CH664283A5

CH664283A5 - PHARMACEUTICAL AGENT FOR PSORIASIS THERAPY.

Info

Publication number: CH664283A5
Application number: CH153485A
Authority: CH
Inventors: Josef Dr Mueller; Wolfgang Dr Roelz
Original assignee: Roehm Pharma Gmbh
Priority date: 1984-04-11
Filing date: 1985-04-10
Publication date: 1988-02-29
Also published as: AT401344B; FR2562798B1; NL8500531A; GB2157173B; FR2562798A1; ATA89185A; DE3413569C2; GB2157173A; GB8509165D0; DE3413569A1; BE902173A

Description

BESCHREIBUNG Gebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Psoriasis-Therapie in Stiftform. DESCRIPTION Field of the Invention The invention relates to a pharmaceutical agent for psoriasis therapy in stick form.

Stand der Technik Seit Jahrzehnten wird der Wirkstoff Dithranol ( 1,8,9-An-thracentriol) bei der Behandlung der Psoriasis angewendet. Im allgemeinen kamen pastenförmige Zubereitungen in Vaseline zur Anwendung. Diese Anwendungen brachten für die Patienten in der Regel einen beträchtlichen Zeitaufwand und erhebliche Unbequemlichkeiten mit sich. Die grossflächigen Anwendungen dieser Vaselinpaste auf ausgedehnten Körperpartien konnten nicht im häuslichen Bereich des Patienten, sondern nur stationär durchgeführt werden. Damit verbunden war auch ein hoher Grad an Verschmutzung der Kleidung. PRIOR ART For decades, the active ingredient dithranol (1,8,9-anthracentriol) has been used in the treatment of psoriasis. Pasty preparations in petroleum jelly were generally used. These applications typically required a significant amount of time and inconvenience for the patient. The large-scale applications of this petroleum jelly paste on extensive parts of the body could not be carried out in the patient's home area, but only in a stationary manner. This was also associated with a high degree of soiling on the clothing.

Ein Versuch, die Therapie abzukürzen, bestand darin, höher konzentrierte Dithranol-Cremes aufzutragen, da es sich gezeigt hat, dass die Aufnahme des Dithranols in tiefere Hautschichten bei psoriasis-geschädigter Haut sehr schnell vonstatten geht. Nachteilig ist dabei, dass gesunde Hautareale besonders stark gereizt werden, so dass häufig die Therapie abgebrochen wird. One attempt to shorten the therapy was to apply dithranol creams with a higher concentration, since it has been shown that the absorption of dithranol into the deeper layers of the skin is very quick in psoriasis-damaged skin. The disadvantage here is that healthy skin areas are particularly irritated, so that therapy is often discontinued.

Seit kurzem hat man auch die Verabreichung in Stiftform in Betracht gezogen. (Vgl. V. Watzig, Dermatol. Mo-natsschr. 169, (8) 533 — 34 (1983). Recently, administration in pen form has also been considered. (See V. Watzig, Dermatol. Monthly Bulletin 169, (8) 533-34 (1983).

Weiter sind bereits Versuche unternommen worden, die Anwendung von Dithranol in der Psoriasis-Therapie durch Variation der Träger-Grundlage günstig zu beeinflussen. Daraus gehören z. B. Präparate mit 0,1 % Dithranol in einer 17%-igen Harnstoff-Base [(«Psoradrate»). Vgl. D.M. Williamson in Cin. Exp. Dermatol. 8, 287 — 290 (1983)]. Attempts have also already been made to favorably influence the use of dithranol in psoriasis therapy by varying the carrier base. This includes z. B. Preparations with 0.1% dithranol in a 17% urea base [("Psoradrate"). See D.M. Williamson in Cin. Exp. Dermatol. 8, 287-290 (1983)].

Aufgabe task

Dithranol wird beispielsweise in Zubereitungen zusammen mit Salicylsäure eingesetzt. Salicylsäure verstärkt allerdings den antipsoriatischen Effekt nicht. Gelegentlich entfal-5 tet Salicylsäure sogar lokale und systemische toxische Effekte. Es bestand nach wie vor die Aufgabe, die therapeutischen Möglichkeiten der Psoriasisbehandlung mit Dithranol zu verbessern und die Therapie selbst effektiver und angenehmer zu gestalten. Insbesondere sollte eine Möglichkeit zur io topischen Anwendung unter möglichst geringer Beanspruchung nicht befallener Körperareale zur Verfügung gestellt werden. Dithranol is used, for example, in preparations together with salicylic acid. However, salicylic acid does not increase the antipsoriatic effect. Occasionally, salicylic acid even exhibits local and systemic toxic effects. The task was still to improve the therapeutic possibilities of psoriasis treatment with dithranol and to make the therapy itself more effective and pleasant. In particular, a possibility for io topical application should be made available with the least possible stress on unaffected areas of the body.

Lösung i5 Es wurde gefunden, dass pharmazeutische Mittel in Stiftform, die 1,8,9-Anthracentriol (Dithranol) als Wirkstoff enthalten, die Anforderungen an eine moderne, rationelle Applikation des Wirkstoffs besonders gut erfüllen, wenn sie gleichzeitig in feiner Verteilung 10—20 Gew.-% mikronisier-2o ten Harnstoff enthalten. Die Teilchengrösse des Harnstoffs liegt zweckmässig im Bereich 1 bis 10 p.m. Solution i5 It has been found that pharmaceutical compositions in stick form, which contain 1,8,9-anthracentriol (dithranol) as the active ingredient, meet the requirements for modern, rational application of the active ingredient particularly well if they are used in a fine distribution at the same time 10-20 % By weight of micronized urea. The particle size of the urea is expediently in the range 1 to 10 p.m.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge das im Patentanspruch 1 definierte pharmazeutische Mittel. The invention accordingly relates to the pharmaceutical agent defined in claim 1.

Die Technologie der Stiftherstellung kann dabei an den 25 Aknestiften oder kosmetischen Stiften wie Lippenstiften, Deodorantstiften u.ä. orientiert sein. Im allgemeinen sollen die erfindungsgemässen Stifte ohne Emulgatorzusatz zubereitet sein. Die Stiftmasse soll nach der topischen Applikation einen Lipidfilm bilden, d.h. der Substanzabrieb soll The technology of pen production can be used on the 25 acne pens or cosmetic pens such as lipsticks, deodorant sticks and the like. be oriented. In general, the sticks according to the invention should be prepared without the addition of an emulsifier. After topical application, the stick mass should form a lipid film, i.e. the substance abrasion should

30 wachsartig sein. Vorteilhafterweise ist die Stiftmasse im wesentlichen wasserfrei und redoxstabil. 30 be waxy. The stick mass is advantageously essentially water-free and redox-stable.

Vorzugsweise soll der Tropfpunkt der verwendeten Materialien nach Formulierung bei ca. 60 ± 7 °C (lt. Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe, S. 11) sein, bzw. der Steigschmelz-35 punkt (nach Europ. Arzneibuch, Bd. III, S. 29) soll bei ca. 55 °C liegen. According to the formulation, the dropping point of the materials used should preferably be at approx. 60 ± 7 ° C (according to the German Pharmacopoeia, 8th edition, p. 11), or the rising melt point (according to the European Pharmacopoeia, Vol. III, P. 29) should be approx. 55 ° C.

So eignen sich z.B. gesättigte organische Verbindungen mit Wachscharakter, die zwischen 60 und 80 °C schmelzbar sind sowie flüssige Bestandteile, die in Mischung mit den fe-40 sten Bestandteilen die gewünschte Konsistenz ergeben, beispielsweise Öle wie Castoröl, Isopropylmyristat. Die Stiftmassen können demnach vorteilhaft aus Triglyceriden und sonstigen Estern langkettiger gesättigter Fettsäuren oder/ und aus paraffinischen Kohlenwasserstoffen, die den ge-45 nannten Kriterien genügen, aufgebaut sein. Genannt seien als Materialien Candelillawachs, Bienenwachs, Carnauba-wachs, Ozokerit. For example, saturated organic compounds with a wax character that can be melted between 60 and 80 ° C as well as liquid components which, when mixed with the finest components, give the desired consistency, e.g. oils such as castor oil and isopropyl myristate. The stick masses can accordingly advantageously be built up from triglycerides and other esters of long-chain saturated fatty acids or / and from paraffinic hydrocarbons which meet the above-mentioned criteria. Candelilla wax, beeswax, carnauba wax, ozokerite are mentioned as materials.

Der Gehalt der Stifte an Dithranol liegt im Bereich 0,01 — 0,2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05—0,1 Gew.-%, bezo-50 gen auf die zur therapeutischen Anwendung geeignete Stiftmasse. The dithranol content of the sticks is in the range of 0.01-0.2% by weight, preferably 0.05-0.1% by weight, based on the stick mass suitable for therapeutic use.

Zur Herstellung schmilzt man die festen Bestandteile gegebenenfalls in Anwesenheit der flüssigen Bestandteile und führt sie in eine Schmelze im Bereich 60 — 80° über, um ge-55 eignete Giessbedingungen zu besitzen. Dann fügt man die Wirk- und Hilfsstoffe hinzu und dispergiert bzw. löst diese, vorzugsweise durch kontinuierliches Rühren, in diesem Temperaturbereich, zweckmässig mit Hilfe eines Intensiv-Rührers oder einer Dissolver-Scheibe. For the preparation, the solid constituents are melted, if appropriate in the presence of the liquid constituents, and transferred to a melt in the range 60-80 ° in order to have suitable casting conditions. Then the active ingredients and auxiliaries are added and these are dispersed or dissolved, preferably by continuous stirring, in this temperature range, expediently with the aid of an intensive stirrer or a dissolver disc.

60 60

Vorteilhafte Wirkungen Beneficial effects

Die erfindungsgemässe Kombination des Wirkstoffs Dithranol mit Harnstoff in mikronisierter Form zeigt hinsichtlich ihrer antipsoriatischen Wirkung einen synergistischen 65 Effekt. Dadurch wird es möglich, die zur Therapie benötigten Dithranol-Mengen herabzusetzen. Die bekannte Kombination Dithranol/Salicylsäure zeigt beispielsweise diesen Effekt nicht. Die beschriebenen, nachteiligen, ja toxischen Ne- The combination of the active ingredient dithranol with urea in micronized form according to the invention shows a synergistic effect with regard to its antipsoriatic effect. This makes it possible to reduce the amounts of dithranol required for therapy. The known combination of dithranol / salicylic acid, for example, does not show this effect. The described, disadvantageous, even toxic ne-

664 283 664 283

benerscheinungen dieser Kombination können vermieden werden. Mit der wachsartigen Masse der erfmdungsgemäs-sen Stifte erreicht man einen Okklusionseffekt, der für eine optimale Wirkstoff-Penetration sorgt. Gleichzeitig wird durch den Okklusionsfilm der transdermale Wasserverlust verhindert, so dass die Haut weich und geschmeidig bleibt. Symptoms of this combination can be avoided. With the wax-like mass of the pens according to the invention, an occlusion effect is achieved which ensures optimal penetration of the active ingredient. At the same time, the occlusion film prevents transdermal water loss, so that the skin remains soft and supple.

Mit dem beschriebenen Stift gelingt es nun leicht, genau umschriebene Körperareale mehrfach täglich zu behandeln. Die Applikation, vergleichbar mit einem Akne- oder Lippenstift, ist besonders vereinfacht gegenüber dem Auftragen einer Creme, da keine Verunreinigung der Haut erfolgt. Der Substanzabrieb ist wachsartig und stellt nur einen abriebstabilen Film dar. Dies bringt den weiteren Vorteil des Wegfalls der Wäscheverfärbung. Durch den genau umschriebenen Applikationsort wird die Reizung auf gesunder Haut durch Dithranol umgangen. With the pen described, it is now easy to treat precisely defined areas of the body several times a day. The application, comparable to an acne or lipstick, is particularly simplified compared to the application of a cream because there is no contamination of the skin. The substance abrasion is wax-like and is only an abrasion-resistant film. This has the further advantage of eliminating laundry discoloration. The well-defined application site avoids the irritation on healthy skin caused by dithranol.

Die nicht immer gleich vom Patienten vertragene Therapie mit Dithranol kann jetzt aktiv vom Patienten gesteuert werden und die Wirkstoffkonzentration kann bis an die Grenze der reizfreien Verträglichkeit herangeführt werden, so dass hohe Wirkstoffkonzentrationen auf dem Psoriasis-herd ermöglicht werden. The therapy with dithranol, which is not always immediately tolerated by the patient, can now be actively controlled by the patient and the active substance concentration can be brought up to the limit of irritation-free tolerance, so that high active substance concentrations on the focus of the psoriasis are made possible.

Wesentlich verantwortlich für die optimale Wirkstoffverfügbarkeit ist das Zusammenwirken des Dithranols mit dem Harnstoff. The interaction of the dithranol with the urea is essentially responsible for the optimal availability of the active ingredient.

Vergleichsstudien mit verschiedenen Dermatika-Grund-lagen haben folgendes gezeigt: durch vorzugsweise hydrophile Vehikelsysteme werden wohl kurzfristig höhere Harnstoffkonzentrationen in den oberen Hautschichten erreicht, in den tieferen Hautschichten (Stratum basale) ist die Konzentration jedoch so gering, dass kein ausreichender antipsoriatischer Effekt erzielt wird. Wegen des fehlenden Okklusi-onsfilmes entsteht ausserdem auch eine hohe Wasser-Trans-port-Rate vom Körperinnern durch die Hautschicht an die Hautoberfläche, wobei starke Feuchtigkeitsverluste infolge epidermaler Verdunstung eintreten. Comparative studies with different bases of dermatics have shown the following: higher urea concentrations in the upper skin layers are probably reached in the short term by preferably hydrophilic vehicle systems, but the concentration in the deeper skin layers (stratum basale) is so low that an adequate antipsoriatic effect is not achieved. Due to the lack of occlusion film, there is also a high water transport rate from the inside of the body through the skin layer to the skin surface, with strong moisture losses due to epidermal evaporation.

Im Gegensatz dazu bieten lipophile Systeme folgenden Vorzug: durch ihren Lipidfilm auf der Haut bewirken sie wohl kurz nach der Applikation eine geringere Hydratation der oberen Hautschichten mit langsamerem Eindringen des 5 Harnstoffs, es gelingt jedoch nach längerer Zeit (> 1,5 Std.) auch in tieferen Hautschichten hohe Harnstoffkonzentrationen nachzuweisen. Vorteilhaft stellt sich die lipophile Grundlage dar, betrachtet man Hydratationszeiten über 5 Stunden. Der besondere Vorzug der lipophilen Grundlage io liegt insbesondere darin, dass der Harnstoff aus Lipid-Zube-- reitungen in tiefere Hautschichten vordringt, wobei er einen Wegbereiter für die Arzneimittelwirkung darstellt. In contrast, lipophilic systems offer the following advantage: due to their lipid film on the skin, they probably cause less hydration of the upper skin layers with slower penetration of the urea shortly after application, but it also works after a long time (> 1.5 hours) detect high urea concentrations in the deeper layers of the skin. The lipophilic basis is advantageous, considering hydration times over 5 hours. The particular advantage of the lipophilic base io is that the urea from lipid preparations penetrates into the deeper layers of the skin, thereby paving the way for the drug effect.

Im Gegensatz zur hydrophilen Grundlage wird der tran-sepidermale Wasserverlust durch Anwendung einer lipophilen Grundlage beseitigt, so dass letztlich eine bessere Hydratation der trockenen Psoriatiker-Haut gewährleistet ist und sich einerseits als erster Heilerfolg darstellt und andererseits eine bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs in tieferen Hautschichten durch die Penetrationshilfe ermöglicht. In contrast to the hydrophilic base, the trans-sepidermal water loss is eliminated by using a lipophilic base, so that ultimately better hydration of the dry psoriatic skin is guaranteed and on the one hand it is the first healing success and on the other hand the active ingredient is better available in deeper skin layers through the Enables penetration aid.

Häufig ergibt sich nach einer Therapiephase der Psoriasis die Situation, dass der Heilerfolg durch einige wenige thera-piefraktäre Stellen gemindert ist. Diese rechtfertigen, aus der Sicht des Patienten und des Arztes, keine grossflächige Be-25 handlung, sei es durch ultraviolettes Licht oder durch grossflächige Applikation von Dithranol-Cremes. Hier ist die Behandlungsmöglichkeit durch einen Dithranol-Stift, der reizfrei auf die wenigen Psoriasis-Plaques applizierbar ist, besonders vorteilhaft und ermöglicht einmal mehr eine ambu-30 lante Behandlung durch den Patienten selbst. After a therapy phase of psoriasis, the situation often arises that the healing success is reduced by a few therapeutic and fracture points. From the point of view of the patient and the doctor, these do not justify large-scale treatment, be it through ultraviolet light or through the large-scale application of dithranol creams. The treatment option with a dithranol stick, which can be applied to the few psoriasis plaques without irritation, is particularly advantageous and once again enables ambulant treatment by the patient himself.

Die folgenden Rezepturbeispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittel in Stiftform. The following recipe examples serve to explain the production of the pharmaceutical compositions according to the invention in stick form.

Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf 35 Gew.-%. The percentages given relate to 35% by weight.

15 15

20 20th

Rezepturbeispiele Recipe examples

1. Beispiel 1st example

Paraffin subliquidum -1 Paraffin subliquidum -1

HartparaffinFp (42-46 °C) - 77,35% HartparaffinFp (42-46 ° C) - 77.35%

Hartparaffin Fp (68-72 °C) -j Hard paraffin Mp (68-72 ° C) -j

Palmitinsäure 5,5% Palmitic acid 5.5%

Harnstoff 17,0% Urea 17.0%

Dithranol 0,05% Dithranol 0.05%

Parfüm 0,1% Perfume 0.1%

Die Stiftkomponenten werden in Schmelzbehältem auf 75 °C verflüssigt, die Feststoffe dispergiert und in Stifthülsen gegossen. The pen components are liquefied in melting tanks at 75 ° C, the solids are dispersed and poured into pen sleeves.

2. Beispiel 2nd example

Paraffin subliquidum -] Paraffin subliquidum -]

HartparaffinFp (42-46 °C) - 73,3% HartparaffinFp (42-46 ° C) - 73.3%

Hartparaffin Fp (68-72 °C) -j Hard paraffin Mp (68-72 ° C) -j

Palmitinsäure 5,5% Palmitic acid 5.5%

Candelillawachs 4,0% Candelilla wax 4.0%

Dithranol 0,1% Dithranol 0.1%

Harnstoff 17,0% Urea 17.0%

Parfüm 0,1% Perfume 0.1%

Verarbeitung in Stifthülsen wie oben. Processing in pen sleeves as above.

Claims

664 283

1. Pharmaceutical agent for psoriasis therapy in stick form, which contains 1,8,9-anthracentriol as an active ingredient, characterized in that the pharmaceutical agent contains the active ingredient 1,8,9-anthracentriol in amounts of 0.01 to 0.2% by weight .-% and at the same time contains urea in micronized form in proportions of 10-20% by weight, based on the stick material suitable for therapeutic use.

2. Pharmaceutical agent in stick form according to claim 1, characterized in that the agent contains urea in a particle size in the range 1-10 (in.

2nd

PATENT CLAIMS

3. Pharmaceutical composition in stick form according to claims 1 and 2, characterized in that the composition contains no emulsifier additive.

4. Pharmaceutical agent in stick form according to claims 1 to 3, characterized in that the agent has a lipid film-forming effect.

5. Pharmaceutical agent in stick form according to claims 1 to 4, characterized in that the stick mass is anhydrous and redox-stable.

6. Pharmaceutical agent in stick form according to claims 1 to 5, characterized in that the stick composition is based on saturated, meltable between 60 and 80 degrees C compounds with a wax character.

7. Pharmaceutical composition in stick form according to claim 6, characterized in that the stick mass contains triglycerides or other esters of saturated fatty acids.

8. Pharmaceutical agent in stick form according to claim 6, characterized in that the stick mass contains paraffinic hydrocarbons.