NL8500531A - Farmaceutisch middel voor de therapie van psoriasis. - Google Patents

Description

N.0. 33015 1

Farmaceutisch middel voor de therapie van psoriasis Gebied van de uitvinding

De uitvinding heeft betrekking op een famaceutisch middel voor de therapie van psoriasis in stiftvorm.

Stand der techniek

Sinds tientallen jaren wordt de werkzame stof Dithranol (1,8,9-an-traceentrlol) bij de behandeling van psoriasis toegepast. In het algemeen werden pastavormige preparaten in vaseline toegepast. Deze toepassingen brachten voor de patiënten in de regel een aanzienlijke opoffe-5 ring van tijd en aanzienlijke ongemakken met zich mee. Hét aanbrengen op grote oppervlakken van deze vaselinepasta op uitgebreide lichaamsdelen kon niet in het huiselijke domein van de patient, maar alleen klinisch uitgevoerd worden. Daarmee verbonden was ook een hoge mate van verontreiniging van de kleding.

10 Een poging, de therapie te verkorten, bestond daarin, hoger gecon centreerde cremes van Dithranol op te brengen, omdat het gebleken is, dat de opname van het Dithranol in de diepere huidlagen bij de door Psoriasis beschadigde huid zeer snel plaatsheeft. Nadelig is daarbij, *· dat gezonde huidgebieden bijzonder sterk geprikkeld worden, zodat vaak ' 15 de therapie afgebroken wordt.

Sinds kort heeft men ook de toediening in stiftvorm in beschouwing genomen (vergl·. V. Watzig, Dermatol, Monatsschr* 169, (8) (1983) 533-34.

Voorts zijn reeds pogingen ondernomen de toepassing van Dithranol 20 bij de therapie van psoriasis door variatie van de dragerbasis gunstig te beïnvloeden. Daartoe behoren bijvoorbeeld preparaten met 0,1% Dithranol in een 17-procents ureumbasis [("Psoradrate”). Vergl.

D.M. Williamson in Chin. Exp .Dermatol. 8^, (1983) 287-290]. Probleemstelling 25 Dithranol wordt bijvoorbeeld in preparaten tezamen met salicylzuur gebruikt. Salicylzuur versterkt overigens het anti-psoriatische effect niet. Zo nu en dan ontvouwt salicylzuur zelfs JLokale en systemische toxische effecten. Er bestond nog altijd het probleem, de therapeutische mogelijkheden van de psoriasisbehandeling met Dithranol te verbe-30 teren en‘de therapie zelfs doelmatiger en aangenamer in te richten. In bad ogi?i^2onder zou een mogelijkheid voor de topikale toepassing onder λ e λ λ c 7 4 ' 't * 2 zo gering mogelijke belasting van de niet aangetaste lichaamsgebieden ter beschikking gesteld moeten worden.

Oplossing

Gevonden werd, dat farmaceutische middelen in stiftvorm, die 5 1,8,9-antraceentriol (Dithranol) als werkzame stof naast op zichzelf bekende bestanddelen bevatten, aan de eisen van een moderne, rationele toepassing van de werkzame stof bijzonder goed voldoen, wanneer zij gelijktijdig in fijne verdeling zeer fijn verdeeld ureum bevatten.

Bij voorkeur bevat de (voor therapeutische toepassing geschikte) 10 massa van de stift 10 - 20 gew.% zeer fijn verdeeld ureum. De deeltjesgrootte van het ureum ligt doelmatig in het traject van 1-10 pm.

De technologie van de vervaardiging van de stift kan daarbij aan de aknestiften of cosmetische stiften zoals lippenstiften, deodorant-stiften, e.d. georiënteerd zijn. In het algemeen moeten de stiften vol-15 gens de uitvinding zonder toevoeging van emulgator bereid zijn. De stiftmassa dient na de topikale toepassing een lipidefilm te vormen, d.w.z. de slijtage moet wasachtig zijn. Met voordeel is de stiftmassa in hoofdzaak watervrij en redoxstabiel.

Bij voorkeur moet het druppelpunt van de toegepaste produkten na 20 de formulering bij ca. 60 + 7°C (ldt. Deutsches Arzneibuch, 8ste uitgave blz. 11) zijn, respectievelijk moet het stijgsmeltpunt (volgens Europ. Arzneibuch, dl. III, blz. 29) bij ongeveer 55°C liggen.

Zo zijn bijvoorbeeld verzadigde organische verbindingen met waskarakter, die tussen 60 en 80°C smeltbaar zijn, alsmede vloeibare be-25 standdelen, die gemengd met de vaste bestanddelen de gewenste consistentie geven, bijvoorbeeld oliën zoals ricinusolie, isopropylmyristaat, geschikt. De stiftmassa’s kunnen derhalve voordelig uit triglyceriden en andere esters van verzadigde vetzuren met lange keten en/of uit pa-raffine-achtige koolwaterstoffen, die aan de genoemde kriteria voldoen, 30 opgebouwd zijn. Als produkten kunnen genoemd worden candelillawas, bijenwas, carnaubawas, ozokeriet.

Het gehalte van de stiften aan Dithranol ligt in de regel in het traject van 0,01 - 0,2 gew.Z, bij voorkeur 0,05 - 0,1 gew.Z, betrokken op de voor therapeutische toepassing geschikte stiftmassa.

35 Voor de bereiding smelt men de vaste bestanddelen eventueel bij aanwezigheid van de vloeibare bestanddelen en brengt ze in een smelt in het traject van 60 - 80° over, om geschikte gietvoorwaarden te bezitten. Daarna voegt men de werkzame stoffen en hulpstoffen toe en disper- geert respl lost men deze, bij voorkeur door continu roeren, in dit BAD ORIGINAL Λ 7f0 temperatuurtraject, doelmatig met een intensieve roerder of een oplos-

_ Λ Λ f* ^ A

3 serschijf op.

Voordelige werkingen

De combinatie volgens de uitvinding van de werkzame stof Dithranol met ureum in zeer fijn verdeelde vorm laat met betrekking tot hun an-5 ti-psoriatische werking een synergistisch effect zien* Daardoor wordt het mogelijk de voor de therapie vereiste hoeveelheden Dithranol te verlagen. De bekende combinatie Dithranol/salicylzuur laat bijvoorbeeld dit effect niet zien. De beschreven nadelige, toxische nevenverschijnselen van deze combinatie kunnen vermeden worden. Met de wasachtige 10 massa van de stiften volgens de uitvinding bereikt men een occlusiè-ef-fect, dat voor een optimale penetratie van de werkzame stof zorgt. Gelijktijdig wordt door de occlusiefilm het transdermale waterverlies verhinderd, zodat de huid zacht en soepel blijft.

Met de beschreven stift gelukt het nu gemakkèlijk nauwkeurig om-15 schreven lichaamsoppervlakten enkele malen per dag te behandelen. Het aanbrengen is, vergelijkbaar met een akne- of lippenstift, bijzonder vereenvoudigd ten opzichte van het aanbrengen van een creme, omdat geen verontreiniging van de huid plaatsheeft. De slijtage van de stof is wasachtig en vormt alleen een tegen slijtage stabiele film. Dit brengt 20 het verdere voordeel van het wegvallen van de verkleuring van het wasgoed. Door de nauwkeurig omschreven toepassingsplaats wordt de prikkeling óp gezonde huid door Dithranol ontweken.

De niet steeds op dezelfde wijze door patiënten verdragen therapie met Dithranol kan nu actief door de patient geregeld wofden en de con-25 centratie van de werkzame stof kan tot aan de grens van de prikkelvrije verdraagbaarheid opgevoerd worden, zodat hoge concentraties werkzame stof op de psoriasishaard mogelijk gemaakt worden.

In wezen verantwoordelijk voor de optimale beschikbaarheid van de werkzame stof is de samenwerking van het Dithranol met het ureum.

30 Vergelijkings onderzoekingen met verschillende bases voor dermati- ca hebben het volgende getoond: door bij voorkeur hydrofiele drager-systemen. worden wel op korte termijn hogere ureum concentraties in de bovenste huidlagen bereikt, in de diepere huidlagen (Stratum basale) is de concentratie echter zo gering, dat geen voldoende anti-psoriatisch 35 effect bereikt wordt. Vanwege de ontbrekende occlusiefilm ontstaat bovendien ook een hoge watertransportsnelheid van het inwendige van het lichaam door de huidlaag naar het huidoppervlak, waarbij sterke vochtverliezen tengevolge van epidermale verdamping optreden.

In tegenstelling daarmee bieden lipofiele systemen het volgende BA^ : ^°°r ^Un *,*,P*<*e^‘*m °P huid bewerkstelligen zij wel kort • V.

4 na het aanbrengen een geringere hydratatie van de bovenste huidlagen met een langzamer binnendringen van het ureum, maar het gelukt echter na langere tijd ( J 1,5 h) ook in diepere huidlagen hogere ureumconcen-traties aan te tonen. Voordelig blijkt de lipofielebasis te zijn, 'wan-5 neer men hydrateringstijden van me'er dan 5 uren beschouwt. Het bijzondere voordeel van de lipofielebasis ligt in het bijzonder daarin, dat het ureum uit lipidepreparaten in diepere huidlagen doordringt, waardoor het een wegbereider voor de geneesmiddelwerking vormt.

In tegenstelling tot de hydrofielebasis wordt het transepidermale 10 waterverlies door toepassing van een lipofielebasis opgeheven, zodat tenslotte een betere hydratatie van de droge huid van de psoriasispa-tient gewaarborgd is en enerzijds als eerste geneessucces blijkt te zijn en anderzijds een betere beschikbaarheid van de werkzame stof in diepere huidlagen door de penetratiehulp mogelijk maakt.

15 Dikwijls blijkt na een therapiefase van de psoriasis de situatie, dat hét geneessucces door enkele een beetje door de therapie gebroken plaatsen verminderd is. Deze rechtvaardigen uit het gezichtspunt van de patient en de arts, geen behandeling van grote oppervlakken, tenzij door ultraviolet licht of door het op grote oppervlakken aanbrengen van 20 Dithranolcremes. Hier is de behandelingsmogelijkheid door een

Dithranolstift, die prikkelingsvrij op de enkele psoriasisplekken kan worden aangebracht, bijzonder voordelig en maakt eens te meer een ambu- .. lante behandeling door de patient zelf mogelijk.

De volgende receptuurvoorbeelden dienen ter toelichting van de be-25 reiding van de farmaceutische middelen volgens de uitvinding in stift-vorm.

De aangegeven percentages hebben betrekking op gew.%. Receptuurvoorbeelden Voorbeeld I

30 paraffine subliquidum -

harde oaraffine smpt. (42 - 46°C) - ? 77,35 Z

harde" paraffine smpt. (68 - 72ttC) - >

palmitinezuur 5,5 Z

ureum . 17,0 Z

35 Dithranol · 0,05 Z

parfum 0,1 %

De stiftbestanddelen worden in smeltreservoirs op 75°C vloeibaar gemaakt, de vaste stoffen worden gedispergeerd en er wordf in stifthul-zen gegoten.

BADNOraOMALll o k η n k τ λ 5 paraffine subliquidum - harde paraffine smpt. (42 - 46°C) - * 73,3 % harde paraffine smpt. (68 - 72°C) - palmitinezuur 5,5 % 5 Candelillawas - 4,0 %

Dithranol 0,1 % :ureum 17,0 % parfum 0,1 %

Verwerking in stifthulzen zoals hiervoor.

/

BAD ORIGINAL

«5 Π 0 5 3 1

Claims (8)

1. Farmaceutisch middel voor de therapie van psoriasis in stiftvorm, dat 1,8,9-antraceentriol (Dithranol) als werkzame stof naast bekende bestanddelen bevat, met het kenmerk, dat het farmaceutische middel in stiftvorm de werkzame stof Dithranol in hoeveelheden van 5 0,01 tot 0,2 gew.% en gelijktijdig ureum in zeer fijn verdeelde vorm in hoeveelheden van 10 - 20 gew.%, betrokken op de voor therapeutische toepassing geschikte stiftmassa fijn verdeeld bevat*

2. Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusie l, met het kenmerk, dat het middel ureum met een deeltjesgrootte in het traject 10 van 1- 10 ym bevat#

3. Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat het middel zonder toevoeging van emulgator wordt bereid.

4. Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusies 1-3, met 15 het kenmerk, dat het middel werkt onder, vorming van een lipidefilm.

5* Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de stiftmassa watervrij en redox stabiel is*

6* Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusies 1—5, met het kenmerk, dat de stiftmassa op basis van verzadigde, tussen 20 60 en 80°C smeltbare verbindingen met waskarakter opgebouwd is*

7. Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de stiftmassa triglyceriden of esters van verzadigde vetzuren bevat#

8. Farmaceutisch middel in stiftvorm volgens conclusie 6, met het 25 kenmerk, dat de stiftmassa paraffine—achtige koolwaterstoffen bevat* BAD ORIGINAL 8 5 0 0 5 3 1