NO155642B - Fast baeremiddel for oksyderbare legemidler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår faste bæremidler for lett oksyderbare legemidler såsom ditranol og derivater derav.

En av ulempene ved salvegrunnlagene som anvendes ved behandling av hudsykdommer, er en tendens som de har til å spre seg fra den angrepne hud til den omgivende friske hud og til klær. Dette er særlig uheldig når det anvendes dårlig inn-trengende salver som inneholder vaselin, parafinolje og myke vokser og som hovedsakelig virker på hornlaget og epidermis. Det er nesten umulig å rette slike salver bare mot de angrepne hudområder, og doseringen er vanskelig og meget variabel.

Dette forårsaker problemer, særlig hvis salven inneholder midler som irriterer huden eller som farver huden og klærne.

Et stoff som påvirker og farver frisk hud, er ditranol, eller antranin, som fremdeles er det vanligste farmasøytiske middel for lokal behandling av psoriasis.

P.G. Unna var den første vitenskapsmann som utviklet en salvestift inneholdende dermatologiske midler i et forsøk på

å redusere de ovennevnte ulemper (Monatshefte fiir Praktische Dermatologi 1886:5 157-167). I henhold til Unna er tørre, lokaliserte flekk-lignende hudsykdommer såsom psoriasis, tør-

re eksemer og flekk-aktige soppsykdommer på huden best egnet for behandling med salvestifter. Han foreslår at salvestif-tens konsistens skal være tilstrekkelig myk slik at lite kraft behøves for å påføre en stripe av salven på huden, men på den annen side tilstrekkelig hard til at stiften ikke deformeres når den anvendes eller når den utsettes for høye temperaturer.

I henhold til ham kunne disse krav, selv om de var avhengig

av det anvendte farmasøytiske middel, oppfylles ved å anvende blandinger av olivenolje og voks. Unna anvendte kolofonium som herdemiddel i tillegg til voks. Unna anvendte gul bivoks (cera flava). Av de salvestiftsammensetninger som er fore-slått av Unna, og som nesten alle hadde stiftgrunnlag med lignende sammensetning, fortjener de følgende to å bli nevnt: "Stilus acid. salicyl. unguens 10 %" (Acid. salicyl. praec. 10.0, Colophoni 5.0, Cerae flavae 45.0, 01. oliv. prov. 40.0) og "Stilus Chrysarobini unguens 30 %" (Chrysarobini 30.0, Colophoni 5.0, Cerae flavae 35.0, 01. oliv. prov. 30.0)."

Unna utviklet også en parafinsalvestift (fast parafin 50,0, flytende parafin 50,0), men på grunn av stiftens mykhet blandet han ikke noe farmasøytisk middel i stiften men anvendte stiften for å påføre olje på tørr hornhud på samme måte som man anvender en lebepomade.

Etter Unnas pionerarbeid har det vært meget få publika-sjoner vedrørende salvestifter for behandling av hudsykdommer.

I 1941 nevnte F. Dietel en chrysarobin salvestift for behandling av psoriasis (Deutsche medizinische Wochenschrift 1941:9 237-9). Stiftens sammensetning var: Chrysarobin 30.0, Derae flav. 20.0, Adipis lanae 50.0.

I 1962 og 1966 ble det publisert to artikler som beskrev en nær slektning av chrysarobin, cignolin (eller ditranol) anvendt i salvestifter (Weber, G., Medizinische Welt 1962:35 1839-40 og Schafé, M.K., Zeiéschrift fur Haut- und Geschlechts-krankheiten 1966 XL 347-51). I begge artikler er omtalt anvendelse av det samme kommersielle preparat "psoriacid". Den nøyaktige sammensetning av salvegrunnlaget er ikke gitt, men det omfattet Vaselinium album, Adeps lanae, Paraff. solidum suffanita og Cera alba.

I 19 70 anvendte F. Novotn£ det følgende stiftgrunnlag

ved sin undersøkelse: Oleum ricini 1.0, Paraffinum liquidum 4.0, Cera flava 43.0, Oleum cacao 52.0, /Cs. Derm. 45 (1970):1 20-22/.

For tiden er bare en salvestift tilgjengelig som kommer-sielt preparat i de nordiske land. Dette er en "Anthraderm" stift inneholdende 0,5, 1,0 eller 2,0% ditranol (Pharma-Medi-ca). Salvegrunnlagets sammensetning er ikke gitt i prosenter, men grunnlaget inneholder ullalkoholer, kakaoolje, hvit bivoks, hvalvoks (cetaceum), og jordnøttolje (oleum arachidis)

så vel som 0,5% salicylsyre og 0,02% butylert hydroksytoluen som stabilisatorer.

Selv om stiftformede preparater vil være en god doserings-form for flere dermatologiske medisiner på grunn av behand-lingen, har de ikke oppnådd noen viktig posisjon i praksis. Dette er fordi de hittil utviklede salvestift-grunnlag har vært for myke og har inneholdt oksyderbare vegetabilske oljer og animalske fettyper. Harske, peroksyderende oljer og fettyper vil i sin tur oksydere farmasøytiske stof-fer såsom ditranol og chrysarobin, hvilket resulterer i in-effektive forbindelser. Unna anga i sin artikkel vedrørende ditranol at i nærvær av oksygen vil den viktigste fettsyre i olivenolje - oljesyre - omdanne både chrysarobin og ditranol til mørke farvede forbindelser. Det er også lagt merke til at oksydasjonen av ditranol er raskere desto flere dobbelt-bindinger fettsyremolekylet inneholder.

Noen stifter har også den ulempe at de inneholder ullfett som kan forårsake kontaktallergi.

Disse problemer er knyttet til "Anthraderm" stiften. De umettede fettsyrer som er tilstede i jordnøttolje og kakaoolje oksyderes etter åpning av pakken, og oksyderer ditranol til en mørk, ineffektiv dimer. Til tross for antioksydasjons-midlene i stiften, må den lagres kjølig og anvendes i løpet av 6 måneder etter åpning.

Tysk utlegningsskrift 2.335.549 illustrerer et salvegrunnlag for kosmetisk bruk, som også kan anvendes som et grunnlag for et legemiddel hvis dette skulle være nødvendig. Det er imidlertid ikke mulig å anvende det grunnlag som beskrives i utlegningsskriftet, for de formål som bæremidlet ifølge foreliggende oppfinnelse skal anvendes for, fordi grunnlaget ifølge motholdet vil medføre en rask oksydasjon av legemidlet.

Det er nå funnet at et fast bæremiddel som inneholder

40 til 59,5% flytende parafin (hvit vaselin), 40 til 59,5%

fast parafin og 0,5 til 5% av mikrokrystallinsk voks er

et meget godt bæremiddel for stiftformede dermatologiske preparater. Et vesentlig trekk ved oppfinnelsen er anvendelse av mikrovoks som herdemiddel. Stiften kan ikke gjøres hardere ved å øke andelen av fast parafin fordi stiften da har en tendens til å bli sprø.

Det er også funnet at bæremidlet er særlig egnet for lett oksyderbare farmasøytiske midler såsom ditranol. I parafin-salver er lagringsstabiliteten for slike midler bedre enn i salver inneholdende umettede fettstoffer, fordi oksydasjon via peroksydasjon utelukkes. Det er imidlertid overraskende at når mikrovoks settes til en blanding av flytende og hard parafin, oppnås salvegrunnlag som gir bedre beskyttelse mot oksydasjon.

Den flytende parafin som anvendes i farmasien (Paraffinum subliquidum), er en blanding av flytende hydrokarboner med et høyt kokepunkt (over 300°C). Den anvendes vanlig for forskjellige salver.

Den faste parafin (Paraffinum solidum) er en blanding av faste hydrokarboner som hovedsakelig inneholder lineære alkaner, idet blandingens smeltepunkt er fra 50 til 57°C. Den anvendes i forskjellige salver som et hardgjørende middel.

Mikrokrystallinske vokser er blandinger av hydrokarboner med smeltepunkt fra 60 til 90°C og som hovedsakelig inneholder sykliske hydrokarboner, noen forgrenede asykliske alkaner, men meget få n-alkaner. Deres krystallstruktur er betraktelig mer delikat enn for parafinvokser. De er anvendt som beleg-ningsmiddel for papir, tekstiler, metaller og plast. Mikrovokser er også anvendt i voksbel^gg på ost, i tyggegummi og sukkertøy, i kosmetiske produkter såsom lebestifter, hudsal-ver og hårspraypreparater, gummilim, bil- og gulvpolerings-midler, i kritt og i stearinlys.

I det her beskrevne bæremiddel anvendes mikrovokser med smeltepunkter i området 75 til 90°, særlig 85 til 88°.

Bæremidlets sammensetning varierer avhengig av de anvendte materialer, den ønskede harhet og seighet og av det farmasøytiske middel som skal anvendes, og dets konsentrasjon. Det anbefales en sammensetning som inneholder 45 til 55%, særlig 48 til 51%, flytende parafin, . 45 til 55%, ser-lig 4 7 til 50%, fast parafin, og 1 til 3,0%, særlig

ca. 1,5 til 2,5%, mikrovoks.

Eventuelt kan stabilisatoren og andre tilsetningsstoffer tilsettes.

Av den her beskrevne blanding er det mulig å fremstille tilstrekkelig tynne og harde, men allikevel ikke-sprø stifter som kleber godt til huden, og ved hjelp av hvilke preparatet kan påføres nøyaktig på det ønskede sted. Preparatet er bedre enn vanlige salvegrunnlag fordi stiften ikke føles fettaktig. De ssuten forblir det farmasøytiske middel på det ønskede om-råde på huden og sprer seg ikke til den friske hud eller kleber seg til klær på samme måte som vanlige salvegrunnlag. Hittil er hovedsakelig ditranol anvendt ved hospitalbehandling. De her beskrevne stifter tillater også behandling hjemme.

Lett oksyderbare farmasøytiske midler såsom ditranol og chrysarobin holder seg godt i salvegrunnlagene som her er be-skrevet.

Farmasøytiske midler som kan anvendes i de her beskrevne bæremidler omfatter ditranol, 10-acylderivater av ditra-noi, chrysarobin, podofyllin, topiske cytostatiske midlér (f.eks. 5-fluoruracil), idoxuridin, benzoylperoxin og treti-noin.

For å undersøke lagringsstabiliteten ble forsøk foretatt med forskjellige ditranolpreparater. Ditranol er velkjent for sin dårlige stabilitet. Forsøk er gjort på å stabilisere ditranolpreparatet på forskjellige måter, f.eks. ved tilset-setning av salicylsyre, men de resulterende preparater har ikke vært behagelige å anvende.

Ved stabiliseringsforsøkene ble den her beskrevne stift sammenlignet med to parafinbaserte dinatrolsalver så vel som med "Anthraderm"-stiften.

I Tabell 1 er et dinatrolpreparat med et bæremiddel ifølge oppfinnelsen sammenlignet med to parafinbaserte preparater med samme konsentrasjon. Resultatene viser at det her beskrevne salvegrunnlag har en bedre stabilitet enn salver inneholdende bare vaselin eller parafin.

Tabell 1: Forandring i ditranolinnholdet under lagring i et salvegrunnlag ifølge oppfinnelsen og i to salvegrunnlag

(3,0% preparat)

I Tabell 2 ble det nye bæremiddel sammenlignet med det kommersielle "Anthraderm"-preparat ved å bestemme konsentrasjon-ene av kinon og dimer som ble dannet i preparatene under lagring. Det vil ses at lagringsstabiliteten for det her beskrevne bæremiddel er betraktelig bedre til tross for at det ikke inneholder noen stabiliseringsmidler.

Tabell 2: Kinon- og dimer-konsentrasjoner (%) i et ditra-nolpreparat med et bæremiddel ifølge oppfinnelsen og i det kommersielle "Anthraderm"-preparat under lagring.

De følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen.

Fremstillingen skjer som følger: Salvegrunnlaget, para-finene og mikrovoksen, smeltes og blandes. Det aktive middel settes til blandingen, og blandingen støpes i passende for-mer eller i pakker som også tjener som støpeform.

Claims (6)

1. Fast bæremiddel for oksyderbare legemidler, karakterisert ved at det inneholder 40 til 59,5%flytende parafin, 40 til 59,5% fast parafin og 0,5 til 5% mikrokrystallinsk voks.

2. Bæremiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder . 45 til 55% flytende parafin, 45 til 55% fast parafin, og 1 til 3% mikrokrystallinsk voks.

3. Bæremiddel ifølge krav 2, karakterisert ved at det inneholder 48 til 51% av flytende parafin,

47 til 50% fast parafin og 1,5 til 2,5% mikrokrystallinsk voks.

4. Bæremiddel ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at smeltepunktet for den mikrokrystallinske voks er 75 til 90°C.

5. Bæremiddel ifølge krav 4, karakterisert ved at smeltepunktet for den mikrokrystallinske voks er 85 til 88°C.

6. Bæremiddel ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at det inneholder ca. 49,5% flytende parafin, ca. 48,5% fast parafin og ca. 2,0% mikrokrystallinsk voks med smeltepunkt 85 til 88°C.