DE3341198A1 - Hydroxybenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Hydroxybenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Description

Beschreibung
Gegenstand der Erfindung sind liydroxybenzylidenderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie bzw. sie enthaltende Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel I
(D
in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 12,
X1 , X2 und X-, unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome oder Halogenatome und
R eine Gruppe der Formeln NH9, OH oder OM (worin M für ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom steht)
bedeuten.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene der nachfolgenden allgemeinen Formel Ia
TER meer ■ Müller · steinmeister
C=N-(CH2J3-COR
X,
(Ia)
in der R, X., X2 und X3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
entweder durch chemische Synthese durch Umsetzen des
entsprechenden Benzophenons der allgemeinen Formel II
(II)
in der X^, X und X3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
2N - (CH2) n - COR
(III)
in der η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gegebenenfalls in Form ihres Salzes, wie des Hy-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTFR
O OH I IdO
drochlorids, eingesetzt wird, bei einer Temperatur von 20 bis 1200C in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einer Methanol/Toluol-Mischung, in Gegenwart einer Base;
oder nach dem Stoffwechselumsatz von Tieren, denen man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der n, X. , X~ und X-. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verabreicht hat, durch eine in vitro-Extraktion eines Leberhomogenisats der Tiere oder eine in vivo-Extraktion der Tiere, wie es in den FR-Patentschriften 75 24065 und 76 21922 der Anmelderin beschrieben ist, hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzophenone der allgemeinen Formel II erhält man ausgehend von Benzophenonen, die in der 3-Stellung eine Methylgruppe aufweisen, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
BAD ORIGINAL
TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEIoTER
1) Br2 2) CH3OH
Rückflußsieden
H2°2
OH
CHO
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Analysenwerte und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindungen.
Beispiel 1
4-j/T5-Fluor-2,3-dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyleny-amino}-butanamid
35
Man behandelt Tiere (Ratten des Stammes Charles River mit einem Gewicht von etwa 200 g) auf intravenösem Wege mit 20 mg/kg 4- {/74-Chlorphenyl)-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-methylen7-amino^-butanamid. Mit Hilfe einer im GaI-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER " d J ^ I I iJ Ö
lengang angeordneten Kanüle gewinnt man während 6 Stunden die Galle dieser Tiere. Man hydrolysiert die Galle mit ß-Glucuronidase bei einem pH-Wert von 6,5 während 5 Minuten bei 37°C. Man extrahiert die Mischung mit dem 6-fachen Volumen η-Hexan, wodurch die in der Galle enthaltenen lipophileren Verbindungen eliminiert werden können. Man gewinnt die wäßrige Phase und extrahiert sie mit 6 Volumen Ethylacetat. Man dampft die organische Phase ein und nimmt den trockenen Rückstand mit warmem Methanol auf und läßt abkühlen, wobei sich ein Niederschlag bildet, der die gewünschte Verbindung darstellt. Man kristallisiert das Produkt aus warmem Methanol um. F = 224 bis 23O0C (Zersetzung) - gemessen mit der Tottoli-Vorrichtung.
Die Verbindung liegt vor in Form eines glänzenden orangefarbenen kristallinen Pulvers.
Das in KBr gemessene IR-Spektrum zeigt die folgenden charakteristischen Banden:
_ -1
3400 bis 3100 cm : v> des Amids und v> mit intra-
oder intermolekularer Wasserstoffbindung.
3000 bis 2900 cnf1 : \>„u
CrI2
V" mit intramolekularer Wasserstoff-
On
bindung (OH... N=C).
des Amids. des Phenol; 5 des p-disubstituierten Benzols
3000 bis 2900 cm
2800 bis 2200 cm
1660 cm •
•
1600 cm
1270 bis 1130 cm
840 cm •
•
_i C=N
1270 bis 1130 cm : 0 des Phenols.
* υ
Die UV- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
35
BAD ORIGINAL
TER MEER - MÜLLER · STEINMtISTER
- 11 -
Beispiel 2
4-{/75-Fluor-2,3-dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methylen7-amino}-butansäure
5
Wenn man den in Beispiel 1 beschriebenen trockenen Rückstand mit warmem Methanol behandelt, so geht diese Verbindung in die Methanolphase über. Man gewinnt sie aus der Methanolphase durch Chromatographie über Siliciumdioxid (wobei man als Elutionsmittel eine Benzol/Ethanol-Mischung (7/3) verwendet).
Beispiel 3
4-{/I5-Chlor~2,3-dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methylen /-amino] -butanamid
1. (5-Chlor-2,3-dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon
20 1.1
Man beschickt einen 0,5 1-Zweihalskolben in einem gut ventilierten Abzug mit 28,1 g (0,1 Mol) (5-Chlor-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon, 150 ml Chloroform und 0,5 g Benzoylperoxid. Man erhitzt die Reaktionsmischung zur Rückflußtemperatur und belichtet mit einer ultraviolette Strahlung abgebenden Lampe. Dann gibt man in einer Portion 25 ml (0,5 Mol) Brom zu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Bestrahlung mit UV-Licht während 16 Stunden zur Rückflußtemperatur. Man verfolgt die Reaktion über das NMR-Spektrum. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und vertreibt die vorhandene Bromwasserstoffsäure durch dreimaliges Abdampfen von 50 ml Benzol.
Man nimmt den Rückstand mit 600 ml Methanol auf und erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt
TER MEER · MÖLLER ■ STEINMfiÖTER ° ° ** ' '
man abkühlen und filtriert die aufgetretenen Kristalle ab. Nach der ümkristallisation aus einer Ether/Pentan-Mischung erhält man das in der 3-Stellung eine Dimethylacetalgruppe tragende Benzophenon. F = 82 bis 830C. 5
1.2
Man beschickt einen 0,5 1-Kolben mit 17,8 g (52 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Acetals, 50 ml konzentrierter Schwefelsäure, 200 ml Wasser und 250 ml Toluol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zur Rückflußtemperatur, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie bis zur Neutralität, trocknet sie über Na5SO4, filtriert und dampft zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus tert.-Butylmethylether erhält man das (5-Chlor-2-hydroxy-3-formylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon, welches ein polymorphes Produkt mit zwei Schmelzpunkten von 109,90C und 119,80C darstellt.
1.3
Man beschickt einen 2 1-Dreihalskolben mit 800 ml destilliertem Wasser und 1,60 g Natriumhydroxidplätzchen. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf die Rückflußtemperatur, wobei man einen Argongasstrom einleitet. Dann gibt man 12g (40 mMol) des Benzophenons zu und erhitzt bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluß. Man erhält eine orangefarbene Lösung, der man unter einer Argonatmosphäre in einer Portion eine Lösung von 16 ml H3O3 (110 Volumen) in 144 ml destilliertem Wasser zusetzt. Praktisch augenblicklich trübt sich die Lösung und nimmt eine gelbe Färbung an. Es bildet sich schnell ein (gelber) Niederschlag. Man setzt das Rückflußsieden während einer halben Stunde fort, filtriert in der Wärme und wäscht den Niederschlag dreimal mit 100 ml destilliertem Wasser. Man überführt den Filterkuchen in
BAD ORIGINAL
TER MEER · MÜLLER · STEINMEIoTER - 3 3 4 Ί Ί 9
eine 6n HCl-Lösung (500 ml) und rührt über Nacht. Dann filtriert man den Niederschlag ab, saugt ab, nimmt den Filterkuchen mit Ether auf, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, einer Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Na3SO4, filtriert und dampft zur Trockne ein.
Man löst das rohe Produkt in 40 ml siedendem Toluol und gibt langsam 60 ml Pentan zu. In dieser Weise erhält man (5-Chlor~2,3~dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methanon mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135°C.
2. 4*[/"( 5-Chlor-2,3-dihydroxypheny 1) - (4-chlorpheny 1) -methyl en?-amino] -butanamid
Man erhitzt eine Mischung aus 1,96 g (14,1 mMol) Gabamidhydrochlorid (Hydrochlorid des Γ-Aminobuttersäureamids), 0,764 g (14,1 mMol) Natriummethylat und 4 g (14,1 mMol) (5-Chlor-2,3-dihydroxypheny1)-(4-chlorphenyl)-methanon in 400 ml Methanol während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann die Reaktionsmischung während 48 Stunden stehen. Man nimmt den Rückstand mit 2 1 CH-Cl^-- auf, wäscht mit 500 ml Wasser, dekantiert, trocknet über MgSO4, filtriert und dampft zur Trockne ein, wonach man den Rückstand mit 100 ml Petrolether auf eine Fritte überführt. Man löst das Produkt in 1 1 siedendem Ethylacetat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, engt auf 100 ml ein, filtriert das kristallisierte Produkt ab, saugt ab und wäscht zweimal mit 50 ml Ether. Das umkristallisierte Produkt ist analysenrein. F = 224 bis 2250C.
In den nachfolgenden Tabellen I und II sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bzw. die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzophenone der allgemeinen Formel II aufgeführt.
TER MEER · MÜLLER · STEINMtISTER
OO4 I I OO
- 14 -
TABELLE I
C=N-(CH2)n-C0-R
(D
Verbindung η R X1 X2 X3 F (0C)
1 3 NH2 5-F 4-Cl H 224-230
2 3 OH 5-F 4-Cl H Zers.
3 3 NH2 5-Cl 4-Cl H 224-225
TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTLIR
- 15 -
TABELLE II
(II)
Verbindung X1 X2 X3 F (0C)
1 5-F 4-Cl H 124-126
2 5-Cl 4-Cl H 133-135
TCR MEER -MÜLLER · STHINMtIHIC-K
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem unterworfen. Insbesondere wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihren Antagonismus gegenüber der durch Bicucullin an Mäusen verursachten Mortalität untersucht. Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker der postsynaptischen GABA-ergischen Rezeptoren (GABA = dr-Aininobuttersäure) , dessen krampfauslösende und letale Wirkungen durch Verbindüngen antagonisiert werden, die den cerebralen GABA-Spiegel erhöhen oder eine GABA-mimetische Wirkung entfalten.
Man mißt dabei die Dosis, die 50 % der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins schützt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antikonvulsive Mittel wirksam und können daher in der Human- und Veterinärtherapie zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, beispielsweise zur Behandlung von neurologischen Krankheiten, wie der Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in Kombination mit für die Verabreichung auf insbesondere oralem Wege (Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Cachets, trinkbare Lösungen oder Suspensionen) oder parenteralem Wege geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die tägliche Dosierung kann sich von 50 bis 1000 mg erstrecken.
35
BAD

Claims (11)

  1. TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER
    PATENTANWÄLTE — EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
    Dipl.-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl.-Ing. H, Steinmeister ?ÄÄe £ MÜIler Artur-Ladebeok-Strasse 51
    D-8OOO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD 1
    SET 74
    tM/cb 14. November 1983
    SYNTHELABO
    58, rue de la Glaciere 75621 Paris Cedex 13, Frankreich
    Hydroxybenzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
    Priorität: 15. November 1982, Frankreich, P 82 19078
    Patentansprüche
    ν 1/ Hydroxybenzylidenderivate der allgemeinen Formel I
    (D
    =N-(CH2)n-COR
    TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEfSTER " "' "" O O *+ I I 3
    in der
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 12,
    X.J , X2 und X^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome und R eine Gruppe der Formeln NH3, OH oder OM (worin M für ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom steht)
    bedeuten.
  2. 2. Hydroxybenzylidenderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    =N-(CH2)3-COR
    "X3
    in der
    R, X^, X2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 1 bis 4 besitzt.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
    BAD ORIGINAL
    TER MEER · MÖLLER · STEINMEiBTHR
    (Ia)
    in der R eine Arainogruppe oder eine Hydroxylgruppe, X-ein Fluoratom oder ein Chloratom und X„ ein Chloratom bedeuten.
  5. 5. 4-{/75-Fluor-2,3-dihydroxy-phenyl)-(4-chlorphenyl)-methyIen7~amino}-butanamid.
  6. 6. 4-{/T5-Fluor-2,3-dihydroxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyIen7-amino]:-butansäure.
  7. 7. 4-(/75-ChIOr^, 3-dihydroxyphenyl)- (4-chlorphenyl) methylen/-amino]-butanamid.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Hydroxybenzylidenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man
    entweder ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
    (II)
    TER MEER ■ MÜLLER · STIHINMUSTHR
    O OH I IdO
    in der X1/ X„ und X^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    - (CH2) n - COR
    (III)
    in der η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Form ihres Salzes, wie des Hydrochlorids, bei einer Temperatur von 20 bis 12O0C in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einer Methanol/Toluol-Mischung/in Gegenwart einer Base umsetzt;
    oder nach dem Stoffwechselumsatz von Tieren, denen man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in der n, X-, X2 und X3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, verabreicht hat, in vitro eine Extraktion eines Leberhomogenisats der Tiere oder eine in vivo-Extraktion der Tiere bewirkt.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder
    BÄ> ORIGINAL
    TER MEER · MÜLLER · STElNM"£f3TER
    Hilfsstoff enthält.
  11. 11. Benzophenon zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
    (ID
    in der X., X~ und X-. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
DE19833341198 1982-11-15 1983-11-14 Hydroxybenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3341198A1 (de)

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