DE3337937A1 - Neue azolderivate - Google Patents

Neue azolderivate

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DE3337937A1
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acid addition
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addition salt
alcoholate
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Withdrawn
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DE3337937A
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Fritz Dr. 4147 Aesch Schaub
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH
7850 Lörrach
Case 130-3955
Neue Azolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue a-Aryl-a-R,-IH-1,2,4-triazo!-I-ethanol- und a-Aryl-a-R-j-lH-imidazol-l-ethanol-Verbindungen worin R, einen direkt oder über einen Alkylenrest an das α-Kohlenstoffatom gebundenen halogenierten Cyclopropylrest bedeutet, sowie Aether und Ester dieser Ethanole (im folgenden erfindungsgemässe Verbindungen genannt), ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Verwendung.
Der hierin verwendete Begriff α-Kohlenstoffatom bedeutet das Kohlenstoffatom des Ethanolrestes woran die Gruppe R,, die Arylgruppe und die Hydroxygruppe gebunden sind.
Die a-Arylgruppe der erfindungsgemässen Verbindungen steht zweckmässig
für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff (vorzugsweise Phenyl) oder einen gegebenenfalls substituierten über ein Ringkohlenstoffatom gebundenen heteroaromatischen Ring (z.B. 5- oder 6-Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen der Reihe 0, N und S, vorzugsweise Furyl, Thienyl und Pyridyl).
Beispiele besonders geeigneter a-Arylgruppen sind Phenyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiert durch Substituenten aus der Reihe NO2; Halogen; gegebenenfalls halogeniertes C, j-Alkyl, C2_,-Alkenyls C2_5Alkinyl, C1-5-Alkoxy oder C, J\lkylthio; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy. Weitere Beispiele besonders geeigneter a-Arylgruppen sind die heteroaromatischen Reste 3-Pyridyl sowie 2-Thienyl und 2-Furyl gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C, j-Alkyl (z.B. 5-Cl-2-thienyl und 5-tert.Butyl-2-furyl).
130-3955
Die α-Arylgruppe bedeutet vorzugsweise durch FL, und R3 substituiertes Phenyl, worin Rp und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff; Halogen; gegebenenfalls halogeniertes C, ,-Alkyl, C^Alkenyl, C2_5Alkinyl, C1-5AIkOXy, oder C, gAlkylthio; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy; oder die NCL-Gruppe bedeuten.
Falls R2 und/oder R3 für Halogen stehen oder Halogen enthalten, ist dies z.B. F, Cl, Br oder I. Beispiele bevorzugter Phenylsubstituenten sind CH3, Cl, Br, I, CH0O und C0H1., insbesondere CH- und CCHC und mehr insbesondere Cl. Im allgemeinen sind die Phenylsubstituenten vorzugsweise in 2,4-Stellung (z.B. 2,4-diCT) oder in 4-Stellung, insbesondere in 4-Stellung (Monosubstitution).
Falls die Hydroxygruppe der erfindungsgemässen Verbindungen veräthert ist, sind solche Aether z.B. C^gAlkyl, C3_5Alkenyl-, C^gAlkinyl- oder Aralkyläther wie Methyl-, Allyl-, Propargyl- oder Benzyl-äther; falls solche Hydroxygruppe verestert ist, sind die Ester z.B. Ester aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können 1 oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Dergleiche Verbindungen werden im allgemeinen in Form des Racemates bzw. des Diastereomerengemisches erhalten. Solche und andere Mischungen können aber, falls erwünscht, entweder vollständig oder teilweise in den einzelnen Isomeren oder den gewünschten Isomerengemische, durch bzw. analog zu bekannten Methoden, aufgetrennt werden.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind demnach Verbindungen der Formel I
worin R-,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen
und Y CH oder N bedeutet.
Λ-
130-3955
R, steht insbesondere für die Gruppe G
-(A)n-C
*5
worin X1 für H, F, Cl oder Br (insbesondere Cl oder Br, vor allem Cl)
steht,
Χ« für F, Cl oder Br (insbesondere Cl oder Br, vor allem Cl) steht
R4' R5' R6' unabnän9i9 voneinander für H, C, 5Alkyl (z.B. CH3) oder
Halogen stehen,
A für CR7Rg oder CR7Rg-CHR9 steht (wobei CHRg an den halogenieren Cyclopropylrest gebunden ist),
R7, Rg, Rg, unabhängig voneinander für H oder C^Alkyl (z.B. CH3) stehen wobei R7 und Rg verknüpft sein können unter Bildung eines C, ,-Cyeloalkylrestes,
und η O oder 1 bedeutet.
X, und X2 sind vorzugsweise identisch.
Zweckmässig ist mindestens einer der Reste R7, Rg C, gAlkyl oder ist CR-.RO Cycloalkyl.
Falls CR7Rg Cycloalkyl bedeutet, so enthält dieser Rest vorzugsweise 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome.
Falls eines oder mehrere der Symbole R^, R5 und Rg Halogen bedeuten, so ist dies besondere F, Cl, Br, vor allem Cl oder Br. Falls eines von
R4' R5' R6' R7' R8 und R9 für C-j_cAlkyl steht, so ist dies insbesondere CH3.
η ist vorzugsweise 1.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
-4- 130-3955
worin M für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkyl si IyI gruppe steht, und Y obige Bedeutung besitzt,
mit der entsprechenden 2-Aryl-2-R,-oxiran=Verbindung (worin R, obige Bedeutung besitzt) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, und anfällige anschliessende Veretherung oder Veresterung der so erhaltenen Ethanol-Verbindungen erhalten werden.
Dieses Verfahren bildet Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Falls in der Verbindung der Formel II M für H steht arbeitet man zweckmässig in Gegenwart einer Base.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier basischer Form, in Salzform (als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, oder als Alkoholat, z.B. als Na-ethanolat), und als MetalIkomplexs z.B. mit einem Metall wie Cu oder Zn und einem Anion wie Chlorid, Sulfat oder Mitrat, existieren. Die Säureadditionssalze, die Alkoholate und die Metallkomplexe können nach bekannten Methoden aus der freien Base hergestellt werden und umgekehrt.
Zu den Verbindungen der Formel I gelangt man indem man eine Verbindung der Formsi III
III
worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen oder funktionell reaktionsfähige Derivate davon (im folgenden als reaktionsfähige Derivate bezeichnet) mit einer Verbindung der Formel II umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Ethanol-Verbindungen anschliessend veräthert oder verestert. COPY
-5- 130-3955
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine 2-Aryl-2-R-|-oxiran-Verbindung (wie oben definiert), z.B. eine Verbindung der Formal III mit einem Azo! der Formal II als solchem (M = H) oder in Form seiner Metall verbindung (M = Metall), vorzugsweise im Form des Alkalimatallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimathylformamid, bei Raumtemperatur bis zur Refluxtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, oder indem man eine Verbindung der Formel III mit einem Azol den Formel II worin M für Trialkyl si IyI, z.B. Trimethylsilyl, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base wie NaH, zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise bei 70-900C, umsetzt.
Dar in Zusammenhang mit den oben definierten 2-Aryl-2-R,-oxiranen, wie den Verbindungen der Formel III, verwendeten Ausdruck "reaktionsfähige Derivate", umfasst alle Oxiranderivate die durch Reaktion mit einem Azol zu den erfindungsgemässen Ethanol-Verbindungen führen. Mehrere Beispiele solcher reaktionsfähigen Derivate sind dem Fachmann bekannt; ein geeignetes Beispiel dafür ist ein dem Oxiran entsprechendes Halohydrin (worin das Halogen z.B. Cl oder Br bedeutet).
Die Reaktionsbedingungen-bei- denen Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten der oben definierten 2-Aryl-2~R,-oxirane umgesetzt werden können sind ebenfalls bekannt.
. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II -mit einem dem Oxiran der Formel III entsprechenden Halohydrin kann wie für die Umsetzung mit dem Oxiran beschrieben erfolgen, zweckmässigerwaise aber unter Verwendung eines zusätzlichen Aequivalents einer Base.
Ester- und Aether-Derivate der erfindungsgemässen Ethanol-Verbindungen können nach bekannten Veresterungs- oder Veraetherungsverfahren ausgehend von den entsprechenden Ethanolen, erhalten werden.
130-3955
Aus dem Reakti onsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die oben definierten 2-Aryl-R,-oxirane sind neu. Geeignete Verfahren für ihre Herstellung sind z.B. solche die analog zu den im folgenden für die Herstellung von Verbindungen der Formal III beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können z.B.
a) aus den entsprechenden Halohydrinen durch Behandlung mit einer Base
b) aus den entsprechenden Ketonen der Forms! IV
IV
worin R-j, Rp und R3 obige Bedeutung besitzens durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel V
CH, A^
K13
worin η 0 oder 1 bedeutet
X Halogen oder Methyl sulfat und
R-J3 für eine Alkylgruppe steht,
in Gegenwart einer Base (Alkalimetallhydroxid oder -hydrid) erhalten werden, unter Verwendung von bzw. analog zu bekannten Methoden. Falls R13 Cg_18Alkyl, insbesondere geradkettiges Cg^gAlkyl, beispielsweise n-Dodecyl bedeutet, kann die Verbindung der Formel V dabei auch als Phasentransferkatalysator dienen.
Die Verbindungen der Formel IV können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden.
130-3955 Verbindungen der Formel IVa
«4 worin R„, R3, R*» R5, Rfi, A, X2 und η obige Bedeutung besitzen und
X1 1 F, Cl oder Br bedeutet,
erhält man z.B. durch Anlagerung von :CXiXp (wonn X'] und X2 obige
Bedeutung besitzen) an die entsprechenden ungesättigten Verbindungen VI
- CR4 = CR5R6 VI
worin R2, R3, R4^ R5, Rg, A and η obige Bedeutung besitzen, bzw. ausgehend von Verbindungen der Formel VII
2^8-VH- (A)n-CR4=CR5R6 VII ο '\:7 '
3 0R10 worin R2, R3, R4, R5, Rg, A and η obige Bedeutung besitzen,
und R,q H oder eine Hydroxy-Schutzgruppe (z.B. die Tetrahydropyranyl gruppe ) bedeutet,
durch Anlagerung der Gruppe :CX',X2 (worin X1, und X„ obige Bedeutung besitzen) an die Doppelbindung und anschliessende Oxydation der Alkohol funktion (gegebenenfalls nach Abspaltung der Schutzgruppe) zur Ketogruppe. Die :CX',X2-Anlagerung und die Oxydation können dabei analog zu bekannten Methoden erfolgen.
ft-
130-3955
Die Erzeugung der Carbene :CX'-,X2 kann z.B. geschehen durch
a) Halogenwasserstoff-Abspaltung aus Trihaiomethan mittels Alkalihydroxid (z.B. unter Phasentransfer-Bedingungen)
b) thermische Zersetzung (Decarboxylierung) eines Trihaloacetates, z.B. des Trihalonatrium- oder Trihalolithiumacetates bei 80°-120° (z.B. in Glyme- oder Diglymehaltigern Lösungsmittel gemisch)
c) thermische Zersetzung von C5H5HgCX3 (X ist Halogen), z.B. in Benzol unter Rückfluss.
Die Ausgangs verbindungen der Formel VI, worin η für 1 und A für CR7Rg-CRg stehen erhält man z.B. durch Alkylierung eines Acetöphenons mit einem Allylhalogenid, diejenigen der Formel VII worin (A)n eine kovalente Bindung oder CR7R3 bedeutet und R^0 für Wasserstoff steht z.B. durch Umsetzung einer Vinyl- oder Allyl-Grignard-Verbindung mit einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind sie bekannt, bzw. nach oder analog zu bekannten Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und können daher als Heilmittel bei der Behandlung von Pilzerkrankungen wie z.B. Mykosen bei Menschen oder Tieren verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro im Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, wie Hefen, Schimmelpilzen und Dermatophyten ab einer Konzentration von ca. 0.05 bis ca. 50 ^ug/ml wie auch in vivo beispielsweise nach systenrischers peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Maus mit Candida albicans in Dosen ab ca. 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten mit einer
130-3955
täglichen Dosis von 1 bis 100 mg/kg, zweckmässig in Teildosen - 2 bis 4 mal täglich - oder in Retardform verbreicht. Beim Menschen ist die entsprechende Tagesdosis im Bereich von ca. 70 bis 2000 mg; Verabreichungsforme geeignet für z.B. orale Applikation enthalten z.B. von 17.5 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Die Säuren die zur Herstellung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fumarsäure und Naphthalin-1,5-disulphonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit den üblichen pharmazeutisch (bzw. Veterinär) unbedenklichen inerten Trägerstoffen und, gewünschtenfalls, anderen Hilfsstoffen vermischt werden. Sie können in intern applizierbaren Einheitsdosisforman wie Tabletten oder Kapseln, oder auch topisch, in Form einer Salbe oder Tinktur, oder parenteral verabreicht werden. Die Konzentration an Wirkstoff wird selbstverständlich u.a. von der Art der verwendeten Verbindung, der Behandlung und der Applikationsform abhängen. Im all gemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate erreicht mit z.B. topischen Applikationsformen bei Konzentrationen von zwischen 0.05 bis 5, insbesondere von 0.1 bis 1 Gewichtsprozent. .
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z.B. wie Ketoconazol, eingesetzt werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I worin A für CRyRg-CHRg steht, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte erfindungsgemässen Verbindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z.B. von ihrer relativen
■0-
■4Θ- 130-3955
Aktivität. Diese ist z.B. für 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2s2-dichlorcyclopropyl)■ 3,3-dimethyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol unter anderem am Modell der vaginale Candidasis von Mäusen bestimmt worden und führt bei 4 χ 12.5 mg/kg Körpergewicht (oral verabreicht) zur Heilung. Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher in ähnlicher Dosierung angewendet werden wie die allgemein für Ketoconazol eingesetzte Dosis.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform (Säureadditionssalz oder Alkoholat), oder in Form eines Metal!komplexes, sind auch als Fungizide geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. graminis f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste,, Aepfel und Rebe bei Testkonzentrationen von 0,0008 bis 0,05% hervor. Weitere interessante Wirkungen werden u.a. in vitro gegen Ustil ago maydis mit Konzentrationen von 0,8 bis 200 ppm, in vivo gegen Rhizoctonia solani mit Konzentrationen von 10 bis 160 ppm, berechnet auf das Volumen des Substrates, erzielt. Da in den Tests auch eine gute PfIanzenyerträglichkeit und ein gutes systemisches Verhalten festgestellt wird, eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen demnach zur Behandlung von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens zwecks Bekämpfung phytopathogener Fungi beispielsweise zur Bekämpfung von Basidiomycetes, Ascornycetes, Deuteromycetes, insbesondere von Basidiomycetes der Ordnung Uredinales (Rostpilze) wie Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp; von Ascomycetes der Ordnung Erysiphales (echte Mehltaue) wie Erysiphe spp, Podosphaera spp und Uncinula spp. wie auch von Phoma, Rhizoctonia, Helminthosporium.
130-3955
Die Menge der eingesetzten erfindungsgemässen Verbindung ist von verschiedenen Faktoren anhängig; solche Faktoren sind beispielsweise die Art der erfindungsgemässen Verbindung, das Subjekt der Behandlung (Pflanze, Boden, Saatgut), die Behandlungsart (Giessen, Spritzen, Sprühen, Stäuben, Beizen), der Zweck der Behandlung (prophylaktisch oder therapeutisch), die Art der zu behandelnden Fungi und die Anwendungszeit.
Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erhalten, wenn die erfindungsgemässe Verbindung im Falle einer Pflanzen- oder Bodenbehandlung in einer Menge von ungefähr 0,0005 bis 2, vorteilhaft von ungefähr 0,01 bis 1 kg/Hektar eingesetzt wird. Die Behandlung kann gewunschtenfalls wiederholt werden, z.B. in einem 8- bis 30-tägigen Intervall. Wird die erfindungsgemässen Verbindung bei einer Saatgutbehandlung eingesetzt, erhält man im allgemeinen befriedigende Resultate, wenn die Verbindung in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 0.5, vorteilhaft von ungefähr 0,1 bis 0,3 g/kg Samen eingesetzt wird.
Der Ausdruck "Boden" umfasst jedes Wachsmadium, d.h. Bodenart, sei es natürlich oder Künstlich.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer grossen Reihe von Kulturpflanzen Anwendung finden, beispielsweise in Soya, Kaffee, Zierpflanzen (u.a. Pelargonie, Rose), Gemüse (u.a. Erbse, Gurke, Sellerie, Tomate und Bohnenpflanzen), Zuckerrüben, Zuckerrohr, Baumwolle, Flachs, Mais, Weinrebe, Kern- und Steinfrüchte (Aepfel, Birnen, Pflaumen), und sind besonders geeignet zwecks Anwendung in Getreide (z.B. Weizen, Hafer, Gerste), insbesondere in Weizen.
Insbesondere die Verbindungen der Formel I worin (A) für eine kovalente Bindung oder die Gruppe CR7Rg steht besitzen wertvolle, für die Verwendung in der Landwirtschaft nützliche fungizide Eigenschaften. Andere Subgruppen der Verbindungen der Formal I mit wertvollen fungiziden Eigenschaften sind z.B. solche worin X, und K? für Br und solche vorin (A) für
■A-
CH3) steht.
130-3955 stehen und/oder solche worin FL für C, -Alkyl (z.B.
Die Erfindung umfasst auch fungizide Zusammensetzungen, enthaltend als Fungizid eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft akzeptabele Salzform oder als Metallkomplex und ein inertes für die Landwirtschaft akezptabelen Verdünnungsmittel. Sie werden nach bekannten Methoden, z.B. durch. Vermischen einer erfindungsgemässen Verbindung mit einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen Hilfsstoffen wie oberflächenaktiven Substanzen erhalten.
Mit Verdünnungsmittel sind flüssige oder feste, in der Landwirtschaft akzeptable Materialien gemeint, die dazu geeignet sind die Aktivsubstanz in eine leichter oder besser applizierbare Form zu bringen, bzw. zu einem brauchbaren oder gewünschten Wirkungsgrad zu verdünnen. Beispiele solcher Verdünnungsmittel sind Talk, Kaolin, Diatomeenerde, Xylol oder Wasser.
Insbesondere Formulierungen, welche in Form eines Sprays eingesetzt werden, wie z.B. in Wasser dispergierbare Konzentrate oder benetzbare Pulver, können oberflächenaktive Verbindungen wie Benetzungs- oder Dispergiermittel enthalten z.B. das Kondensationsprodukt von Formaldehyd mit Naphthalinsulfonat, ein Alkylarylsulfonat, ein Ligninsulfonat, ein Fettalkylsulfat, ein äthoxyliertes Alkylphenol oder ein äthoxylierter Fettalkohol.
Im allgemeinen enthalten die Formulierungen von 0,01 bis 90 Gewichtsprozente Aktivsubstanz, von 0 bis 20% in einem Fungizid akzeptablen oberflächenaktiven Substanzen und von 10 bis 99,99% Verdünnungsmittel.
Konzentrierte Formen der Zusammensetzungen z.B. Emulsionskonzentrate enthalten im allgemeinen zwischen ungefähr 2 und 90, hauptsächlich zwischen ungefähr 5 und 70 Gewichtsprozente an Aktivstoff.
130-3955
Anwendungsformen von solchen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,0005 und 10 Gewichtsprozente einer erfindungsgemässen Verbindung als Wirkstoff. Typische Spray-Suspensionen können zum Beispiel 0,0005 bis 0,05, vorteilhaft 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozente, an Wirkstoff enthalten.
Zusätzlich zu den üblichen Verdünnungsmitteln und oberflächenaktiven Substanzen können die erfindungsgemässen Formulierungen weitere Hilfsmittel für spezielle Zwecke enthalten, z.B. Stabilisatoren, Desaktivatoren (für feste Formulierungen an Trägern mit einer aktiven Oberfläche), Hilfsmittel um die Haftfähigkeit an Pflanzen zu verbessern, Korrosionsinhibitoren, Anti-Schaummittel und Farbstoffe. Ausserdem können weitere Fungizide, mit ähnlicher oder komplementärer fungizider Wirkung, günstig wirkende Aktivstoffe wie z.B. Insektizide, den Formulierungen beigefügt werden.
Beispiele für in der Landwirtschaft anwendbare fungizide Formulierungen werden im folgenden beschrieben:
a) Benetzbare Pulverformulierung ;
25 Teile einer erfindungsgemässen Verbindung werden mit 25 Teilen synthetische, feine Kieselsäure, 2 Teilen Laurylsulfat,'3 Teilen Natriumligninsulfonat und 45 Teilen fein verteiltem Kaolinit so lange gemahlen, bis die mittlere Teilchengrösse unter 5 Mikron ist. Die erhaltene Sprayflüssigkeit kann als Spray für das Blätterwerk wie auch zur Begiessung der Wurzeln eingesetzt werden.
b) Granulatformulierung
Auf 94.5 Gewichtsteile Quarzsand in einem Trommelmischer werden 0,5 Gewichtsteile eines Bindemittels (ein nichtionisches Tensid) aufgesprüht und das Ganze tüchtig gemischt. 5 Gewichtsteile einer erfindungsgemässen Verbindung werden hierauf zugegeben und kräftig gemischt, um eine Granulatformulierung mit einem Teilchenbereich von 0,3 bis 0,7 mm zu erhalten. Das Granulat kann d$m Boden beigemengt werden5 in dem die Pflanzen behandelt bzw. aufgezogen werden sollen.
•/if·
130-3955 ;■;
c) Emulsionskonzentrat i
25 Gewichtsteile einer erfindungsgemässen Verbindung werden rait \.
10 Gewichtsteilen eines Emulgators und 65 Gewichtsteilen Xylol gemischt. · J
Dieses Konzentrat kann mit Wasser bis zur gewünschten Konzentration :«
verdünnt werden. ;
d) Samenüberzug bzw. Samenbehandlung . ' f\ 45 Gewichtsteile einer erfindungsgemässen Verbindung werden mit 1,5 r.
Teilen von Di amyl phenol-decaglykoläther, 2 Teilen Spindelöl, 51 Teilen fein :»j
gemahlenem Talk und 0,5 Teilen Rhodamin B gemischt. Die Mischung :;
wird in einer Contraplex-Mühle bei 10,000 Drehungen/Minute *' gemahlen, bis die durchschnittliche Teilchengrösse kleiner
als 20 Mikron ist. Das so erhaltene trockene Pulver besitzt ■-.. U
eine gute Haftfähigkeit und kann zu dem Saatgut gegeben werden, z.B. ;;«
durch Mischen während 2 bis 5 Minuten in einem sich langsam drehenden *,;
Kessel. . ■/
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, £
ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle - ··
Temperaturangaben in Celsiusgraden. Rf-Werte sind auf Kieselgel. :j
COPY
»A *
* m *m
■ή-
-+S- - 130-3955
ENDVERBINDUNGEN
Beispiel 1 :
a) Zu einer Lösung von 3.0 g l-(4-Chlorphenyl)-3-(2,2-dichlorcyclopropyl)-2,2-dimethyl-propan-l-on in 30 ml trockenem Toluol werden bei Raumtemperatur 5.1 g Dodecyl-dimethylsulfoniummethylsulfat zugegeben und die Mischung 15 Minuten gerührt. Die entstandene Suspension wird mit ].l g pulverisiertem KOH versetzt und 2 Stunden bei 35° gerührt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Dia" thy lather extrahiert. Die organischen Extrakte werden 3 mal mit Wasser, dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein farbloses OeI, das je zur Hälfte aus 2-(4-Chlorphenyl)-2-[2-(2,2-dichlorcyclopropyl)-1,1-dimsthyl-äthyl]-oxiran und Dodecylmethylsulfid besteht.
b) Das rohe Oxiran-Reaktionsprodukt wird innerhalb von 10 Minuten zu einer bei 90° gehaltenen Mischung von 1.0g 1,2,4-Triazol und 3,7 g K2CO3 in 20 ml trockenen Dimethylformamid getropft und das Gemisch 18 Stunden bei 90° gerührt.
Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit CHpCl2 extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Ti te!verbindung wird nach Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Hexan-Fraktion/ Ethylacetat (zuerst 9:1, dann 1:1) und danach von Ethylacetat (allein) als Fliessmittel und anschliessende Kristallisation aus Aether/ Hexan-Fraktion in Form farbloser Kristalle vom Smp. 115-117° erhalten (Diastereomarengemisch).
-te* 130-3955
Beispiel 2
Man yerfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Umsetzung eines Azols mit dem gewünschten Oxiran folgende Verbindungen der Formal Ia
X
/2
Ia
Beis- R, pie! *
X1/X. Y Charakterisierung
\ 2.1 4-Cl H
2 Il Il
3 Il Il
4 Il Il
5 Il Il
6 It Il
7 Il Il
8 Il Il
9 Il Il
Il η
2-Cl
C(CH
13 Il Il Il
14 Il Il CH2
15 Il Il Il
16 Il Il CH (
17 Il Il Il
Cl/Cl CH, H
Il Il
Br/Br		 Il
Il 		Il
Il 		Il
Il 		CH
N
Il Il Il Il Il CH
F/F Il Il Il N
ti Il
F/Cl		 Il
Il 		Il
Il 		Il
Il 		CH
N
Il Il Il Il Il CH
Cl/Cl H Il Il N
Il Il Il CH3 CH3 N
Il Il It 11 Il CH
■ι ' η Il H H N Rf=O.24/
EAc*
CH
N CH
N CH
130-3955
U1W I W ·
pial		 \ 3 Il C(CH3J2-CH2 X1ZX2 R4 R5 RS Y Charakteri
Il Il sierung :
18 Il Il Il ■ι Ii Il Il Il CH i
i
Smp.140-155° j
19 Il If Il Br/ Br Il Il Il N Rf=O.30/EAc* j
20 Il Il Il Il Il Il Il Il CH
21 Il Il CH2-CH2 F/F Il Il Il N
22 Il Il Il Il Il Il Il Il CH Ξ
23 Il U CH(CH3J-CH2 Cl/Cl Il Il Il N
24 Ii Il H Il Il Il CH
25 Il Il Il Il Il I· Il Il η Rf=0.28/EAc**1
Il Il n^°=1.5598
26 Il Il Il Il Il Il Il Il CH
27 Il Il C(CH3J2-CH2 Il ti Cl Il Il N
28 Il Il Il Il Il Il Il Il CH
29 Il It Il H/Cl Il Il Il N
30 Il Il Il Il Il Il CH
31 Il Cl/Cl Il Il Il N Smp.100-108°*
* Diastaraomerangsmisch - EAc = Ethylacetat ** Isomerengemisch - EAc = Ethylacetat
ZWISCHENPRODUKTE Beispiel 3 : ]:i4;
a) 28 g pulverisiertes KOH werden in 500 ml Toluol vorgelegt. Unter Rühren werden, bei Raumtemperatur, innerhalb von 30 Minuten 45.6 g 4-Chlorphenyl-isopropylketon und danach 8.1 g Tetrabutylammoniumbromid hinzugageben, wobei die Innentemperatur auf 30° steigt. Nach 2 Stunden Rühren werden bei Raumtemperatur 28.7 g Allylchlorid in 100 ml Toluol dazu getropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird auf Eiswasser gegossen, mit Aether extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser und Sole
COPY I
130-3955
gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Bei der fraktionnierten Destillation des Rohprodukts erhält man die Ti te!verbindung als farbloses OeI vom Sdp. 95°/0.4 mm Hg.
b) Zu einer Lösung von 64 g l-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-pent-4-en-1-on in 500 ml Chloroform werden langsam 500 g 50-prozentige wässrige NaOH-Lösung bei 0° zugetropft und dann. 5 g Triäthylbenzylammoniumchlorid (TEBA) portionenweise (über 15 Minuten) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 8 Stunden bei 0-5° gerührt und nach Verdünnen mit 500 ml Chloroform weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Fraktion/Diäthyläther (1-3%) erhält man die reine Titel verbindung. Rf=O.23 auf Kiesel geldünnschichtplatten, unter Verwendung von Hexan-Fraktion/Diethyläther 96:4 als Fliessmittel.
Beispiel 4
Analog zu dem Verfahren gemäss Beispiel 3b, werden folgende Verbindungen der Formel IVa durch Reaktion eines Dihalocarbenes mit der entsprechenden ungesättigten Verbindung der Formel VI
Verb. R5 R- (A),
Rr R,
Eluens
4.1 4-Cl H C(CH3J2CH2 Br/Br H H
4.2 4-Cl H CH(CH3)CH2 Cl/Cl H H
4.3 4-Cl H C(CH3J2 Cl/Cl H H
(1) HX/EAc = Hexan-Fraktion/Ethylacetat
(2) Diastereomerengemisch
H H H
HX/EAc HX/EAc
95:5 9:1 9:1
■is-
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Beispiel 5 : ^-Chlorghenyl-^iZ-dichlor^l^meth^lc^ciogrogylj:keton
Zu einer Lösung von 7.0 g l-(4-Chlorphenyl)-2-mathyl-prop-2-en-1-on in 70 ml Chloroform werden, unter starkem Rühren bei 0° langsam 16 g 50-prozentige wässrige NaOH-Lösung zugegeben, gefolgt von 4.3 g Triäthylben'zylammoniumchlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt bis zum Eintritt einer stark exothermen Reaktion. Durch erneutes Kühlen wird die Reaktionstemperatur während einer Stunde zwischen 34-40° gehalten und dann lässt man langsam bis auf Zimmertemperatur abkühlen. Nach total 5 Stunden Reaktionszeit wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Chromatographie an Kiesel gel mit Hexan-Fraktion/Diäthylather
20 (9:1) erhält man die reine Titel verbindung mit nj = 1.5689 (Rf-Wert =0.24 im Dünnschichtchromatogramm, Fliessmittel Hexan/Diäthyläther = 9:1).

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    IJNeue a-Aryl-a-R,-lH-l,2,4-triazo!-!-ethanol- und a-Aryl-a-R-j-lH-imidazol-1-ethanol-Verbindungen worin R, einen direkt oder über einen Alkylenrest an das α-Kohlenstoff atom gebundenen halogenieren Cyclopropy1 rest bedeutet, sowie Aether und Ester dieser Ethanole, in freier Form oder in Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form.
    2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, der Formel I
    Ί 3
    worin R, die in Anpruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
    R2 und R3 unabhängig voneinander für H; Halogen; gegebenenfalls halogeniertes C1-5Alkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkinyl, C,_,-Alkoxy oder C, j-Alkylthio; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy; oder die NCL-Gruppe stehen, und Y für CH oder N steht,
    oder Aether oder Ester davon, in freier Form oder in Säureadditionssalz Alkoholat- oder Metallkomplex-Form.
    3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R-, für die Gruppe G
    Xi
    -(A)n - C
    steht,
    130-3955
    worin X-, für H, F, Cl oder Br steht,
    X2 für F, Cl oder Br steht,
    R., R5, Rg, unabhängig voneinander für H, C, ,-Alkyl oder
    Halogen stehen,
    A für CR7R8 oder CR7Rg-CHR9 steht (wobei CHRg an den halogenieren
    Cyclopropy1 rest gebunden ist),
    R7, Rg, Rg, unabhängig voneinander für H oder C-j^Alkyl
    stehen wobei R7 und RQ verknüpft sein können unter Bildung eines C-gCycloalkylrestes,
    und η 0 oder 1 bedeutet.
    4. 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2,2-dichlorpropyl)-3,3-dimethyl-l-(lH-lJ2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol.
    5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R2, R3, (A) , R4, R5, Rß, X,, X2 und Y folgende Bedeutung besitzen.
    a) 4-Cl, H, C(CH3J2-CH2, H, H, H, Br, Br und N, resp.
    b) 4-Cl, H, C(CH3J2-CH2, H, H, H, Cl, Cl und N, resp.
    c) 4-Cl, H, kovalente Bindung, CH3, H, H, Cl, Cl und N, resp.
    d) 4-Cl5 H, C(CH3J2, H, H, H, Cl, Cl und N."
    6. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    II
    M
    worin M für Wasserstoff, ein Metall oder eine TrialkylsiIyIgruppe steht, und Y im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt,
    ~&- 130-3955
    mit der entsprechenden 2-Aryl-2-R,-oxiran-Verbindung, worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt, falls erwünscht, die so erhaltenen Ethanol-Verbindungen anschliessend veräthert oder verestert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Säureadditionssalz-» Alkohol at- oder Metallkomplex-Form gewinnt.
    7. Eine fungizide Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form, oder in einer für die Landwirtschaft akzeptabelen Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form, und ein inertes, für die Landwirtschaft akzeptabeles Verdünnungsmittel.
    8. Verfahren zur Bekämpfung phytopathogener Fungi, dadurch gekennzeichnet, dass man zu deren Lebens raum eine Fungizid wirksame Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft akzeptabelen Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form appliziert.
    9. Heilmittel enthaltend eine Verbindung gamäss einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder in pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenklicher Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form, und pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenkliche inerte Trägerstoffe.
    IQ. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form, oder in pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenklicher Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form, zur Verwendung als Heilmittel.
    gopyJ
    •Lh-
    130-3955/BRD
    11. Ein Verfahren zur Bekämpfung von Mykosen bei Menschen oder Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Menschen oder Tieren mit einer effektiven Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis in freier Form, oder in pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenklicher Säureadditionssalz-, Alkoholat- oder Metallkomplex-Form behandelt.
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