DE3331589C2

DE3331589C2 -

Info

Publication number: DE3331589C2
Application number: DE3331589A
Authority: DE
Inventors: Josef 8501 Kleinschwarzenlohe De Prochazka; Jochen Dr. 8501 Feucht De Graetzel Von Graetz
Original assignee: Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg De GmbH
Current assignee: Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg De GmbH
Priority date: 1983-09-01
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1992-11-26
Also published as: IT8422403A0; GB8420832D0; JPS6071033A; AT392210B; GB2145654A; SE8403968L; ZA845532B; BE900413A; CH663726A5; US4671914A; ATA257284A; PT79096B; DK397884A; ES8503968A1; SE8403968D0; IE842169L; DE3331589A1; CA1235275A; AU569905B2; IE55639B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Anwenden einer Tab lettiermaschine für die Herstellung von pharmazeutischen Granulaten aus einem Pulver, wobei die Tablettiermaschine folgendes umfaßt:

A) eine Preßmatrize, die eine Bohrung zur Aufnahme des Pulvers besitzt und die auf einem Maschinen tisch angebracht ist;
B) wenigstens eine Vorrichtung zum Betätigen eines Oberstempels, der mit der Preßmatrize zusammen wirkt, wobei der Oberstempel zum Verdichten von in der Bohrung aufgenommenem pharmazeutischem Pulver von oben her in die Bohrung verschiebbar ist;
C) wenigstens eine zweite Vorrichtung zum Betätigen eines Unterstempels, der mit der Preßmatrize zu sammenwirkt, wobei der Unterstempel, um entgegen gesetzt zu dem Oberstempel auf das pharmazeutische Pulver in der Bohrung einzuwirken, von unten her in die Bohrung verschiebbar ist; und
D) eine Pulvermaterialzuführungsvorrichtung zum Zu führen des pharmazeutischen Pulvers in die Bohrung, wenn der Oberstempel in seiner hochgefahrenen Posi tion außerhalb der Bohrung ist.

Tablettiermaschinen der vorstehend genannten Art sind bei spielsweise aus der DE-AS 12 91 629 und der DE-PS 30 49 597 bekannt, sie sind jedoch nur zum Pressen von Tabletten ge eignet, so daß es zum Herstellen von Granulaten bisher erfor derlich ist, eine spezielle Granuliervorrichtung zu benutzen.

Es sind eine ganze Reihe von Verfahren und Vorrichtungen zum Herstellen von Granulaten, insbesondere von zylindrisch ge formenten Granulaten bekannt. Die auf diese Weise hergestell ten Granulate können für die verschiedensten Zwecke verwen det werden, beispielsweise als Arzneimittel verzögerter Wirkungsfreigabe, indem die Wirkstoffe durch Granulierung in Hilfsstoffe eingebettet werden, die ihrerseits auf schmelzbare Fette oder Wachse als Bindemittel enthalten. Weiterhin dienen die hergestellten Granulate in sehr vielen Fällen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Gegen ständen aus Kunststoffen, z. B. aus thermoplastischen Kunst stoffen.

So ist aus der DE-AS 24 39 538 ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe bekannt, bei dem ein Gemisch aus pulveri sierten Wirkstoffen, Bindemittel und Füllstoff zu zylin drisch geformten Granulaten verpreßt wird. Das geschieht in der Weise, daß die aus den vorstehend genannten Bestand teilen bestehende pulverförmige Masse, welche durch Druck oder Wärme plastifizierbar ist, auf einer Zahnradgranulat formmaschine granuliert wird. Diese Zahnradgranulatform maschine besitzt zwei ineinandergreifende Loch- oder Düsen plättchenwalzen, d. h. Hohlwalzen mit zylindrischen Bohrungen oder Walzen mit eingesetzten durchbohrten Plättchen. Mittels solcher Zahnradgranulatformmaschinen wird die pulverförmige Masse zu Strängen verpreßt. Diese Stränge werden durch ge eignet angebrachte Messer oder durch einen nachfolgenden Mahlvorgang zu Granulaten zerkleinert. Ein Nachteil dieses Verfahrens, wie es z. B. in der DE-AS 24 39 538 in einer ganz bestimmten Anwendung beschrieben ist, besteht insbesondere darin, daß man,bezogen auf die Ausgangsmenge an pulverförmi ger Masse, nur eine verhältnismäßig niedrige Granulataus beute erzielt. Diese relativ geringe Granulatausbeute be ruht vor allem darauf, daß die Abdichtung der Hohlwalzen mit den zylindrischen Borhungen oder der Walzen mit den eingesetzten durchbohrten Plättchen, bedingt durch den Auf bau einer solchen Zahnradgranulatformmaschine, sehr unbe friedigend ist, so daß infolgedessen bis zu 50% der zuge führten pulverförmigen Masse unverändert als Pulver oder zerdrückt als sogenannter Schülpen anfallen.

Außerdem haben derartige Zahnradgranulatformmaschinen wei tere konstruktionsbedingte Nachteile, beispielsweise die Neigung zu einer erhöhten Reibung im Bereich der Granu lierwalzen, die nicht nur die Gefahr in sich birgt, daß die zu Granulaten zu verarbeitende pulverförmige Masse lokal zu stark erhitzt wird, sondern die auch einen ver hältnismäßig hohen Energiebedarf zum Betreiben der Zahn radgranulatformmaschine zur Folge hat. Darüber hinaus besteht aus konstruktiven Gründen die Notwendigkeit, die Hohlwalzen mit den zylindrischen Bohrungen oder die Wal zen mit eingesetzten durchbohrten Plättchen im Produktbe reich zusätzlich abzustützen.

Außer der Herstellung von Granulaten mittels Zahnradgra nulatformmaschinen, die beispielsweise Lochwalzen aufwei sen, gibt es eine ganze Reihe anderer Verfahren und Vor richtungen, mittels deren bindemittelhaltige, trockene oder feuchte pulverförmige Massen durch Sieböffnungen, Lochscheiben oder Düsen gepreßt werden.

So ist aus der DE-AS 10 85 139 ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten aus pulverförmigem, unter Druck formbarem Material mittels Verpressen durch eine Lochplatte mit Hilfe eines Stempels oder einer Schnecke bekannt, bei dem das Verpressen zwischen Raumtemperatur und Temperaturen unter halb des Schmelzpunkts oder Erweichungspunkts des zu granu lierenden Materials erfolgt. Die zur Durchführung dieses Verfahrens beschriebene Vorrichtung besitzt einen einseitig mit einer Lochplatte versehenen Zylinder, in dem ein Stempel beweglich angeordnet ist und in dem innerhalb des Bereichs des Stempelhubs eine oder mehrere Zuführungsleitungen für das frei fließende, zu granulierende pulverförmige Material einmünden. Die Mundstücke der Löcher der Lochplatte sind vorzugsweise keilförmig ausgebildet.

Bei diesem Verfahren und der zu seiner Durchführung benutzten Vorrichtung für die Herstellung von Granula ten wie bei anderen Verfahren und Vorrichtungen, in de nen bindemittelhaltige, trockene oder feuchte pulverför mige Materialien durch Sieböffnungen, Lochscheiben oder Düsen gepreßt werden, ist, um nach der anschließenden Zer kleinerung des gepreßten Materials die gewünschten regel mäßigen, kompakten Granulatteilchen zu gewinnen, eine vor hergehende Verdichtung des pulverförmigen Materials sowie eine Lochlänge der Sieböffnungen, Lochscheiben oder Düsen erforderlich, die wenigstens mehrere Millimeter beträgt. Zum Aufbringen der Kräfte, die für eine Verdichtung die ser Art notwendig sind, haben sich bisher nur Spezial maschinen als geeignet erwiesen, wie sie als Schnecken- oder Kolbenextruder besonders in der Kunststoffverarbeitung Verwendung finden.

Bei der Verarbeitung von sehr komplexen Gemischen aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen, wie sie beispielsweise in der obengenannten DE-AS 24 39 538 ange geben sind, ergeben sich bei der Verwendung derarti ger Maschinen, welche die erforderlichen hohen Kräfte auf bringen, zahlreiche Probleme sowohl entwicklungsmäßiger als auch produktionstechnischer Art. Eines dieser Proble me besteht darin, daß leicht ein Festfressen der Schnecken oder des Kolbens im Schnecken- oder Kolbenextruder erfol gen kann. Weiter können unkontrollierte Verdichtungs- und Verschmelzungsvorgänge vor der Extrusionsdüse auftreten. Im Zusammenhang hiermit sowie aufgrund des Gesamtaufbaus solcher Maschinen ist die Verarbeitbarkeit der bindemit telhaltigen, trockenen oder feuchten pulverförmigen Ma terialien nur bei starker Erwärmung unter Wirkstoffverlust möglich, wobei Entmischungen solcher sehr komplexer Wirk- und Hilfsstoffgemische im Bereich der Schnecke eines Schneckenextruders auftreten können und damit das herge stellte Produkt mit Inhomogenitäten behaftet sein kann.

Auch der Versuch, die vorerwähnten Probleme durch Verfah ren und Vorrichtungen zu überwinden, in denen eine iso statische Kompression angewandt wird, hat nur bedingt zum Erfolg geführt. In diesen Verfahren und Vorrichtungen wird das zu kompaktierende pulverförmige Material in die Ver tiefungen einer gummielastischen Form eingebracht und zu zusammen mit dieser Form einem isostischen Druck unter worfen, so daß hierdurch das pulverförmige Material ver dichtet wird. In einem solchen isostatischen Preßvorgang nimmt die Form, nachdem der isostatische Druck weggenommen worden ist, wieder ihre alten Abmessungen an, und die ver dichteten Granulatteilchen liegen lose in den Formvertie fungen und können durch Umdrehen der Form entnommen werden. Die isostatischeKompression wird beispielsweise zur Granu lierung von Krennnbrennstoffen angewandt. Die Kompaktierung zu pulverförmigen Materialien durch isostatische Kompression setzt jedoch voraus, daß die engen Matrizenbohrungen vor der isostatischen Kompression ausreichend und gleichmäßig ge füllt werden. Tatsächlich haben aber nur sehr wenige pul verförmige Massen derartig gute Fließeigenschaften, insbe sondere fehlen solche Fließeigenschaften dort, wo es sich um bindemittelhaltige, feuchte pulverförmige Materialien handelt, wie beispielsweise um Wirk- und Hilfsstoffgemische der Art, wie sie in der obengenannten DE-AS 24 39 538 ange geben sind, worin schmelzbare Fette oder Wachse als Binde mittel verwendet werden. Die isostatische Kompression ist daher nur in wenigen Spezialfällen mit Erfolg einsetzbar.

Die DE-OS 32 19 631 beschreibt ein Granulatpreßwerkzeug, mit dem eine Walze oder mehrere Walzen derart zusammenwirken, daß sie das auf der Einpreßseite dieses Granulatwerkzeugs zugeführte Material durch die Öffnungen des Granulatwerk zeugs hindurch und an der Auspreßseite dieses Granulat werkzeugs herausdrücken. Hierbei sind die Walzen entweder beweglich, indem sie über die Einpreßseite des stationären Granulatwerkzeugs laufen, oder die Walzen sind ortsfest an geordnet, und das Granulatwerkzeug ist rotierbar ausgebil det. Diese Granuliervorrichtung eignet sich infolge ihres Aufbaus, insbesondere infolge der durch diesen Aufbau be schränkten Granulierungsdrücke, nur für relativ weiche Ma terialien, wie zum Beispiel zum Granulieren von Futter, wozu diese Granuliervorrichtung auch vor allen vorgeschlagen worden ist. Die Granuliervorrichtung nach der DE-OS 32 19 631 eignet sich aber nicht für die Granulatherstellung aus pulverförmigen Massen, die nur bedingte Fließeigenschaf ten haben, wie es insbesondere pharmazeutische Pulverma terialien sind.

Aus der FR-PS 24 44 495 ist ebenfalls eine Vorrichtung zur Granulatherstellung bekannt, die ein perforiertes Teil be sitzt, welches den Wandteil einer Kammer bildet, in die das zu granulierende Material eingespeist wird, und durch wel ches perforierte Teil dieses Material mittels eines im Quer schnitt dreieckigen Rotors hindurchgedrückt wird. Auch die se Vorrichtung eignet sich infolge ihres Aufbaus, insbe sondere infolge der relativ beschränkten Drücke, nur zur Granulierung von weichen Materialien, wie insbesondere Schlamm oder teigigen Materialien. Jedoch ist diese Vor richtung nicht für pulverförmige Massen verwendbar, die nur bedingte Fließeigenschaften haben.

In der GB-PS 11 36 889 ist eine Granuliervorrichtung be schrieben, die eine perforierte Platte hat, durch welche das zu granulierende Material mittels eines Kolbens hindurch gedrückt wird, der im wesentlichen aus einer Platte be steht, die in einem Zylinder verschiebbar angeordnet ist, dessen eine Stirnwand von der perforierten Platte gebildet wird. Auch hier handelt es sich im eine Granuliervorrich tung, die aufgrund ihres Aufbaus, insbesondere aufgrund der relativ beschränkten Drücke, die zur Anwendung auf das zu granulierende Material nur zur Verfügung stehen, lediglich für weiche Materialien bestimmt und geeignet ist. Nach der GB-PS 11 36 889 soll mit dieser Granuliervorrichtung bei spielsweise ein Teig verarbeitet werden, der aus Kartoffel pulver oder -mehl und Wasser bereitet wird.

Die GB-PS 12 28 607 beschreibt eine Granuliervorrichtung, die ähnlich wie die eben diskutierte Granuliervorrichtung nach der GB-PS 11 36 889 aufgebaut ist, indem sie ebenfalls eine perforierte Platte aufweist, welche die Stirnseite eines Zylinders abschließt, worin ein plattenförmiger Kolben verschiebbar ist, damit dadurch das zu granulierende Mate rial durch die Perforationen der Platte hindurchgedrückt wird. Hier ergeben sich dieselben Beschränkungen, wie sie vorstehend bezüglich der Granuliervorrichtung nach der GB-PS 11 36 889 angegeben sind, nämlich Verarbeitbarkeit von nur relativ weichen Materialien. Auch mit dieser Granu liervorrichtung soll vor allem Kartoffelteig granuliert werden.

Die GB-PS 15 60 607 beschreibt eine Granuliervorrichtung, deren perforiertes Teil ein zylindrisches Sieb ist und in dessen Innerem, dem das zu granulierende Material zuge führt wird, ein Rotor vorgesehen ist, während der Außen raum von einer Vakuumkammer gebildet wird, um dem Granulat sofort nach dem Durchtritt durch das zylindrische Sieb Feuchtigkeit zu entziehen, damit die Granulatteile nicht an einanderhaften. Auch diese Granuliereinrichtung ist nur für weiche Materialien geeignet, wie beispielsweise Nahrungs mittel und andere Pasten oder teigartige Massen.

Schließlich beschreibt die GB-PS 15 81 318 eine Granulier vorrichtung, die insofern ähnlich den oben erörterten Gra nuliervorrichtungen nach der GB-PS 11 36 889 und der GB-PS 12 28 607 aufgebaut ist, als auch hier das perforierte Teil im wesentlichen eine perforierte Platte ist, welche die eine Stirnseite eines Zylinders abschließt, in dem ein Kolben zum Hindurchdrücken des zu granulierenden Materials durch die Löcher oder Schlitze der perforierten Platte angeordnet ist. Ebenso wie die meisten der vorstehenden Granuliervorrich tungen eignet sich diese Granuliervorrichtung nach der GB-PS 15 81 318 nur zum Granulieren von relativ weichen Materialien, so daß sich daher auch diese Granuliervorrich tung nicht zum Herstellen von Granulaten aus pulverförmigen Massen eignet, die nur bedingte Fließeigenschaften haben.

Während die Granuliervorrichtungen nach den zuletzt erörte ten Druckschriften, die sich aufgrund ihres Aufbaus nur für relativ weiche Materialien eigenen, relativ kostengünstig sind und daher keinen wesentlichen Investitionsaufwand erfordern, sind im Gegnsatz hierzu solche Granuliervorrich tungen, die sich zum Granulieren von pulverförmigen Massen mit bedingten Fließeigenschaften eignen, sehr kostenauf wendig, so daß sie einen verhältnismäßig hohen Investitions aufwand erfordern und - im Verhältnis zu den obigen Granu liervorrichtungen - außerdem einen relativ großen Raumbe darf haben.

Daraus ergeben sich die eigentlichen Schwierigkeiten, wel che mit der vorliegenden Erfindung überwunden werden:

In der pharmazeutischen Industrie ist es, zumindest in nicht sehr großen Betrieben, oft so, daß eine Granulather stellung nur zeitweise erforderlich ist, so daß die An schaffung von speziellen Granulatherstellungsmaschinen zur Verarbeitung von pulverförmigen Massen, die nur bedingte Fließeigenschaften haben, einen unverhältnismäßig hohen Kosten- und damit Investitionsaufwand erfordern würde, ab gesehen davon, daß solche speziellen Granulatherstellungs maschinen, die einen großen Teil ihrer Standzeit nicht be nutzt werden, kostbaren Produktionsraum wegnehmen würden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Möglichkeit zu schaffen, die es gestattet, in verhältnismäßig einfacher, betriebssicherer und kostengünstiger Weise Granulate aus pulverförmigen Massen, die nur bedingte Fließeigenschaften haben, herzustellen.

Diese Aufgabe wird mit dem eingangs genannten Verfahren er findungsgemäß dadurch gelöst, daß folgende Verfahrens schritte durchgeführt werden:

a) Ausbauen des Unterstempels aus der Tablettier maschine;
b) Austauschen der Preßmatrize durch eine solche Ma trize, die eine Bohrung mit einem darin befindlichen perforierten Boden hat;
c) Vorsehen einer Granulatabstreifvorrichtung unter halb des Maschinentischs in der Nähe der unteren Endfläche des perforierten Bodens;
d) Vorsehen einer Granulatauffang- und -transportein richtung unterhalb der Bohrung; und
e) Erzeugen von pharmazeutischen Granulaten mittels der veränderten Tablettiermaschine.

Auf diese Weise kann mit der Matrize, die einen perforier ten Boden mit einar Vielzahl von sehr feinen Perforationsbohrungen von beispielsweise 1 mm hat, und mit dem Oberstempel, der in der Bohrung der Matrize hin- und herbewegt wird, in der Tablet tiermaschine ein sehr feines Granulat hergestellt und abge führt werden.

Es ist überraschend, daß es sich gezeigt hat, daß eine Tab lettiermaschine, also eine Tablettenpresse, die bisher aus schließlich zur Herstellung von üblichen Tabletten, welche beispielsweise einen Durchmesser von 3 Millimeter oder mehr haben, dient, durch das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von Granulaten zylindrischer Form, die bei spielsweise einen Durchmesser von 1 Millimeter haben, ver wendet werden kann.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es im Gegen satz zu den relativ porösen Komprimaten, die sich normaler weise in Tablettiermaschinen ergeben, möglich, hochverdich tete und sehr kompakte Komprimate zu erzielen, die sonst in Tablettiermschinen überhaupt nicht hergestellt werden kön nen.

Durch Veränderung von bestimmten Parametern, wie beispiels weise Durchmesser und Länge der Bohrung der Matrize, Ex trusionstemperatur und Eintauchtiefe des Oberstempels, kann die Verdichtung des Granulats und damit das Wirkstoff freisetzungsverhalten beeinflußt werden, wogegen das Wirk stofffreisetzungsverhalten in üblichen Tablettiermaschinen nur mittels Druckveränderungen in sehr beschränktem Maße be einflußbar ist, so daß sich damit überraschende Vorteile er geben, die bei Tablettiermaschinen nicht vorhanden sind.

Da jede pharmazeutische Fabrik Tablettiermaschinen hat, kann durch die Erfindung die Anschaffung spezieller, teurer und relativ viel Raum beanspruchender Granuliermaschinen ent fallen, wenn eine Granulatherstellung nur zeitweise notwen dig ist.

In einer Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird eine Matrize mit einem perforierten Boden verwendet, dessen untere Endfläche bündig mit dem unteren Ende der Boh rung ist, wodurch ein problemloses Abstreifen der aus dem Pulver gepreßten Granulatstränge ermöglicht wird.

Im Falle von nicht verklebendem Pulver kann eine Ausführungs form der Erfindung angewandt werden, in der eine Matrize mit einem perforierten Boden verwendet wird, dessen untere Endfläche versenkt innerhalb der Bohrung liegt.

Weiterhin kann die den perforierten Boden aufweisende Ma trize mit einer Heizvorrichtung versehen werden. Hierbei kann die Heizvorrichtung mit einer Einrichtung zum Steuern oder Regeln der Temperatur des in die Bohrung zugeführten und/oder des in der Bohrung befindlichen Pulvers versehen werden. Auf diese Weise läßt sich der Verschmelzungsgrad eines in dem Pulver befindlichen Bindemittels, beispiels weise eines aufschmelzbaren Fettes oder Wachses, steuern oder regeln.

In der obigen Ausführungsform, in welcher eine Matrize mit einem perforierten Boden verwendet wird, dessen untere Endfläche bündig mit dem unteren Ende der Bohrung ist, wird bevorzugt ein mit der unteren Endfläche des per forierten Bodens zusammenwirkender Abstreifer zum Abstreifen des aus den Perforationen des Bodens austretenden Granulats eingesetzt.

In baulich besonders vorteilhafter Weise kann bei Exzenter tablettiermaschinen die Vorrichtung zum Bewegen des als Pulvermaterialzuführungsvorrichtung vorgesehenen Füllschuhs als Abstreiferhin- und -herbewegungseinrichtung eingesetzt werden.

Weiter kann bei Rundlauftablettiermaschinen die Granulat abstreifvorrichtung stationär unter dem Maschinentisch ange bracht sein, so daß die Drehung des Maschinentischs den Abstreifvorgang bewirkt.

Schließlich läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Tablettiermaschine, die eine Führungsplatte mit einem Führungsloch zum Führen des Unterstempels umfaßt, derart ausführen, daß das Führungsloch nach Entfernen des Unter stempels durch eine Dichtung verschlossen und die Führungs platte als Granulatauffang- und -transporteinrichtung einge setzt wird.

Die Erfindung gestattet es, eine in pharmazeutischen Pro duktionsanlagen ohnehin verfügbare Tablettiermaschine ver hältnismäßig einfach so umzugestalten, daß mit der Tablettier maschine eine relativ einfache, betriebssichere und kosten günstige Herstellung von pharmazeutischen Granulaten er möglicht wird, und zwar insbesondere dann, wenn das Pulver, welches zu dem jeweiligen Granulat verarbeitet werden soll, nur eine verhältnismäßig schlechte Fließfähigkeit hat, in dem also die Fließfähigkeit der trockenen pulverförmigen Bestandteile durch Bindemittel vermindert ist; wobei diese Veränderung der Tablettiermaschine bei Bedarf jederzeit wieder relativ leicht rückgängig gemacht werden kann, wenn die Tablettiermaschine zum Herstellen von Tabletten benötigt wird.

Die Erfindung wird nachstehend unter kurzer Erläuterung von zwei für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah rens besonders geeigneten Tablettiermaschinen anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert; es zeigt

Fig. 1 eine Tablettiermaschine nach dem Stande der Technik in Form einer Exzenterpresse in schematischer Dar stellung und in drei verschiedenen Stadien der Tablettenherstellung;

Fig. 2 die Tablettiermaschine nach Fig. 1 bei ihrer An wendung gemäß dem Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten, eben falls in drei verschiedenen Arbeitsphasen;

Fig. 3 eine Granulatabstreifvorrichtung sowie eine Granu latauffang- und -transporteinrichtung an einer Exzenterpresse, die nach dem erfindungsgemäßen Ver fahren angewandt wird;

Fig. 4 eine schematische Darstellung einer als Rundlauf presse ausgebildeten Tablettiermaschine, die in einer der Fig. 2 entsprechenden Weise ebenfalls gemäß dem Verfahren nach der Erfindung zur Her stellung von pharmazeutischen Granulaten ange wandt werden kann;

Fig. 5a und 5b eine Granulatabstreifvorrichtung sowie eine Granulatauffang- und -transporteinrichtung an einer Rundläuferpresse, die nach dem erfindungs gemäßen Verfahren angewandt wird, und zwar in Fig. 5a in einer Seitenansicht, teilweise im Schnitt dar gestellt, und in Fig. 5b in einer Aufsicht; und

Fig. 6 verschiedene Anordnungen und Ausbildungen von zur Granulatherstellung verwendeten perforierten Böden und der in diesen perforierten Böden vorgesehenen Perforationsbohrungen.

Es sei zunächst auf Fig. 1 Bezug genommen, in der eine Tablettiermaschine in der Ausführungsform einer Exzenter presse in drei Arbeitsphasen, zunächst bei der Herstellung von Tabletten, also vor ihrer Anwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten im Prinzip veranschaulicht ist, ohne daß sonstige konstruktive Einzelheiten dargestellt sind.

Diese Tablettiermaschine besitzt einen Oberstempel 1 und einen Unterstempel 2. Der Oberstempel 1 und der Unterstem pel 2 wirken mit einer Preßmatrize 3 zusammen. Die Preß matrize 3 besitzt eine Bohrung 4, in die zu Tabletten zu verarbeitendes Pulver 5 eingebracht wird, das im all gemeinen aus einer Mischung mehrerer pulverförmiger Mate rialien besteht. Zum Einbringen des Pulvers 5 bei ausgefahrenem Oberstempel 1 in die Bohrung 4 ist eine Pulver materialzuführungsvorrichtung 6 vorgesehen, die in der dar gestellten Ausführungsform der Tablettiermaschine ein so genannter Füllschuh ist, der sich in Richtung des Doppel pfeils 7 auf dem Maschinentisch 8 hin- und herbewegen kann, wobei sein unterer öffnungsrand den Maschinentisch 8 be rührt, so daß das Pulver 5 beim Hin- und Herbewegen des Füll schuhs praktisch nicht seitlich aus demselben austreten kann.

Zum Verdichten des in der Bohrung 4 befindlichen Pulvers 5 wird der Oberstempel 1 in die Bohrung 4 ein gefahren, wobei auch der Unterstempel 2 teilweise in die Bohrung 4 eingefahren ist, wie die obere und mittlere Dar stellung der Fig. 1 zeigen. Auf diese Weise wird inner halb der Bohrung 4 der Preßmatrize 3 durch Kompaktieren des Pulvers 5 eine Tablette 9 erzeugt, die, während der Oberstempel 1 ausfährt oder nachdem dieser ausgefahren ist, durch Aufwärtsverschieben des Unterstempels 2 in der Bohrung 4 aus letzterer ausgeworfen wird, wie es im unte ren Teil der Fig. 1 veranschaulicht ist.

Zur Durchführung des Verfahrens zum Anwenden der Tablettier maschine nach der Fig. 1 für die Herstellung von zylindri schen pharmazeutischen Granulaten wird der Unterstempel 2 einschließlich seiner Halterung ausgebaut, und die Preß matrize 3 wird durch eine Matrize 11 ersetzt, die eine Boh rung 13 mit einem perforierten Boden 10 hat, wobei der per forierte Boden 10 hohen Druck aushalten und entsprechend mit der Matrize verbunden sein muß. Der Oberstempel 1 bleibt beim Umbau unverändert. Der gewünschte Granulatdurchmesser wird durch den Durchmesser der Perforationsbohrungen 12 (siehe Fig. 4c) bzw. 12a bis 12d (siehe Fig. 4e) des Bo dens 10 der Matrize 11 bestimmt.

Außerdem ist unter der unteren Endfläche des perforierten Bodens 10 eine in Fig. 3 dargestellte Granulatabstreifvor richtung 17 und eine Granulatauffang- und -transporteinrich tung 17b vorgesehen, die das Rohgranulat in einen Granulat auffangbehälter leitet oder auf ein zu einem Granulatauffang behälter führendes Endlosförderband führt.

Es sei nun das Arbeisprinzip der auf diese Weise zur Her stellung von pharmazeutischen Granulaten angewandten Tab lettiermaschine anhand der Fig. 2 und 3 näher erläutert:

Zunächst wird, wie im oberen Teil der Fig. 2 dargestellt, die Bohrung 13 der Matrize 11 oberhalb des perforierten Bo dens 10 mittels der Pulvermaterialzuführungsvorrichtung 6 (Füllschuh), ähnlich wie bei der Tablettenherstellung, ge füllt. Der perforierte Boden 10 ist hierbei, sofern er nicht das allererste Mal verwendet wird, durch gepreßtes Pulver aus dem vorhergehenden Granulatherstellungsvorgang ver schlossen. Dann wird der Füllschuh aus dem Bereich der Ma trize 11 verschoben, der Oberstempel 1 wird in die Bohrung 13 der Matrize 11 eingefahren, so daß er Pulver 16, aus dem Granulat hergestellt werden soll, zunächst bis zu einem Preßling 14 verdichtet. Diese Arbeitsphase ist im mittleren Teil der Fig. 2 dargestellt.

Im weiteren Verlauf der Annäherung des Oberstempels 1 an den perforierten Boden 10 wird der Preßling 14 durch die Perforationsbohrungen 12 (siehe Fig. 6c und 6e) im Boden 10 gedrückt und zu zylindrischen Strängen umgeformt, die an der Unterseite der Matrize 11 austreten.

Die mit der unteren Endfläche des perforierten Bodens 10 der Matrize 11 zusammenwirkende Granulatabstreifvorrichtung 17, welche durch die Bewegung der Pulverzuführungsvorrichtung 6 (Füllschuh) über ein Gestänge 17a gesteuert wird, trennt die aus dem kompaktierten Pulver 16 bestehenden Stränge von der Granuliermatrize 11 ab, und das dabei entstehende pharma zeutische Granulat 15 wird z. B. über die in Fig. 3 darge stellte und als Rinne ausgebildete Granulatauffang- und -trans porteinrichtung 17b abgeführt. Die vorstehende dritte Phase der Granulatherstellung ist im unteren Teil der Fig. 2 ver anschaulicht. Erforderlichenfalls kann das Granulat 15 an schließend mit einer Zerkleinerungsvorrichtung, beispiels weise einer Zahnscheibenmühle, zerkleinert und mit einer Siebvorrichtung abgesiebt werden.

Eine Exzenter-Tablettenpresse vom Typ "Exacta XI" der Firma Fette, die in der Art und Weise angewandt wurde, wie anhand der Fig. 2 erläutert worden ist, erbrachte in einer Unter suchung eine Stundenleistung von 30 bis 50 kg/Stunde bei optimaler Werkzeugausnutzung.

Zur Granulatherstellung können auch andere Tablettiermaschi nen als die erwähnte Exzenterpresse angewandt werden, wie beispielsweise eine Rundlauf-Tablettenpresse, die im Prin zip in der Fig. 4 veranschaulicht ist.

Hierbei handelt es sich im dargestellten Beispielsfall um eine Rundlauf-Tablettenpresse mit zwei Füllstellen und zwei Preßstel len. Wie aus dem oberen Teil der Fig. 4 ersichtlich ist, sind um den Umfang eines als Rundläufer ausgebildeten Ma schinentischs 18 die beiden Füllstellen 19a und 19b sowie die beiden Preßstellen 20a und 20b, die jeweils schraffiert angedeutet sind, diametral einander gegenüberliegend im Um fangsbereich des kreisförmigen Maschinentischs 18 vorgesehen. Die um den Umfang des umlaufenden Maschinentischs 18 herum verteilten Bohrungen 21, von denen jede im Prinzip einer Bohrung 4 der Fig. 1 entspricht, sind durch Kreise ange deutet.

Im Unterschied zu einer Exzenterpresse erfolgt bei einer Rundlauf-Tablettenpresse die Kraftübertragung mittels ge lagerter Druckrollen 22 und 23 auf den Oberstempel 24 und den Unterstempel 25. Das Auswerfen der Tabletten wird durch einen Ausstoßbacken bewirkt, der in Fig. 4 nicht dargestellt ist. Oberstempel 24 und Unterstempel 25 entsprechen dem Oberstempel 1 und dem Unterstempel 2 der Fig. 1. Zwischen den Oberstempeln 24 und den Unterstempeln 25 sind Preßma trizen 26 vorgesehen, von denen nur eine im unteren Teil der Fig. 4 dargestellt ist und von denen jede einer Preßmatrize 3 der Fig. 1 entspricht. Die Drehrichtung des als Rundläufer ausgebildeten Maschinentischs 18 ist durch einen Pfeil 27 an gedeutet. Die Preßmatrizen 26 und die Ober- und Unterstempel 24 bzw. 25 laufen mit dem Rundläufer um, wogegen die Füll stelle für die Beschickung der Preßmatrizen 26 mit Pulver an einem festen Ort, wie bereits oben im Zusammenhang mit dem oberen Teil der Fig. 4 erläutert, installiert ist.

Eine derartige Rundlauftablettenpresse, wie sie aus Fig. 4 ersicht lich ist, kann nun in einer Ausführungsform des hier vorge schlagenen Verfahrens so angewandt werden, wie das anhand der Fig. 5a und 5b dargestellt ist. Es brauchen lediglich die Preßmatrizen 26 durch Matrizen 11 ersetzt, die Unter stempel 25 ausgebaut und eine in diesem Fall stationäre Granulatabstreifvorrichtung 29 vorgesehen zu werden. Zum Granulatauffangen und -transportieren wird die Ebene der Führungsplatte 30 für die Unterstempelschäfte mit einer Dichtung 28 versehen. Um bei einer schnell laufenden Maschi ne ein Wegschleudern des Granulats zu verhindern, können stationäre Umrandungssegmente 31 eingebaut werden. Die Gra nulatabstreifvorrichtung 29 fördert das Granulat in Richtung des Pfeils 32 zu einer Rutsche 33. Die Dichtung 28, die Füh rungsplatte 30, die Umrandungssegmente 31 und die Rutsche 33 bilden infolgedessen zusammen eine Granulatauffang- und -transporteinrichtung. Auf diese Weise können große Mengen an Granulaten leistungsfähig hergestellt werden.

Es sei in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, daß Tablet tiermaschinen der Art, die sie durch das hier vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten an gewandt werden können, z. B. in der DE-AS 12 91 629 und der DE-PS 30 49 597 in näheren baulichen Einzelheiten beschrie ben und dargestellt sind.

In den Fig. 6a bis 6e sind verschiedene Ausführungsformen von Matrizen 11 mit perforiertem Boden 10 sowie von Per forationsbohrungen 12 und 12a bis 12d des Bodens 10 darge stellt. In der in Fig. 6a gezeigten und bevorzugten Aus führungsform schließt der perforierte Boden 10 bündig mit der Unterkante der Matrize 11 ab. Diese Ausführungsform er möglicht somit ein problemloses Abstreifen der gepreßten Granulatstränge mittels einer Granulatabstreifvorrichtung 17. Diese Ausführungsform eignet sich insbesondere in den Fällen, in denen bei der Granulatherstellung verklebende oder an dem perforierten Boden 10 haftende Massen entstehen.

Wenn diese aus dem Pulver 16 entstehenden Massen nicht ver kleben oder nicht die Tendenz haben, an dem perforierten Boden 10 haften zu bleibem kann auch die in Fig. 6b vorge sehene Ausführungsform einer Matrize 11 Verwendung finden, bei der das Austrittsende des perforierten Bodens 10 versenkt in der Bohrung 13 angeordnet ist.

Fig. 6c zeigt eine Aufsicht auf eine Matrize 11, welche eine beispielsweise Verteilung der Perforationsbohrung 12 über den Boden 10 veranschaulicht.

Der Verschmelzungsgrad eines entsprechenden Bindemittels, welches in dem zu Granulat zu verarbeitenden Pulver vorgesehen ist, läßt sich mittels einer in die Matrize eingebauten oder an die Matrize 11 angebauten Heizvor richtung 34, die beispielsweise ein elektrisch betreib bares Heizband sein kann, in Verbindung mit einer Ein richtung zum Steuern oder Regeln der Temperatur dieser Heiz vorrichtung 34 steuern oder regeln (siehe Fig. 6d). Die Arbeitstemperatur sollte hierbei mindestens bei 25°C lie gen, sowie maximal bei einer Temperatur, welche dem Schmelz bereich des verwendeten Bindemittels entspricht. Die Temperatur der Matrize 11 wird während der Granulather stellung mittels eines Thermostaten, der als Einrichtung zum Steuern oder Regeln der Temperatur verwendet werden kann, auf einer vorbestimmten Granuliertemperatur gehalten, die innerhalb von vorzugsweise ±5°C konstant gehalten wird. Auf diese Weise ist die Herstellung von zylindrischem Granulat bereits mit sehr geringen Preßkräften, wie beispiels weise von 20 kN/cm² möglich.

Die Anforderungen an eine Tablettenpresse, die gemäß dem hier vorgeschlagenen Verfahren zum Herstellung von pharma zeutischen Granulaten angewandt wird, stellen somit im Ver gleich zur üblichen Tablettenherstellung nur einen Bruch teil des bei der üblichen Tablettenherstellung benötigten Kraftaufwands dar.

Bevorzugte Durchmesser der Perforationsbohrungen 12, die den Boden 10 der Matrize 11 durchsetzen, liegen im Bereich von 0,8 bis 2,5 mm.

In Fig. 6e sind bevorzugte Ausführungsformen von Perforationsboh rungen eines Bodens 10 gezeigt. Die Perforationsbohrungen 12a sind vollständig zylindrische Bohrungen mit gleichblei bendem Durchmesser. Hingegen besitzen die Perforationsbohrungen 12b am Eintrittsende jeweils eine konische Erweiterung, während der Hauptteil ebenfalls zylindrisch mit gleichbleibendem Durchmesser ausgebildet ist. Die Perforationsbohrungen 12c besitzen einen zylindrischen Mittelteil gleichbleibenden Durchmes sers, eine konische Erweiterung am Eintrittsende und einen zylindrischen Austrittsteil gleichbleibenden Durchmessers, wobei dieser Durchmesser jedoch größer als der Durchmesser des Mittelteils ist, sowie einen konischen Übergangsteil zwischen dem zylindrischen Mittelteil und dem zylindrischen Austrittsteil. Schließlich weisen die Perforationsbohrungen 12d einen konischen Eintrittsteil auf, der in einen zylindrischen Mittelteil verhältnismäßig großen gleichbleibenden Durch messers übergeht, welcher seinerseits über einen konischen Übergangsteil in einen zylindrischen Austrittsteil von gleich bleibendem, jedoch wesentlich kleinerem Durchmesser übergeht.

Bevorzugte Längen der Perforationsbohrungen 12 sowie 12a bis 12d liegen im Bereich von 2,0 bis 5,0 mm.

Zur Überwachung der bei der Granulatherstellung auftreten den Kräfte können beispielsweise am Oberstempel 1 einer Ex zenterpresse Dehnungsmeßstreifen angebracht werden. Das Aus gangssignal dieser Dehnungsmeßstreifen kann auf einen Meßver stärker gegeben und nach der Verstärkung mittels eines Lichtpunktschreibers sichtbar gemacht werden.

Die zu Granulaten zu verarbeitenden Pulver, die Pul vermischungen sind, sollten mindestens 20% eines pulverför migen Bindemittels enthalten, das einen Schmelzpunkt von 35°C bis 90°C und eine Korngröße hat, welche kleiner als 30 µm ist; außerdem sollte das Pulver bis 80% eines pulverisierten Wirkstoffes mit einer Korngröße von 20 bis 100 µm sowie 0 bis 70 % eines pulverförmigen Hilfs stoffes mit einer Korngröße die kleiner als 300 µm ist, enthal ten. Das pulverförmige Bindemittel kann im Bedarfsfall zu 10 bis 30% durch ein flüssiges Bindemittel ersetzt werden. Beispiele für flüssige Bindemittel sind PEG, Silikonöl, Paraffinöl, Pflanzenöl, Wasser usw. Die Herstellung der Pulvermischun gen erfolgt in einem entsprechenden Intensivmischer, bei spielsweise vom Typ Diosna oder Lödige mit Mischwerkzeug und Zerhackerwerkzeug.

Claims

1. Verfahren zum Anwenden einer Tablettiermaschine für die Herstellung von pharmazeutischen Granulaten aus einem Pulver, wobei die Tablettiermaschine folgendes umfaßt:

A) eine Preßmatrize (3; 26), die eine Bohrung (4; 21) zur Aufnahme des Pulvers (5) besitzt und die auf einem Maschinentisch (8; 18) angebracht ist;
B) wenigstens eine Vorrichtung zum Betätigen eines Oberstempels (1; 24), der mit der Preßmatrize (3; 26) zusammenwirkt, wobei der Oberstempel (1; 24) zum Verdichten von in der Bohrung (4; 21) aufge nommenem pharmazeutischem Pulver (5) von oben her in die Bohrung (4; 21) verschiebbar ist;
C) wenigstens eine zweite Vorrichtung zum Betätigen eines Unterstempels (2; 25), der mit der Preßmatri ze (3; 26) zusammenwirkt, wobei der Unterstempel (2; 25), um entgegengesetzt zu dem Oberstempel (1; 24) auf das pharmazeutische Pulver (5) in der Bohrung (4; 21) einzuwirken, von unten her in die Bohrung (4; 21) verschiebbar ist; und
D) eine Pulvermaterialzuführungsvorrichtung (6) zum Zuführen des pharmazeutischen Pulvers (5) in die Bohrung (4; 21), wenn der Oberstempel (1; 24) in seiner hochgefahrenen Position außerhalb der Boh rung (4; 21) ist;

dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte umfaßt:

a) Ausbauen des Unterstempels (2; 25) aus der Tablet tiermaschine;
b) Austauschen der Preßmatrize (3; 26) durch eine solche Matrize (11), die eine Bohrung (13) mit einem darin befindlichen perforierten Boden (10) hat;
c) Vorsehen einer Granulatabstreifvorrichtung (17; 29) unterhalb des Maschinentischs (8; 18) in der Nähe der unteren Endfläche des perforierten Bodens (10);
d) Vorsehen einer Granulatauffang- und -transportein richtung (17b; 28, 30, 31, 33) unterhalb der Boh rung (13); und
e) Erzeugen von pharmazeutischen Granulaten (15) mit tels der veränderten Tablettiermaschine.

2. Verfahren nach Anspruch 1 mit einer Tablettier maschine, die eine Führungsplatte (30) mit einem Führungs loch zum Führen des Unterspempels (25) umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Führungsloch nach Entfernen des Unterstempels (25) durch eine Dichtung (28) verschlossen und die Führungsplatte (30) als Granulatauf fang- und -transporteinrichtung (28, 30, 31, 33) eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die den perforierten Boden (10) auf weisende Matrize (11) mit einer Heizvorrichtung (34) ver sehen wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die Heizvorrichtung (34) mit einer Einrichtung zum Steuern oder Regeln der Temperatur des in die Bohrung (13) zugeführten und/oder des in der Bohrung (13) befindlichen Pulvers (16) versehen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß eine Matrize (11) mit einem perfo rierten Boden (10) verwendet wird, dessen untere Endfläche bündig mit dem unteren Ende der Bohrung (13) ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn z e i c hnet, daß eine Matrize (11) mit einem perfo rierten Boden (10) verwendt wird, dessen untere Endfläche versenkt innerhalb der Bohrung (13) liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß bei Exzentertablettiermaschinen die Vorrichtung zur Bewegung des als Pulvermatierialzuführungs vorrichtung (6) vorgesehenen Füllschuhs als Abstreiferhin und -herbewegungseinrichtung eingesetzt wird.

8, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß bei Rundlauftablettiermaschinen die Granulatabstreifvorrichtung (29) stationär unter dem Ma schinentisch (18) angebracht ist, so daß die Drehung des Maschinentischs (18) des Abstreifvorgang bewirkt.