DE3314362A1 - 2,6-dimethyl-3,5-bis-(1-adamantyloxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dyhydropyridin - Google Patents

Description

2,6-Dimethyl-3,5-bis-(1-adamantyloxykarbonyl)- -4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue chemische Verbindung, nämlich auf 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(1-adamantylo2cykarbonyl)-4-(2-difluorniethoxy- phenyl)-1,4-dihydropyridin, das eine antianginale Wirkung aufweist und Anwendung in der Medizin als Wirkstoff eines Arzneipräparates—findet« _

Bekannt ist 2,6-Dimethyl-4-o-nitropkenylr-3»5-dimethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin i(Ki£edipiBr-Präparat),.. das seiner Struktur nach und dem Spektrum, seiner pharmakologischen Wirkung nahesteht (W.Vater und andere, Arzneimittel-Forsch. , 1972, 22/1, p.l). Die genannte Verbindung ist durch eine hohe Toxizität und Instabilität gegenüber Licht gekennzeichnet und ruft auch Nebenwirkungen (starke Blutdrucksenkung , Tachykardie) hervor.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung - 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(1-adamantyloxykarbonyl)- -4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin - zu entwickeln, das eine antiangiale Wirkung mit einem umfassenden Bereich der therapeutischen Wirkung, mit einer niedrigen ToxLzität aufweist, keine Nebenerscheinungen besitzt und bei der Lagerung stabil bleibt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist neu und wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Erfindungsgemäß, weist 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(-l-adanlantyloxykarbonyl)-4-(2-difluormetho3ς5Γphenyl)-l ,4-dihydropyridin folgende Formel auf:

ORIGINAL

Die erfindungsgemäße Verbindung stellt ein hellgelbes kristallines Pulver dar., ist gut löslich in Äthylalkohol, Chloroform und anderen organischen Lösungsmitteln sowie in ölen» Schmelzpunkt 126-128⁰C und ist unter üblichen Lagerungsbedingungen stabil.

Die biologische Aktivität der genannten Verbindung wurde in Experimenten an !Tieren geprüft.

Die Untersuchung der Wirkung des 2,6-Dimöthyl-3,5-bis-(l-adamantylo3sykarbonyl)-4?-(2-difluormetho3qjrphenyl)- 1,4-dihydropyridins auf die Herz-und. Kreislauf funktion . wurde in Versuchen an Katzen, Batten und Mäusen durchgeführt« Untersucht wurde seine spezifische (aatiangiale und hypotensive) Wirkung und die scharfe Toxizität. Zum. Vergleich verwendete man das bekannte hypotensive und antiangiale Mittel,.Nifedipin, sowie Nitroglyzerin.

In Versuchen an narkotisierten Katzen (90 mg/kg Glyko-Chloralose intraperitoneal) wurde festgetstellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägt» ko~ ronardilatierende Wirkung aufweist, tritt aber in ihrer Aktivität hinter dem Nif edipin zurück. In äquiaktiven Dosen aber wirkt sie doppelt so lange. Im Unterschied zum Mfedipin erweist die erfindungsgemäße Verbindung einen positiven Effekt auf den üoronarkreislauf in einem breiten Dosenbereich (0,05-3 mg/kg) ohne dabei unerwünschte Effekte, eine starke Arteriendrucksenkung, eine ausgeprägte Verringerung der Arterienblutströmung und Vergrößerung des zentralen Venendruckes hervorzurufen.

Die Ergebnisse der Untersuchung sind in nachstehender Tabelle Ur. 1 angeführt.

Das erfindungsgemäße Präparat ruft in einem Dosenbereich 0,005-3 iag/kg keine starke Senkung des Arteriendruckes, keine spürbare Vergrößerung des zentralen Venendruckes beziehungsweise Verringerung der Aortenblutströmung hervor. Jedoch in Dosen oberhalb von 0,02 mg/kg ruft das Hifedipin eine starke Senkung des Arteriendruckes (40%, bezogen auf den Ausgangsdruck, und darüber hinaus), eine Ver-

größerung des zentralen Venendruckes und eine ausgeprägte Verringerung der Aortenblutströmung hervor.

Die Untersuchung der Prüfung der antianginalen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zeigte, daß sie in einem Dosenbereich von 0,2- bis 3 mg/kg in Versuchen an Katzen . den Sauerstoffgehalt im Venenblut erhöht-, das vom Koronarherzsinus abströmt. .j

In Versuchen an Katzen und Hunden wurde festgestellt, ~ daß eine vorherige intravenöse Einführung der erfindungsgemäßen Verbindung in Dosen von 0,3-2 mg/kg den Anstieg des ST-Seginentes an epikardialen EKG-Ableitungen vom geweiligen Ischämieherd bei teilweiser Okklusion einer Eoronararterie und gleichzeitiger Aufzwingung eines hohen künstlichen Eythmus dem Herzen wesentlich verringert oder in einigen Fällen vollständig vorgebeugt. Dabei'ist -der Effekt von der Einführung der erfindungsgemäßen Verbindung fast auf das Doppelte prolongierter und ausgeprägter als bei einer Nitroglyzerindosis von 0,05 mg/kg,. Die intravenöse Einführung von Nifedipin in einer Dosis von 0,01-0,05 mg/kg verursachte lediglich eine unwesentliche Vorbeugung des Anstieges des ST-Segmentes während des Auflegens eines hohen künstlichen Rhythmus dem Herzen bei teilweiser Okklusion der lioronararterie.

Die vorherige Einführung der erfindungsgemäßen Verbindung in Dosen von 0,5-2 mg/kg hat im Unterschied zum Nifedipin die Ischämieänderungen im Herzen von Hunden bei vollständiger Okfelusion der Koronararterie wesentlich verringert.

In Versuchen an spontan hypertensiven Ratten bei peroraler Einführung in einer Dosis von 10 iag/kg becrägt die Senkung-des systolischen Arteriendruckes 31,5 £örr in 1 Stunde nach der Einführung der erfindungsgemäßen Verbindung. Das ist weniger als bei iiifedipin (51>7 Torr), die erfindunssgemäße Verbindung ruft aber dabei keine Tachykardie hervor. In 5 Stunden betrug die Senkung des Arteriendruckes für die erfindungsgemäße Verbindung

ORIGINAL INSPECTED

COPV

33M362

8,6 Torr und für Nifedipin - 14· Torr.

Die Anwendung der erfindungsgemäß en Verbindung bei täglicher peroraler Einführung einer Dosis von 20 rag/kg während 10 Tage ruft bei Ratten der SHR-Linie die Senkung des Arteriendruckes um 30-60 Torr während 24 Stunden hervor. Dabei wurde keine Pulsbeschleunigung beobach- ■ tet. Nach der eingestellten Einführung der erfindungsgemäi3en Verbindung erhöhte sich der systolische Arteriendruck allmählich und erreichte die Größe der Üontrollgruppe in 3 Tagen.

.In·Versuchen mit weißen Mäusen wurde festgestellt, daß die perorale Einführung der erfindungsgenäßen Verbindung in Dosen von 1-5 dg/kg das Auftreten von Herzarrhythmie und Herzstillstand vorbeugt, die durch die intravenöse Einführung von Kalziumchlorid hervorgerufen werden. Im.

Vergleich zum MOvocainamid (Procainamid) sowie zum Ghinidin beugt die erfindungsgeraäße Verbindung in geringeren Dosen sowohl das Auftreten von Arrhythmie als auch den Tod (Herzstillstand) des Jeweiligen Tieres in einer ausgeprägter Weise vor.

In Versuchen mit weißen Mäusen wurde bei der Anwendung des Atconitinaiodells der Arrhythmie eine bedeutende prophylaktische und therapeutische Aktivität der erfindungsgeaiäßen Verbindung (bei peroraler und intravenöser Einführung) festgestellt.

Bei der vorherigen., peroralen Einführung der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von 2-10 mg/kg wird die durch die Einführung von Bariumchlorid (4 mg/kg intravenös) verursachte Arrhythmie bei Kaninchen auf das 2-5fsche reduziert und wesentlich geschwächt.

Bei der Untersuchung der starken Toxizität wurde festgestellt, laß die erfindun^ssemäße Verbindung wenig toxisch ist. 1/D₁-Q der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt bei intraperitonealer Einführung 8400 (6385,2-10248) ag/kg.

Die erfindun^sgemäße Verbindung ist bedeutend weniger toxisch als Nifedipin {LD,-q=190 m^Ag), als Papaverin

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= 91 mg/kg» als Ohinidin (LDc-q=156 mg/kg und als Hovocainamid (Procainamid);(LD^₀ =290 mg/Kg). Die Ergebnisse der Untersuchen der starKen Toxizität sind in Tabelle 2 angeführt.

Tabelle 1

Ergebnisse der Untersuchung der phanaäkologischen Wirkung des 2,6-Dimethyl-3,5~bis-(l-ada:nantylo:xykarbonyl)-4-(2-difluomietho2q7phenyl)-l,4-dihydro-

pyridins

Verbindung Dosis, Vergröße- Senkung Verände- Veränderung mg/kg rung der des Ar- rung der der Größe Volumen- terien- Größe des der Aortengeschwindruckes, zentralen blutströdigkeit % Venen- mung, der Ko- druckes, ^ ronar- % ^/0

blutströmung
~~fo Dauer
min

Erfindungs- 0,05 10 25 0 +0 +5

Ä°.5° 60 50 5 =10 2,00 120 90 20 +8 +20

Mfedi- 0,005 12 12 12 +0 5 . ' pin 0,02 70 22 35 + 5 -5 - +15 0,06 130 45 60 +60 -40 - -60

Tabelle 2

Starke Toxizität der untersuchten Verbindungen bei weißen Mäusen bei intraperitonealer Einführung

Präparat ^50 ^msAg Relative Toxiaität -^₁ ^ _

Erfindungsge- 8400(6885,2-10248) 1

mäße Verbindung

Kifedipin 190(146,15-247) 44,2

Papaverin 91(82-100) 92,3

Chinidin 156(111,4-218,4) 53,8

Novocainamid

(Procainamid) 290(145-580) 28,9

Im Ergebnis dieser Untersuchungen wurde festgestellt: 1. Die erfindungsgemäße Verbindung vergrößert in einer Dosis von 0,1-2,0 mg/kg die Volumengeschwindigkeit der üoronarblutströmung um 20-120% im Zeitraum von 3° "bis 90 min.

2. Neben einer wesentlichen Vergrößerung der Volumengeschwindigkeit der Koronarblutströmung erhöht die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 0,2-3,0 mg/kg den Gehalt an Sauerstoff im Venenblut, das vou dem Koronarherzsinus abströmt (Versuche an Katzen). Dabei erhöht sich etwas das Minuten-Herzvolumen. Das zeugt davon, daß unter Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung die Arbeit des kyokards sparsamer erfolgt.

3. Die erfindungsgemäße Verbindung erweist eine positive Wirkung auf die Koronarblutströmung in einem breiteren Dosisbereich (von 0,05-3,0 mgAg) als Nifedipin (von 0,003 bis 0,02 mg/kg), ohne dabei unerwünschte Effekte, wie starke Senkung des Arteriendrucks und ausgeprägte Verringerung des Arterienblutströmung, hervorzurufen.

4. Die erfindungsgemäße Verbindung erhöht nicht, sogar bei großen Dosen, im Unterschied zum Nifedipin, bei intravenöser Einfürhung den zentralen Venendruck, das heißt sie ruft keine Störungen der Kreislauffumction hervor.

5. Die erfindungsgemäße Verbindung v/irkt in äquiaktiven Dosen auf das Doppelte prolongierter als Nifedipin. 6. Laut EKG-Angaben (Ableitung des Epikards) ist die erfindungsgemäße Verbindung effektiver als Nifedipin und Nitroglyzerin, sie verringert die Ischämie des Myokards so-

JO I4OÜZ

wohl "bei vollständiger OkKAusion einer üoronararterie als auch bei teilweiser ökklusion einer Jioronararterie und bei gleichzeitigem. Auflegen eines hohen künstlichen Rhythmus auf das Hera (Versuche mit Katzen und Hunden). 7. Bei peroraler Einführung großer Dosen (10 mg/kg) der erf indungsgemäßen Verbindung wird der Arteriendruck bei spontan hypertensiven Ratten (SHR-Linie) gesenkt, ihre Wirkung ist aber weniger als die Wirkung des Jtfifedipins ausgeprägt. Im Unterschied zum Nifedipin verursacht die erfindungsgemäße Verbindung keine Nebenerscheinungen wie Tachykardie.

8. Die erfinclungsgemäße Verbindung weist eine antiarrhythmische Aktivität auf. In Versuchen am Kalziummodell der Arrhythmie übertrifft ihre Aktivität die Aktivität des ITovocainamids (Procainamids) und Chinidins. Das Präparat erweist eine prophylaktische und therapeutische Wirkung in Bezug auf die Akonitin-Arrhythmie bei Ratten und Bariumarrhythmie bei Kaninchen.

9. Die erfindungsgeraäße Verbindung ist wenig toxisch.

In Versuchen mit weißen Mäusen beträgt die EDc₀ 0^er erfindungsgemäßen Verbindung bei intraperitonealer Einführung 8400(6885,2-10248) mg/kg. Im Verlgeich zum Nifedipin ist die erf indunsgemäße Verbindung auf das 44-f ache weniger toxisch (IiDc=Q <ies Nif edipins = 190 mg/kg) , sowie auf das 53fache weniger toxisch als Chinidin und auf das 28,9fache weniger toxisch als Ifovocainamid (Procainaaiid). ^:

Die erfindung;sgemäße Verbindung kann nach folgendem Schema hergestellt·werden:

Η —C-COO

Hi" ^ CH₅

OCHT,

-00 C -.-Τ ^r-COO-I

I
H

ORIGINAL INSPECTED ^f COPY

1-Hydroxyadamantan (I) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80~I00°C, mit Diketen in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Triäthylamins,behandelt. Diketen wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, damit ein schwaches Sieden des Reaktionsgemisches unterhalten wird. ITach der Hinzufügung der ganzen Diketenmenge wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bis zur vollständigen Beendigung der Reaktion erwärmt. Dann wird das organische Lösungmittel abgetrieben und das übriggebliebene Dl in Vakuum abdestilliert. Man erhält 1-Adamantylester der Azetessigsäure (II), der im weiteren für die Herstellung des Endproduktes verwendet wird.

Man führt die Kondensation des 1-Adamanty!esters der Az et essigsäure (II), des 2-Difluormetho:xybenzaldehyds und des .Ammoniaks in einem organischen Lösungsmittel (Äthanol, Methanol, Dioxan und anderes mehr), Vorzugs" weise bei einer Temperatur von 75~IOO°0, während 4-10 Stunden durch. Mach der Kühlung der Reaktionsmasse w'äh-' rend 0,5-2 Tage wird das Endprodukt (IV) kristallisiert. Die Reinigung des technischen Produktes erfolgt durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel (!Äthanol, Methanol, Isopropanol, Dioxan, Benzol, 'Athanol-Wasser und anderes mehr).

Die erfindungsgemässe Verbindung kann auch auf eine andere Weise hergestellt werden.

Zunächst wird, wie auch in der" ersten Variante, 1- ' Hydroxyadamantan mit Diketen behandelt, nach dem Abdestillier en des Lösungsmittels führt man aber keine Vakuumdestillation durch und das übriggebliebene ölartige Produkt wird in einem organischen Lösungsmittel (Äthanol, Methanol Dioxan, Azeton und anderes mehr) aufgelöst, die Losung wird mit gasförmigem Ammoniak während 0,5-2 Stunden bei einer Temperatur von 10-5O⁰C durchseblasen. IUr die vollständige Ausscheidung des 1-Adamantylesters der β -Aminokrotonsäure (II) wird das Eeaktionsgemisch für

COPY

einige Stunden in einen Kühlschrank eingebracht und man fügt eine gewisse Menge von Yi'asser hinzu. Der ausgeschiedene Rückstand wird abfiltriert, am einem Filter mit 50%igem Ethanol beziehungsweise Methanol gewaschen und aus dem Gemisch von 'Äthanol und ¥/asser (bei einem Verhältnis von 2:1) umkristallisiert. Der 1-Adamantylester der β -Aminokrotonsäure (III) erhält man in einer Ausbeute von 75-95%· Dann führt man die Kondensation des 1-Adamantylesters der ß> -Aiainokr ο tonsäure und des 2-Difluormethoxybenzaldehyds in einem organischen Lösungsmittel (Äthanol, Methanol, Dioxan, Essigsäure und anderes mehr) bei einer Temperatur von 75-10O⁰C während 4-10 Stunden durch. Nach der Abkühlung des Reaktionsgemisch.es während 0,5-2 Tage wird das Endprodukt Kristallisiert.

Die Reinigung des technischen Produktes führt man durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel (Äthanol, Methanol, Isopropanol, Dioxan, Benzol, Äthanol-Wasser und anderes mehr) durch.

Für eine bessere Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nachstehende Beispiele der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung angeführt. Beispiel 1

16,4 g (1,08 Mol) 1-Hydroxyadaaiaritan werden in 200 ml Benzol aufgelöst, auf Siedetemperatur des Lösungsmittels erwärmt; man gibt 3»0 g ( 0,03 Mol) Triäthylamin zu, dann unter dem Sieden während 1 Stunde der Lösung werden allmählich, ohne eine ·. Überhitzung zuzulassen, 8,8 g (0,108 Mol) DiKeteη hinzugefügt. Nach der Beendigung dieser Zugabe wird das Reaktionsgeniisch weitere 2 Stunden gekocht, dann treibt man Benzol und Triäthylaniin ab und den Rückstand destilliert man in "Vakuum unter Anfallen einer ölartigen Flüssigkeit in einer Menge von 16,4 g (64%) vom Siedepunkt 118-119⁰G bei 1,5 Torr.

Gefunden, % : 0 70,9; H 8,7; ^ci4^H20°3 Berechnet,%: C 71,2; H 8,5.

B£R-Spektrum in CCl^₁ ς> ;1,66 (Singl, 6Η,δ=Η Adamantanradi-

- ^:: .: ? --;- ; 33U362

kai), 1,87 (Slngl. 0,8 H Endverbindung, 2,13 (Singl.,6H, Jb-E Adamantanradikal), 2,17 (Singl. , 6H, CH_ Ketaform und f -H Adamantylradikal),3,23 (1,75 H CH₂-Ketaform), 4,79 ppm (Singl., 0,25 CH-Enolverbindung).

Infrarotspektrum (Flüssigkeit): 1735 cm""¹ (C=O).

4· g (0,07 Mol) 1-Adamantylester der Azetessigsäiire, 5,4-g (0,035 Mol) o-Difluormethoxybenzaldehyd und 7,0 g ( 0,1 Mol) 25%iges wässeriger Ammoniak werden in 25 dl 'Äthanol aufgelöst und während 6 Stunden gekocht. flach der Abkühlung scheidet man 9,3 g (4-5%) hellgelben kristallinen Stoff aus. Schmelzpunkt beträgt 126-128⁰C (aus Äthanol).

Gefunden,#: C 70,8; H 7,2; S 2,2; C₃₆H₄₃NO₅F₂ Berechneter C 71,15; H 7,13; N 2,3; BIR-Spe^trum in CDCl₃, <5 :l,6u (Singl., 12H, £ -H-AdamantylradiKal), 1,97-2,08 (MuItipi. , 18H, fi -H und f -H Adaiiiantylradikal), 2,18 (Singl., 6H, 2,6-CH₃), 5,07 (Singl., IH, 4--H), 5,63 (Singl., IH, NH), 6,39 (Tripl. , IH, SF = 78 Hz, OCHF₂), 6,95-7,38 ppm (MuItipi., 4-H, -C₆H₄-).

Ultraviolett-Spektrura in Äthanol A „,„^ ( £q t ):

max Q

207 (4-,16), 238 (4,24) und 366 nm (3,82). Beispiel 2

17,8 g ( 0,12 Mol) 1-Hydroxyadaniantan werden in 200 ml Benzol aufgelöst, auf Siedetemperatur des LÖsungsmittels erwärmt, 3g ( 0,03 Mol) Triäthylaiain hinzugefügt und unter Sieden während ca. 1 Stunden 9,4- g (0,12 LoI) Diketan allmählich der Lösung zugeführt, ohne dabei einen intensiven Terlauf der Reaktion zuzulassen. Nach der Beendigung der Hinzufügung wird das Gemisch v/eitere 2 Stunden gekocht, dann wird Benzol und Triäthylamin in Vakuum unter Anfallen von 25 g einer ölartigen Flüssigkeit, des Adamantylesters der Azetessigsäure abgetrieben, den man ohne Reinigung in 70 ml Äthanol auflöst. Weiterhin wird gasförmiger Ammoniak durch die Lösung wärhend 1 Stunde durchgelassen. In 30 Minuten beginnt der Rückstand sich niederzuschlagen. Es werden dem Reaktionsgemisch I5 ml Wasser bis zur vollständigen Ausscheidung des Endproduktes

hinzugefügt und einige Stunden im Kühlschrank gehalten. Der ■ ausgeschiedene Rückstand wird abgefiltert, mit 50%igem Äthanol gewaschen und "bei Raumtemperatur getrocknet, die Ausbeute an farblosem kristallinem Stoff beträgt 23,5 S (85%), Schmelzpunkt beträgt 1O8-1O9°C (aus dem Gemisch von Äthanol und Wasser in einem Verhältnis von 2:1).

Gefunden,^; C 71,5i N 8,7; N 5,7 ^C14^H21^N02 Berechnet,^ :G 71,5; H 9,0; N 6,0.

.10 PMR-Spektrum in GOl^, 8 : 1,66 (Singl. , 6H, δ-H Adamant anradikal), 1,82 (Singl., 3H, CH₃), 2,12 (Singl, 9H,

β-H und y-H Adaiiiantanradikal), 2,77 (br. Singl., 0,2H NH-Iminogruppen), 3,69 (Singl, 0,4H CH₂-Iminogruppen), 4,33 (Singl, 0,8H, CH Enaminverbindung), 5,00-8,00 ppm (Streifen, KH₂)

Infrarotspektrum in Nujol:
1645 und 1740 cm""¹ (G=O),
3315 und 3440 cm"¹ (ETM),.

23,5 6 (0,1 Mol) 1-Adaiaantylester der J3-Aß.inokrotonsäure und 8,6 g (0,05 Mol) o-Difluormethoxybenzaldehyd werden in 50 ml Äthanol aufgelöst und während 7 Stunden gekocht. Nach der Kühlung wird das Gemisch für 24 Stunden stehengelassen, der ausgeschiedene Rückstand gefiltert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 15,2 g (50%) hellgelben kristallinen Stoff. Schmelzpunkt beträgt 126-128°G (aus Äthanol).

Gefunden,%: C 70,8; H 7,2; IT 2,2 O₃₅H₄₃NO₅F₂ Berechnet, %: C 71,15; H 7,13; N 2,3 PIffi-Spektrum in CDGl₃, 6 :l,60 (Singl, 12H,S-E Adaaiantylradikal) , 1,97-2,08 (kultipl. 18H, β-H und f-H Adaaiantylradikal), 2,18 (Singl., 6H, 2,6-GH₃), 5,07 (Singl·., IH, 4-H), 5,63 (Singl., IH, HH)-, 6,39 (Tripl., IH, i=78 Hz., OCHF₂)Q 6,95-7,38 ppm (MuItipi., 4H,-€eH₄-). W-Spektrum. in Äthanol. Λ _mQV ( Iq S ): 207 (4,16) 238(4,24) und 366 nm

IUcLX Q

(3,82).

PRiGJNAL /NSPECT

Claims (1)

33H362 ν. FÜNER " ES BI N "G" H AUS FINCK PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÖNCHEN SO POSTADRESSE; POSTFACH 95O1 6O, D-8OOO MÖNCHEN 95 Institut OrganiSeskogo 20. April 1983 Sinteza Akademii Nauk Latvijskoj SSR DEAA-30931.9 -4-(2-DIFLTJOBMETHaXlCPHEWrL) -1,4-DIHyDROPYRIDIN Patentanspruch

1.2 ,6-Dime thyl-3,5~bis- (1- adamantylosylcarbo nyl) ~ 4-(2-difluormethoxyphenyl)-l ,4-dihydropyridin folgender Formel: