DE3239368A1 - Verbindungen mit einem hydroxy-, oxo- und arylgruppen enthaltenden cyclopentenring, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Verbindungen mit einem hydroxy-, oxo- und arylgruppen enthaltenden cyclopentenring, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3239368A1 DE19823239368 DE3239368A DE3239368A1 DE 3239368 A1 DE3239368 A1 DE 3239368A1 DE 19823239368 DE19823239368 DE 19823239368 DE 3239368 A DE3239368 A DE 3239368A DE 3239368 A1 DE3239368 A1 DE 3239368A1
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Description

  • Verbindungen mi einem Hydrory-, Oxo- und Arylgruppen ent-
  • haltenden Cyclopentenring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Antithrombotika habei in den letzten Jahren aufgrund verstärkt einwirketder Umwelt- und Risikofaktoren (Streß, Nikotin, Adipositas, Hyperlipidämie, Diabetes, Hypertonie u.a.) an Interesse gewonnen, da diese EinflüSse häufig Ursache für Störungen der Blutzirkulation und arteriosklerotische Veränderungen des Gefäßendothels, die eine Thrombenbildung durch Freisetzung gerinnungsaktivierender Sontaktfaktoren einleiten, sind. Embolien (Herzinfarkt,Schlagan fall) sind gefürchtete Folgeerscheinungen einer erhöhten Gerinnungstendenz des Blutes.
  • Da die Therapie für die kausale Bekämpfung der Gefäßlasionen bislang noch kaum Möglichkeiten hat, muß eine symptomatische Behandlung, wie der Eingriff in die Blutgerinnung durch Antikoagulantien, erfolgen.
  • Hierfür stehen Fibrinolytika sowie direkte und indirekte Antikoagulantien zur Verfügung.
  • Fibrinolytika zur Auflösung frischer Thromben und Heparin als direktes Antikoagulans (Inaktivierung von Thrombin) sind in der Notfalltherapie einsetzbar, während für die Langzeitbehandlung postoperativ oder zur Rezidivprophylaxe in der Regel indirekte Antikoagulantien Verwendung finden.
  • Einige Beispiele für indirekte Antikoagulantien sind die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxycumarin) und Warfarin (3-(a-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin). Diese, der Cumarinreihe angehörenden Anti koagulantien haben aber einen stark verzögerten Wirkungseintritt und werden sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden, so daß sie zunächst parallel mit Heparin eingesetzt werden müssen, was insbesondere in der postoperativen Therapie die Beurteilung der Antikoagulationswirkung schwer überschaubar macht.
  • Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die einen Hydroxy-, Oxo- und Arylgruppen enthaltenden Cyclopentenring enthalten, gute Antikoagulationswirkung aufweisen, aber die Nachteile der Antikoagulantien der Cumarinreihe nicht zeigen.
  • Die Verbindungen der Erfindung entsprechen den allgemeinen Formeln: worin R¹ -C6H5, -C6H4Cl, -C6H4F, =CH-C6H4Cl oder -CH2-C6H4Cl, R² -C6H5 oder -C6H4Cl, R³ -COOC1-4-Alkyl oder -H, R4 -OH oder =0 und die gestrichelte Linie eine Binfach- oder Doppelbindung bedeuten.
  • Hiervon kommt folgenden Verbindungen eine besondere Wirkung zu: 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  • 2,5-Di-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-cyclopent-4-en 1,3-dion.
  • 2,5-Diphenyl-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  • 2-(4-Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-,-phenyl«-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  • 2-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  • 7-(4-Chlorphenyl)-2,5-dihydroxy-1-oxo-3-phenyl-7,7a-dihydroinden-6-carbonsäureethylester.
  • 7-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-5,6,7,7a tetrahydroinden-1,5-dion.
  • Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R¹ -C6H5, -C6H4Cl, -C6H4F ist und R² die oben angegebene Bedeutung hat, 1,3-disubstituierte Propan-2-one der allgemeinen Formel: R²-CH2-CO-CH2-R¹ (III), worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart starker Basen mit Oxalsäurediethylester der Formel: C2H5O-CO-CO-OC2H5 londensiert, b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln worin R¹ =CH-C6H4Cl oder -CH2-C6H4Cl ist und R² die oben angegebene Bedeutung hat, b1) 4-Hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, der Äldolkondensation mit einem Aldehyd der Formel: OHC-C6H4Cl (V), worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat unterwirft und die erhaltenen 2-Yliden-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, entweder isoliert oder b2) katalytisch zu den entsprechenden 2-Benzyl-vertindungen der allgemeinen Formel: reduziert oder b3) durch Umsetzung mt Acetessigester der Formel H3C-CO-CH2-COO-C1-4 Alkyl in den 7-Chlorphenyl-2,5-dihydroxy-1-oxo-3-aryl-7,7adihydro-inden-6-carbonsäure-C1-4-alkylester der allgemeinen Formel IIa überführt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, 4-Hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione der allgemeinen Formel IV, nach Veretherung der 4-Hydroxygruppe, durch Emsetzen mit Chlorbenzalaceton der Formel H3C-CO-CH=CH-C6H4Cl in ein 2-(1-Chlorphenyl-3-oxo-butyl)-4-ethoxy-5-arylcyclopent-4-en-1,3-dion der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, aus dem nach saurer Spaltung des Enolethers die entsprechende 4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und durch Behandlung mit Basen das 7-C4-Ohlorphenyl)-2 hydroxy-3-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-inden-1,5-dion der allgemeinen Formel IIb erhalten wird.
  • Die Oyclisierunt der l,3-disubstituierten Propan-2-one III mit Oxalsäurediethylester gemäß Verfahrensvariante a) findet zwecksmäßig in Gegenwart starker Basen, wie Natriumethylat oder Natriumhydrid, statt.
  • Die Aldolkondensationen der 4-Hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione IV mit Aldehyd V zu den 2-Ylidenverbindungen vom Typ Ib1 gemäß Verfahrensvariante b1) wird vorzugsweise in Gegenwart von 4 proz. Natronlauge bei Raumtemperatur unter intensivem Schiitteln durchgeführt.
  • Zur selektiven Reduktion der exocyclischen Doppelbindung neben der Doppelbindung am C-4 und den beiden Carbonylfunktionen des Cyclopentenringes der Verbindung Ib1 gemäß Verfahrensvariante b2) wird vorzugsweise Palladium auf Bariumsulfat bzw. Aktivkohle verwendet.
  • Die Kondensation der Verbindung Ib1 mit Acetessigsäureethyl ester gemäß Verfahrensvariante b3) wird zweckmäßig in Gegenwart der äquimolaren Menge Natriumalkoholat und in der Siedehitze durchgefUhrt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird der aus den 4-Hydroxycyclopent-4-en-1,3-dionen IV mit Ethanol erhaltene Enolether mit geringfügigem Ueberschuß an vorzlgsweise p-Chlorbenzalaceton in-Gegenwart einer katalytisotlen Menge Natriumphosphat in einer trockenen Schmelze bei 11000 zu dem Enolether der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 70 bis 90 min.
  • Die saure Spaltung des Enolethers VI erfolgt zweckmäßig durch etwa 10 std. Kochen in etwa 18 proz. Salzsäure. Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII ist Basen gegenilber außerordentlich labil und cyclisiert unter der Einwirkung von 10 proz. Natronlauge bei Raumtemperatur innerhalb weniger Minuten zur Verbindung der allgemeinen Formel IIb.
  • Die pharmakologischen Untersuchungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II ergaben hinsichtlich einer Testung auf gerinnungsphysiologische Aktivität im Tierexperiment eine erhebliche Verlängerung der Thromboplastinzeit im Quick-Test, wie die nachfolgende Versuchsbeschreibung zeigt: Thromboplastinzeitbestimmung (Quick-Test) ex vivo Als Versuchstiere wurden 160-200 g schwere männliche Albinoratten vom Typ Sprague-Dawley verwendet. Die Tiere erhielten Altromin-Standarddiät für Ratten und Mäuse sowie Wasser ad lib..
  • Die zu testenden Substanzen wurden im Achatmörser fein zerrieben und die spezifische Dosis in einer 1 proz. Methylzelluloselösung (mit Zusatz von 1 % Tween 80) suspendiert.
  • Mittels Ultraschall (Sonycator Cell Disruptor W 185, Fa.
  • Ultrasonics) wurde eine möglichst feine Verteilung der festen Bestandteile ereicht.
  • Die Applikation erfolgte oral mit einer Schlundsonde, nachdem den Tieren 12 h zuvor die feste Nahrung entzogen worden war. Jedem Tiei' wurden 1 ml der hergestellten Suspension appliziert.
  • Jeweils 12, 24, 36 und 4-8 h nach der Applikation der Substanzen erfolgte eine Blutentnahme durch Herzpunktion. Aus dem so gewonneren Plasma wurde die Thromboplastinzeit im Quick-Test besi immt.
  • Die Ergebnisse der ex-vivo-Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • Dosierung der an Ratten getesteten Substanzen (mg.kg ) und die ex vivo gemessenen Quick-Zeitverlängerungen (sec) nach 12, 24, 36 und 48 h.
  • Zeichenerklärung: t Ratte nach Blutentnahme verstorben.
    Beispiel-Nr. R¹ R² mg.kg-1 Quick-Zeitverlängerung #t (sec)
    12 h 24 h 36 h 48 h
    Cl
    1.1 # # 250 + 12 + 30 + 18 0
    165 + 8 0 0 0
    1.2 #F # 330 + 12 + 9 0 0
    165 + 7 + 2 0 0
    1.3 330 + 10 + 55 + 50 +
    #Cl Cl# 165 + 12 + 16 + 10-30 + 3
    83 + 11 + 2 0 0
    1.4 330 + 33 +110 + +
    # # 43 + 20 + 65 + 33 + 30
    33 0 0 0 0
    2 # # 330 + 10 + 14 + 17 + 8
    Cl
    3 # # 330 + 12 + 45 + 70 +
    Cl 165 + 11 + 14 + 2 #
    Beispiel-Nr. mg.kg-1 Quick-Zeitverlängerung #t (sec)
    12 h 24 h 36 h 48 h
    HO- = O
    C6H5-#
    #-#-Cl
    4 330 + 11 + 20 + 3 0
    -COOC2H5 165 + 10 + 13 + 2 0
    OH
    HO- = O
    5 C6H5-# # 330 + 12 + 55 + +
    -Cl
    165 + 18 + 5 0 0
    O
    Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und II enthalten.
  • Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.
  • Beispiel 1 Herstellung von 2-(R¹)-4-Hydroxy-5-(R²)-cyclopent-4-en-1,4-dionen (Ia) aus 1,3-disubstituierten Propan-2-onen (III).
  • 10 zmol des entsprechenden Ketons werden mit 10 mmol Oxalsäurediethylester gemischt und unter Eiskühlung langsam zu einer Natriumalkoholatlösung getropft, aus 460 mg Natrium in 5 ml abs. Ethanol oder wahlweise zu einer Suspension von 40 mmol Natriumhydrid in abs. Ether. Eine zusätzliche Aktivierung des Natriumhyarids durch Alkoholkatalyse ist nicht erforderlich.
  • Die Reaktionszeiten und -temperatur sind individuell verdie schieden. Längere Reaktionszeiten als / weiter unten angegebenen erwiesen sich als ungünstig, da die Bildung uneinheitlicher Nebenprodukte begünstigt wird.
  • Das braune bis dunkelviolette Realtionsgemisch wird nach abgeschlossener Umsetzung mit konz. HC1 angesäuert und in Eiswasser gegossen. Ueberschiissiges Natriumhydrid sollte gegebenenfalls vorher durch Ethanolzugabe zerstört werden.
  • Die Ausfällung des gelben Cyclisierungsproduktes erfolgt meist sofort, bisweilen auch erst nach längerem Stehen.
  • Dieses wird abgesaugt, gwaschen, getrocknet und umkristallisiert. Läßt sich das Reaktionsprodukt nur als Oel isolieren, wird die wässrige Phase mehrmals ausgeäthert, in der dblichen Weise aufgearbeitet und zur Kristallisation gebracht.
  • 1.1) 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion Aus 2,4 g 1-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-propan-2-on unter Basenkatalyse von NaOEt.
  • Das Gemisch wird 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und der bei der Reaktion entstehende Alkohol gleichzeitig abdestilliert.
  • Gelbe Kristalle (Eisessig), Schmp. 187,60; 256,40C (in geschmolzenem Zustand Umlagerung in die entsprechende Getronsäure, die oberhalb von 2000C schmilzt.) Ausbeute: 90 % d.
  • Th..
  • Analyse: C17H11C1U3 (MG: 298,73) Ber.: C 68,35; H 3,71 Gef.: C 68,13; H 3,40.
  • 1.2) 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion Aus 2,3 g 1-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-propan-2-on unter Einwirkung von NaH.
  • Reaktionszeit: 2 h bei 250C. Längere Reaktionszeiten fUhren zu Zersetzungsprodukten. Das nach Aufarbeitung erhaltene Oel wird durch Auskochen mit Petrolether gereinigt.
  • Gelbe Nadeln (Ethanol/H2O), Schmp. 189,3°C; 263,1°C (Umlagerung in die entsprechende Detronsäure) Ausbeute: 40 % d.Th.
  • Analyse: C17H11FO3 (MG: 282,28) Ber.: C 72,33; H 3,92 Gef.: C 72,38; H 3,81.
  • 1.3) 2,5-Di-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dion Aus 2,8 g 1,3-Bis-(4-chlorphenyl)-propan-2-on mit NaOEt in der Siedehitze.
  • Reaktionszeit: 1,5 h Gelbe Kristalle (Xylol), Schmp. 200,60C Ausbeute: 50 % d.Th.
  • Analyse: C17H10Cl2O3 (MG: 333,17) Berge: C 61,28; H 3,02 Gef.: C 61,28; H 2,82.
  • 1.4) 2,5-Diphenyl-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dion Aus 2,1 g 1,3-Diphenylpropan-2-on mit NaOEt.
  • Gelbe Nadeln (Xylol), Schmp. 193,1°C; 250,4°C (Umlagerung in die entsprechende Tetronsäure).
  • Ausbeute: 80 % d.Th.
  • Analyse: C17E103 (MG: 264,28) Ber.: C 77,26; H 4,57 Gef.: a 76,9u; H 4,63.
  • Beispiel 2 Herstellung von 2-(4-Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-5-phenylcyclopent-4-en-1,3-dion (Ib1) aus 4-Hydroxy-5-phenylcyclopent-4-en-1,3-dion (IV).
  • 1,9 g (10 mmol) 4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion werden mit 1,1 g (10 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd in 60 ml einer 4 proz. Natronlauge 48 h maschinell geschüttelt. Die orangerote Suspension wird mit Eisessig angesäuert und in Eiswasser geschüttet. Das intensiv gelbe Rohprodukt fällt flockig aus, wird nach längerem Stehen abgesaugt und nach Trocknung umkristallisiert.
  • Gelbe Blättchen (Eisessig), Schmp. 261,3°C.
  • Ausbeute: 50 % d.Th.
  • Analyse: 01811110103 (MG: 310,65) Ber.: C 69,59; H 3,54 Gef.: C 69,52; H 3,65.
  • Beispiel 3 Herstellung von 2-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-phenyl cyclopent-4-en-1,5-dion (Ib2) aus 2-(4-Chlorbenzyliden)-4-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion (Ib1).
  • 1,5 g (50 mmol) 2-(4-Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-5-phenylcyclopent-4-en-1,3-dion werden in 120 ml Ethanol gelöst und mit katalytischen Mengen Palladium/Bariumsulfat (5 % Pd) versetzt und 2,5 h in Wasserstoffatmosphäre (760 Torr, 25°C) hydriert. Der Katalysator wird sorgfältig abfiltriert, das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand in Eisessig umkristallisiert.
  • Gelbe Kristalle (Eisessig), Schmp. 193°C.
  • Ausbeute: 42 % d.Th.
  • Analyse: C18H13ClO3 (MG: 312,75) Ber.: C 69,12; H 4,19 Gef.: C 68,62; H 4,31.
  • Beispiel 4 Herstellung von 7-(4-Chlorphenyl)-2,5-dihydroxy-1-oxo-3 phenyl-7,7a-dihydro-inden-6-carbonsäureethylester (IIa) aus 2-(4-Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion (Ib1).
  • 0,23 g (1U mmol)'Natrium werden in 6 ml abs. Ethanol gelöst und mit 3,1 g (10 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Xlidenverbindung Ib1 versetzt. Nach weiterer Zugabe von 1,3 g (10 mmol) Acetessigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 800C 8 h lang unter REckfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols i. Vak.
  • wird mit konz. Essigsäure angesäuert und in Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt und in Ethanol H20 umkristallisiert.
  • Gelbe Kristalle (Ethanol/H20), Schmp. 210,4°C.
  • Ausbeute: 40 % d.Th.
  • Analyse: C24H19ClO5 (MG: 422,84) Ber.: C 69,18; H 4,60 Gef.: C 68,51; H 4,4Q. ~ Beispiel 5 Herstellung von 7-(4-Ohlorphenyl)-2-hydroxy-3-phenyl 5,6,7,7a-tetrahydro-inden-1,5-dion (IIb) aus 4-Hydroxy-5-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion (IV).
  • a.
  • 4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion 5,6 g (30 mmol) 4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion werden in 30 ml abs. Ethanol und 6 ml abs. CHCl7 gelöst und nach Zugabe von 0,8 g p-Toluolsulfonsäure 36 h auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel i. Vak.
  • abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit gesättigter NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt, um Rückstände nicht umgesetzter Ausgangssubstanz vom gebildeten Enolether abzutrennen. Die Etherphase wird über Na2S04 getrocknet und i. Vak. bis zur Trockne eingeeng-t. Das verbleibende rotbraune Oel kristallisiert nach mehreren Stunden und wird zur weiteren Reinigung mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Der unlösliche rote Rückstand wird verworfen, die Ligroinlösung i. Val. konzentriert und im Kühlschrank aufbewahrt. Das 4-Ethoxy-4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion kristallisiert in langen Nadeln aus und wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ligroin und Ethanol/H20 analysenrein gewonnen.
  • Gelbbraune Nadeln (Ligroin), Schmp. 59°C.
  • Ausbeute: 33 % d. Th.
  • Analyse: C13H1203 (MG: 216,24) Ber.: C 72,20; H 5,59 Gef.: G 71,92; H 5,53.
  • b.
  • 2- -(4-Chlorphenyl)-3-oxo-butyl2-4-ethoxa 5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion 0,5 g (24 mmol) des erhaltenen 4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent- 4-en-1,3-dions und 0,5 g (26 mmol) 4-Chlorbenzalaceto; werden mit 40 mg pulverisiertem Na3PO4 gemischt und im Achatmörser innig verrieben. Die noch feste Anreibung wird in ein Rundkölbchen überführt und 70 bis maximal 90 min. einer trockenen Schmelze im Oelbad bei einer Temperatur von 110°C unterzogen. Der Ansatz färbt sich stark violett und wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die harte Schmelze wird mehrmals mit abs. Ether aufgenommen, unlösliche lilafarbige Bestandteile werden abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Ethers wird der Rückstand noch mehrmals mit Ligroin ausgekocht und die Ligroinlösung bis zur Trockne eingeengt. Das verbleibende gelbbraune Oel kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
  • Gelbbraunes Oel, Ausbeute: 65 % d. Th..
  • c.
  • 2-El (4-Chlorphenyl)-3-oxo-butylj-4-hydroxy-5-phenyl cyclopent-4-en-1,3-dion 2,4 g (6 mmol) des erhaltenen 2-L;j-(4-Chlorphenyl)-3-oxobutyl]-4-ethoxy-4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dions werden mit 16 ml 18 proz. HC1 versetzt und 10 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die ölige Lösung mehrmals mit Ether ausgeschüttelt, die gesammelten Etherfraktionen mit Wasser gewaschen und die Titelverbindung anschließend quantitativ mit gesättigter NaHC03-Lösung ausgeschüttelt.
  • Die Trennung sollte dünnschichtchromatographisch verfolgt werden, da übermäßiges Ausschütteln die Bildung von Nebenprodukten begünstigt. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit HC1 angesäuert, wobei sich ein teils fester, teils öliger gelber Niederschlag bildet. Alsdann wird ausgeethert bis die wässrig Phase klar und farblos ist. Die DC-Analyse der Etherfraktion ergibt ein Gemisch aus der Titelverbindung (Rf: 0,4 und 0,45, Chloroform/Ethanol, 7/3) und rückgebildeter Ausgangsverbindung: 4-Hydroxy-4-Ethoxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion (Rf: 0,25, Chloroform/Ethanol, 7/3). Zur Trennung wird daher die organische Phase mit etwa 2,5 1 Weinsäurelösung vom pH 4, in der sich ausschließlich 4-Hydroxy-5-phenylcyclopent-4-en-1,3-dion löst, portionsweise cuant-i-tativ ausgeschüttelt. Nach dem Waschen und Trocknen der etherischen Phase wird der Ether am Rotationsverdampfer abdestilliert und der gelbe Rückstand zur weiteren Reinigung aus Ligroin umgefällt.
  • Gelbes Pulver (Ligroin), Schmp. 168,10C.
  • Ausbeute: 20 % d. Th.
  • Analyse: C21H17ClO4 (MG: 368,82) Ber.: C 68,39; H 4,64 Gef.: C 66,76; H 4,54.
  • d.
  • 7-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydroinden-1,5-dion 1,8 g (5 mmol) des erhaltenen 2-L;i-(-Chlorphenyl)-3-pxobutyl]-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dions werden in 10 proz. NaOH gelöst und 30 min. bei Raumtemperatur belassen. Die alkalische Lösung wird mit 10 proz. HCl angesäuert, wobei die Titelverbindung als gelber Niederschlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren des relat-iv reinen Cyclisierungsproduktes wird dieses durch Umkristallisieren in Ethanol/H2O weiter gereinigt.
  • Gelbe Kristalle (Ethanol/H2O), SChmp. 202.4°c.
  • Ausbeute: 80 %0 d. Th.
  • Analyse: C21H15ClO3 (MG: 350,80) BeI.: C 71,90; H 4,31 Gef.: C 69,53; H 4,03.

Claims (14)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen mit einem Hydroxy-Oxo- und Arylgruppen enthaltenden Cyclopen-tenring der allgemeinen Formeln: worin R¹ -C6H5, -C6H4Cl, -C6H4F, =CH-C6H4Cl oder -CH2-C6H4Cl, R² -C6H5 oder -C6H4Cl, R³ -COOC1-4-Alkyl oder -H, R4 -0H oder =0 und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbildung bedeuten.
  2. 2. 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent 4-en-1,3-dion.
  3. 3. 2-(4-iluorphenyl)-4--hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  4. 4. 2,5-Di-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  5. 5. 2,5-Diphenyl-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  6. 6. 2-(4--Chlorbenzyliden)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent-4-en-1,3-dion.
  7. 7. 2-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-phenyl-cyclopent 4-en-1,3-dion.
  8. 8. 7-(4-Ghlorphenyl)-2 5dihydroxy-1 oxo-3-phenyl-7,7a-dihydroinden-6-carbonsäureethylester.
  9. 9. 7-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-5,6,7,7atetrahydroinden-1,5-dion.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln worin R1 R2, R3, R4 und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R¹ -C6H5, -C6H4Cl, -C6H4F ist und R² die oben angegebene Bedeutung hat, 1,3-disubstituierte Propan-2-one der allgemeinen Formel: R²-CH2-CO-CH2-R¹ (III), worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart starker Basen mit Oxalsäurediethylester der Formel: C2H5O-CO-CO-OC2H5 kondensiert, b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeiner Formeln worin R1 =CH-C6H4Cl oder -CH2-C6H4C1 ist und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, b1) 4-Hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, der Aldolkondensation mit einem Aldehyd der Formel: OHC-C6H4Cl (V) worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat unterwirft und die erhaltenen 2-Yliden-4-hydroxy-cyclopent-4-en-1'3-dione der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, entweder isoliert oder b2) katalytiscll zu den entsprechenden 2-Benzyl-verbindungen der allgemeinen Formel: reduziert oder b3) durch Umsetzung mit Acetessigester der Formel H3C-CO-CH2-COO-C1-4 Alkyl in den 7-Chlorphenyl-2,5-dihydroxy-1-oxo-3-aryl-7,7adihydro-inden-6-carbonsäure-C1-4-alkylester der allgemeinen Formel IIa überführt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, 4-Hydroxy-cyclopent-4-en-1,3-dione der allgemeien Formel IV, nach Veretherung der 4-Hydroxygruppe, durch Umsetzen mit Chlorbenzalaceton der Formel H3C-CO-CH=CH-C6H4Cl in ein 2-(1-Chlorphenyl-3-oxo-butyl)-4-ethoxy-5 -arylcyclopent-4-en-1 3-dion der allgemeinen Formel: worin R2 die oben angegebene Bedeutung hatt überführt, aus dem nach saurer Spaltung des Enolethers die entsprechende 4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und durch Behandlung mit Basen das 7-(4-Ohlorphenyl)-2 hydroxy-3-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-inden-1,5-dion der allgemeinen Formel IIb erhalten wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur katalytischen Hydrierung der Verfahrensvariante b2) Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib1 mit Acetessigsäureethylester der Verfahrensvariante b3) in Gegenwart äquimolarer Menge Natriumalkoholat und in der Siedehitze durchführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Enolether der Verbindung der allgemeinen Formel IV und dem Chlorbenzalaceton der Verfahrensvariante c) mit geringem Ueberschuß an dem Benzalaceton in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumphosphat in einer trockenen Schmelze bei etwa 110°C durchführt.
  14. 14. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen der Anspräche 1-9 enthalten.
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