DE3219589A1

DE3219589A1 - Verfahren zum herstellen eines tetanus-impfstoffes

Info

Publication number: DE3219589A1
Application number: DE19823219589
Authority: DE
Inventors: Eliseo Quintanilla Alicante Almagro; Jose Ruiz Madrid Merino
Original assignee: ESPECIALIDADES FARMA LAB CT
Current assignee: ESPECIALIDADES FARMA LAB CT
Priority date: 1981-06-09
Filing date: 1982-05-25
Publication date: 1983-01-13
Also published as: IT8125628A0; IT1140348B; PT73327A; FR2507079A1; ES502887A0; NL8105788A; PT73327B; BE891457A; GB2110085A; ES8203611A1; GR77319B

Description

PATENTANWÄLTE-;

Dipl.-Ing. A. Wasmeier

Dipl.-lng. H. Graf

Zugelassen beim Europäischen Patentamt · Professional Representatives before the European Patent Office Patentanwälte Postfach 382 8400 Regunsburg 1

Deutsches Patentamt BQDD München 2

D-8400 REGENSBUR3 GREFLINGER STRASSE Telefon (0941) 54753 Telegramm Begpatent Rgb. Telex 65709 repat d

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L/p 10..71G

Tag Date

13. Mal 19S2 'a

Anmelder: LABGRATORIDS DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS

i; CENTRUM S.A.,

Sagitaria IMr. 12, Alicante, Spanien

Titel:

Verfahren zum Herstellen eines Tetanus-Impf stoff es

Erfinder: 1. Ods£ Ruiz Merino

"-_ c/Fernando el Santo 9 , Madrid, Spanien

(Industrieller)

2. Eliseo Quintanilla Almagro

Ce"sar Elquezabal Zk, Alicante, Spanien (Apotheker)

Priorität:

Spanische Patentanmeldung 502 857 vom 9. Juni 19B1-X

Konten: Bayerische Vereinsbank (BLZ 750 20073) 5839300 Postscheck München (BLZ 70010080) 89369-801

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Gerichtsstand Regensburg

Verfahren zum Herstellein eines Tetanus-Impfstoffes

Die Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges V/erfahren zum Herstellen eines Ίetnnus-Impfstoffes. insbes. eines Anti-

(Impfstoff) Tetanus-Impfstoff^s, "Ut eine vorbeugende Impfung, der/m:t solchen charakteristischen Merkmalen und Eigenschaften aus-

gestaltet ist^ daB er für eine neue Art und lüeise dex Verabreichung geeignet ist, nämlich für eine subllnguale Art der Verabreichung.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein neues Verfahren zum Herstellen eines Anti-Tetanus-Impfstoffes, wobei ein Tetanusserum (Toxoid) in einer speziellen Methode be handelt uiird, um zu erreichen, daß dieses Serum aktiviert wird, d.h. sublingual aufnehmbar Ist. Diese besondere Behandlung, die im folgenden noch Im einzelnen beschrieben wird, besteht grundsätzlich in einer bestimmten, neuen Art der Verbindung des ermähnten Tetanus-Serums.

Zahlreiche internationale Organisationen, unter denen sich

-Insbesondere das Institut Pasteur befindet, fördern verschleiß

-dene weltweite Forschungsprojete, um neue Arten der Verabreichung der Tetanus-Impfung zu erreichen, mit dem Ziel, die parenterale Methode auszuschalten, die bis jetzt ausschließlich verwendet tdird und die, iuie allgemein tfkannt Ist, unerujünschce Nebenwirkungen aufweist, so z.B. hyperergisehe Reaktionen, IMekrosEn und neuroparalytische Sindrome.

Aus diesem Grund siitü uersuchE s" Ticrsr; in Labans =n i Tetanus-Serum bzw. Impfstoff durchgeführt worden, nach dem er zuvor gereinigt, stabilisiert, gefiltert usw. wurde, wobei man feststellte, daß überraschenderweise der so behandelte

Impfstoff von verschiedenen Tieren auf sublinguale Weise aufgenommen wurde, und wobei eine Anzahl van imunisierenden Antikörpern erreicht wurde, die größer als 0,D1 antitoxische Einheiten war.

Nach dem man absolute Garantien für die UnschädMchke-it und Verträglichkeit hatte, wurden Versuche mit dieser neuen Methode am Menschen durchgeführt, d.h., der Impfstoff wurde auf sublinguale Weise verabreicht, und msⁿ erhielt bei den so geimpften Personen einen Imunitätsprozentsatz in der Größenordnung von 77,5 %, wobei sich gleichzeitig zeigte, daß ungünstige Nebenreaktionen völlig ausbleiben. Die Zahl der behandelten Personen betrug 1D74.

Aus dem Gesagten läßt sich schließen, daß die Erfindung eine neue Methode eröffnet, den herkömmlichen Tetanus-Impfstoff, nach vorheriger Behandlung zu verabreichen, wobei diese neuartige Methode die Unannehmlichkeiten und Gefahren, die mit jeder Injektion grundsätzlich verbunden sind, vermeidet, z.B. hyperergische Reaktionen, Nekrosen, neuroparalytische Sindrome und andre, negative Nebenwirkungen.

Bisher wurde die Tetanus-Impfung nur auf parenteralem LJeg verabreicht, der die unerwünschten, oben beschriebenen Reaktionen als Begleiterscheinungen haben kann. Als Vorteile der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik kann man hauptsächlich die folgenden feststellen:

1 . Geringere Zahl von schädlichEn Nebenwirkungen. Insbesondere werden die Gefahren, die einer Injektion innewohnen, vermieden, z.B. Gelbsucht und neurologische Erscheinungen usw.

Z. Vermeidung von Problemen, insbesondere von lokalen Problemen als Folge der Zusammensetzung, wobei darauf hingewiesen werden muß, d&2 das Institut Pasteur feststellte, daß die Aluminiumsalze, die häufig in der Zusammensetzung des Tetanus-Impfstoffes verwendet werden, bei Ratten die Bildung von Krebs begünstigen.

3. Eine Verabreichungsmethode, wie sie die sublinguale ist, wird von den Patienten,aber auch von den medizinischen Einrichtungen am besten angenommen.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Herstellen eines Tetanus-Impfstoffes, der auf sublinguale Art Verabreicht werden kann, wobei das Verfahren im wesentlichen darin besteht, daß das Tetanus-Serum einer besonderen Behandlung unterzogen wird und es so zu verbinden, daß es aktiviert wird, d.h. sublingual aufnehmbar ist bzw. wird. Der Tetanus-ImpfstDff bzw. des Tetanus-Serum, welcher bzw. welches als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird, ist der gleiche bzw. das gleiche, wie er bzw. es von der Weltorganisation für Gesundheit für eine biologische Anwendung empfohlen wird. Das Serum muß alle Eigenschaften erfüllen, die in dem Informationsblatt Nr. 3D der Weltorganisation für Gesundheitswesen beschrieben sind. Insbesondere kann man bei dem neuen Verfahren ein Tetanus-Serum von ca- 25 LF (limes floculantes) verwenden, wss ungefähr 500 LF pro cm entspricht.

Das eifxdungsgemäBe Verfahren ist gekennzeichnet durch falgende Schritte:

a) Reinigung des Serums mit den oben erwähnten Merkmalen

mit dem Ziel, einen gereinigt-^en, aktivierten Impfstoff * A/eltgesundlieitsorgaiiisation (WHO)j

-S-

stof^für die Verabreichung zu erhalten.

b) der gereinigte Tetanus-Impfstoff bzw. das gereinigte Tetanus-Serum wird mit doppelt-destiliertem Wasser, vorzugsweise mit doppelt-destiliertemj apirogenem Wasser aufbereitet, welches vorzugsiiieise mit wenigstens einem geeigneten Konservierungsmittel versehen wurde, das weder den Impfstoff selbst, noch den Behälter verändert und/oder angreift, so daß der Impfstoff seine volle Aktivität für die sublinguale Vefbreichung beibehält.

Als Reinigungsmethode, die in dem ersten Verfahrensschritt angewendet werden kann, können verschiedene physikalische Methoden verwendet werden, z.B. Filterung usw.

An dem nach diesem Verfahren hergestellten bzw. mit diesem Verfahren behandelten Tatanus-Impfstoff wurden folgende Tests bzw. Testversuche durchgeführt:

1. Identifikationsprobe,

2. Sterilitätsprobe,

3. Aktivitätsprobe,

4. Test auf Nebenwirkungen unter Verträglichkeit mit anderen Arzneimitt-eln,

5. Unschädlichkeitsprüfung,

G. Prüfung des Impfstoffes auf seine Wirkung, 7. Bestimmung des PH-Wertes.

.All diese Test sind im übrigen auch im Informationsblatt Nr. 3D der Weltorganisation für Gesundheitswesen beschrieben.

-S-

Die erfindungsgemäße Methode zur Aktivierung des Tetanus-Impfstoffes wurde u.a. an Kaninchen und Meerschtueinchen getestet. Hierbei wurde einer Anzahl van 20 Hanincntn oder Meerschweinchen auf sublingualem üJeg ein Tropfen Impfstoff mit 25LF pro Tropfen (Tetanus-Serum) verabreicht, wobei dieser Impfstuff nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurde. Nach Verlauf von 1B bis 21 Tagen wurde erneut ein Tropfen auf sublingualem ÜJeg verabreicht, und nach einer Woche wurde festgestellt, daS die Impfung erfolgreich war, wobei bei ca. B0% der Tiere ein Ausmaß an Abwehrstoffen im Blut beobachtet wurde, welches größer als 0,01 der internationalen Abwehrstoffeinheit war. Hierdurch wurde eine Imunität von 80% der behandelten Tiere gegenüber einer Infektion durch ClDstridium-Tatani erreicht.

Bei der Lüiederholungsimpfung der selben Tiere nach S Monaten zeigte sich bei 90% der behandelten Tiere ein Grad von imunisierenden Antikörpern, der größer als 0,01 der obigen Ein-heit betrug.

Diese Prozentsätze sind ähnli-ch denen, die bei einer Verabreichung von Impfstoff auf parenteralem üJeg erreicht werden können, der bisher die einzige Art für eine vorbeugende Tetanus-Impfung war, wobei bei der sublingualen Verabreichung allerdings die oben erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen vermieden werden, die der parenteralen Methode anhaften.

unterzog In der gleichen, oben erwähnten üJeise/sich eine Gruppe von 1074 Personen einem Test bzw. einer praktischen Erprobung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Impfstoffes, der auch hier wiederum auf sublinguale Uleise verabreicht wurde, wobei bei ca. 77,5 % der geimpften Personen

eine Imunität bzu. eine erfolgreiche Impfung festgestellt üjeraen kannte.

Nachdem nun ausreichend die Natur der Erfindung souiie die Art und Meise ihrer Verwirklichung beschrieben murde, ist festzustellen> daß die Dien eruähntln HffpalE der Erfindung selbstverständlich im Detail modifiziert uierden können, ohne daß sieh dadurch der der Erfindungi zugrundeliegende allgemeine Erfindungsgedanfce ändert^[liel^fier im ujesentlichen durch die beiliegenden Ansprüche bestimmt ist.

Claims

Paten

tansprüche

1. Verfahren zum Herstellen eines Tetanus-Impfstoffes, insbesondere für eine vorbeugende Impfung (Impfstoff), der auf sublinguale Weise verabreichbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende Schritts aufweist:

Ξ a) Reinigen eines Tetanus-Serums, um es für die Impfung zu aktivieren;

~" b) Aufbereitung des gereinigten Serums mit doppelt-destiliertem Wasser, vorzugsweise mit doppelt-destiliertem, apirogenem Wasser, damit das Serum seine volle Impfkraft bei der sub-

~" : lingualen Verabreichung entfaltet.

ng. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoff ein Tetanus-Serum mit ca- 25 LF pro Tropfen verwenäj wird, was etwa 5OG LF pro cm entspricht. *

z3i iVerfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

:daß die Reinigung des Tetanus-Serums auf eine physikalische -~- Methode, insbes. durch Filterung erfolgt.

if. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das zum Aufbereiten verwendete doppelt-destilierte Wasser Honservierungsstoffe enthält, die weder den Impfstoff noch einen den Impfstoff aufnehmenden Behälter verändern.

5. Verfahren zum Herstellen eines Tetanus-Impfstoffes, welcher auf sublinguale Art verabreichbar ist, so wie es in der vorliegenden Anmeldung beschrieben ist.