DE3209670A1 - Neue derivate von 1-0-alkyl-glycero-3-phosphocholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue derivate von 1-0-alkyl-glycero-3-phosphocholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3209670A1 DE19823209670 DE3209670A DE3209670A1 DE 3209670 A1 DE3209670 A1 DE 3209670A1 DE 19823209670 DE19823209670 DE 19823209670 DE 3209670 A DE3209670 A DE 3209670A DE 3209670 A1 DE3209670 A1 DE 3209670A1
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Hans Dipl.-Chem. Dr. 5014 Kerpen Betzing
Erich Dr. 5014 Kerpen Graf
Hans-Heiner Dipl.-Chem. Dr. Lautenschläger
Gerrit Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Prop
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A Natterman und Cie GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

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Description

Beschreibung
Die vorliegende Ea:findung betrifft neue Derivate der 1-0-Alkyl-glycero-3-phosphocholxne, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Hochdruck und entzündlichen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
H2C-O-R1
HC-O-R2
0
H0C-O-P-O- (CHO _-N (CHO ,
worin R einen gesättigten oder ein- bzw. zweifach olefinisch ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenv/asserstoffrest mit 6 bis 2o Kohlenstoffatomen bedeutet,
2 3 4 3
R eine -COR- oder -SO2-R -Gruppe ist, R für ein Wasserstoff atom oder eine Methoxy-, Ethoxy-, Methoxymethyl- bzw« Dimethylaminogruppe oder ein- bzw. mehrfach chlorierten Kohlenwascerstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R für einen Kohlenv/asserstoffrest oder einen ein- bzw. mehrfach chlorierten Kohlenv/asserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R ein gesättigter oder ein einfach bzv/. zweifach olefinisch ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12 - 2o Kohlenstoffatomen ist.
ι Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R cxn
gesättigter, geradkettiger Kohlenwasserstoffrost rait 12, 14,
3 16, 18 oder 2o Kohlenstoffatomen ist und R" für eine Monochlor- oder Dichlormethylgruppe, eine Methoxy-, Ethoxy-, Di-methylamino- oder Methoxymethy!gruppe und R für eine Methyl-, Ethyl- oder Chlormethylgruppe steht. Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise:
2-0-Chloracetyl-l-0-hexadecyl-sn~glycero-3-phosphocholin, 2-0-Dich^oracety^-l-0-octadecy^-rac-glycero-3-phosphocho1^ns l-O-Hexadecyl-Z-O-methoxyacetyl-sn-glycero-S-phosphocholin, 2-0-Dimethylcarbamoyl-l-0-hexadecyl-sn-glycero-3"phosphocholin, 2-0-Dimethylcarbamoyl-l-0-octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholin, l-O-Hexadecyl-Z-O-methylsulfonyl-sn-glycero-S-phosphocholin, l-O-Dodecyl-Z-O-ethylsulfonyl-sn-glycero-S-phosphocholin, 2-0-Chlormethylsu1fonyl-l-octadecyl-rac-glycero~3-phosphocholin,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr starke antihypertensive Wirkung. Die genannten Verbindungen können daher bzw. darüberhinaus zur Behandlung des Hochdrucks, verschiedener rheumatischer, asthmatischer und atherosklerotischer Beschwerden am Menschen genutzt werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I werden aus den Lysoverbindungen in, worin R die in Formel Γ angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäureanhydriden oder Acylhalogeniden hergestellt, z.B.:
u r-0-JT ■ H2C-O-R1
HC-OH + R2~Hal—> HC-O-R2
I /^ T
H2C-O-P-O-(CH2)2-N®(CH3)3 HgC-O-P-O-(CH2)2-ίΓ
0 0e
G -χ-
Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen aprotischen Lösungsmitteln, wie z,B. Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Dimethylformamid bzw. deren Mischungen ggfs unter Zusatz von üblichen Basen, wie z.B. tertiären Aminen oder Metallcarbonaten bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C, vorzugsweise bei 20°-60°C durchgeführt.
Für die Umsetzung geeignet sind z.B. Chloressiqsäurechiorid, Dichloressigsäurechlorid, Chlorpropionsäurechlorid, 4-Chlorbuttersäurechlorid, Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Dimethylcarbamidsäurechl orid, Chloressi gsä'ureanhydrid, Dichloressigsäureanhydrid, Chlor pro· pionsäureanhydrid.
Die Reaktion mit einem Sulfonsäurehalogenid R SO„X oder einem entsprechenden Säureanhydrid wird zweckmäßig in organischen aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, Dichlormcthan, Aceton, Dimethylformamid bzw. deren Mischungen, ggfs. unter Zusatz von tertiären Aminen, wie z.B. Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen O und 1OO C, vorzugsweise bei 20 bis 60 C durchgeführt..
Für die Umsetzung geeignet sind z.B. methansulfonylchlorid, Chlormethansulfonylchlorid, Dichlormethansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Chlorethansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Chlormethansulf onsäureanhydr id, Ethansulfonsäureanhydrid.
Die Alkylsulfonsäureanhydride wurden nach der Vorschrift von L. Field und P.S. Settlage, J. Amer. Chem. Soc. 76 r 1222-24 (1954) hergestellt.
Als Ausgangsverbindungen III kommen z.B. in Frage:
l-O-Hexyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Heptyl-glycero-S-phosphocholin»
l-O-Octyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Nonyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Decyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Dodecyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Tetradecyl-glycero-S-phosphocholin, l-O-Hexadecyi-glycero-S-phosphocholin, l-O-Octadecyl-glycero-3-phosphocholin, l-O-Oleyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Linolyl-glycero-S-phosphocholin,
l-O-Eicosyl-glycero-S-phosphocholin t
wobei die Lysoverbindungen in der natürlichen sn-Form, in Form der Enantiomeren oder als Racemate eingesetzt werden können.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gesättigten oder olefinisch ungesättigten l-O-Alkyl-glycero-S-phosphocholine sind entweder durch Organextrakte /z.B. M. Blank et al., Biochemical and Biophysical Research Communications _9Ö (4), 1194 ff, (1979)7 zugänglich oder lassen sich nach den Üblichen Verfahren, z.B. durch enzymatische Spaltung (Phospholipase A2) oder milde alkalische Hydrolyse aus den entsprechenden E-O-Acyl-l-O-alkyl-glycero-S-phosphocho linen synthetisieren. Ober die Herstellung der 2-0-Acyl-l-0~alkyl-glycero-3-phosphocholine wird in einem Obersichtsartikel berichtet. /H.K.Mangold, Angew.Chem. J91, 550-560, (1979)7.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmakolocnsehen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem Üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vortellhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in
Form von F.inzeldosen vor» die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind» wie z.B. Tabletten, DragSes, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt Üblicherweise zwischen 0,01~500mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 0,5-150mg je Dosis und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Da sich die Verbindungen der Formel I aufgrund ihrer wachsartigen Konsistenz nicht durch Schmelzpunkte charakterisieren lassen, sind die jeweiligen IR-Daten sowie die Rf-Werte bzw. Elementaranalysen der Substanzen angegeben. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer 257 aufgenommen .
Beispiel 1
2-0-Chloracetyl-l-O-hexadecyl-sn-glycero-phosphocholin.
1,0g (2,07m Mol) l-O-Hexadecyl-sn-glycero-S-phosphocholin wird in 50 ml trockenem Chloroform gelöst und mit 0,53g (3,1m Mol) Chloressigsäureanhydrid 14 Stunden bei 4O0C unter Feuchtigkeitsausschluß und dünnschichtchromatographischer Kontrolle gerührt. Nach dem Abdestillieren des Anhydrids und des Chloroforms im Vakuum wird das Acylierungsprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel im Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser (65:35:4) gereinigt.
Ausbeute: 0,76g (65% d. Th), wachsartige Konsistenz C26H53ClN1O7P (558,14)
Berechnet: C 55,95%, H 9,57%, N 2,51%, P 5,55%
Gefunden : C 55,54%, H 9,31%, N 2,4 %, P 5,24%
Beispiel 2
Analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift wurden hergestellt:
2-0-Dichloracetyl~l-0-octadecyl-rac-glacero-3-phosphochol in C28H56Cl2Np7P (620,64)
Gefunden : C 54,19%, H 9,10%, N 2,26%, P 4,99% Berechnet: C 54,02%, H 8,98%, N 2,11«, P 4,78%
l-0-Hexadecyl-2~0-methy!sulfonyl-sn-glycero-3-phosphocholin C25H54NO8PS (559,76)
Gefunden : C 53,64%, H 9,72%, N 2,50%, P 5,53% Berechnet: C 53,51%, H 9,60%, N 2,39%, P 5,40%
l-0-Hexadecyl~2-0-methoxyacetyl~sn-glycero~3-phosphocholin C27H56NO8P (553,74)
Gefunden : C 58,57%, H 10,19%, N 2.53%, P 5,59% Berechnet: C 58,41%, H 10,03%, N 2,49%, P 5,42%
Beispiel 3
2-0-Chlormethyl sulfonyl-1-ocatdecyl-rac~gIycer0-3-phosρhocholin.
2,1g l-O-Octadecyl-rac-glycero-3-phosphocholin (4,14 mMol) werden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,93cj Chlormethansulfonylchlorid (6,2 mMol) und öt63g (6,2 mMol) Triethylamin 15 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gerührt (Dünnschichtchromatographische Kontrolle). Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Säurechlorids und des Dichlormethans im Vakuum wird das Umsetzungsprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel im Laufmittel Chloroform/ Methanol/Wasser (65:35:4) gereinigt. Ausbeute: 1,9g (77,5% d. Th.), wachsartige Konsistenz C27H57ClNOPS (622,26)
Berechnet: C 52,12%, H 9,23%, N ?,?.5%, P 4,98% Gefunden : C 51,98%, H 9,04%, N 2,11%, P 4,71%
^Uyb/U
Φ"
Hois rn_pj __4
Analog der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift wurden hergestellt:
1-0-Eicosy!-2-0-ethylsulfonyl-rac-glycero-S-phosphocholin C30H64N08PS (622·84)
Berechnet: C 57,85%, H 9,23%, N 2,25%, P 4,97% Gefunden : C 57,73%, H 9,11%, N 2,16%, P 4,73%
2-0~Chlorethylsulfonyl-l-0-dodecyl-sn-glycero-3~phosphocholin C22H45ClNO8PS (551,11)
Berechnet: C 47,9%, H 8,41%. N 2,54%, P 5,62% Gefunden : C 47,81%, H 8,30%, N 2,41%, P 5,50%
2-0-1sορropy1 sulfonyl-1-0-1etradecyl-rac-g Iycero-3-phosphocholin
C25H54NO8PS (559,76)
Berechnet: C 53,65%, H 9,72%, N 2,50%, P 5,53% Gefunden : C 53,41%, H 9,60%, N 2,39%, P 5,4 %
Beispiel 5
l-0-Hexadecyl-2-0-ethoxycarbonyl-rac-glycero~3-phosphocho1in.
Eine Mischung aus 0,482g (1,0 mMol) 1-0-Hexadecyl-rac-glycero- \ 3-phosphocholin, 0,216g (2,0 mMol) Chlorameisensäurethylester, 0,12g (1,2 mMol) Triethylamin und 10 ml trockenem Chloroform wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, anschließend die Mischung im Vakuum eingeengt und der verbleibene Rückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselqel im Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser (65:35:4) gereinigt.
Ausbeute: 0,14g (26,6% d. Th.), wachsartige Substanz Rf= 0,3, Kieselgelplatte, Laufmittel: Chloroform/Methanol/ Wasser (65:35:4)
IR= 1750 cm"1 (/'C=O)
Beispiel 6 , "
2-0-*-Dimethylcarbamoyl-l-0-octadecyl-$n-glycero-3-phosphocholin.
Eine Mischung aus 510 mg (1,0 mMol) l-O-Octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholin, 211 mg (1,96 mMol) N,N~Dimethylcarbamidsäurechlorid und 520 mg (1,88 mMol) Si Ibercarbonat. in 50 ml trockenem Chloroform wird 24 Stunden bei 500C gerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol/ Wasser (65:25:4) gereinigt.
Ausbeute: 420 mg (80% d. Th.) einer wachsartigen Substanz mit Rf = 0,46 auf Kieselgelplatten im Laufmittel Chloroform/ Methanol/Wasser (65:25:4)
C29H61N2O7P (580,81)
Berechnet: C 59,98%, H 10,59%, N 4,82%, P 5,33% Gefunden : C 59,99%, H 10,47%, N 4,70%, P 5,25%
Analog zu Beispiel 6 wurden hergestellt:
2-0-Dimethylcarbamoyl-l-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholin Ausbeute: 76% d. Th.
C27H57N2O7P (552,76)
Berechnet: C 58,67%, H 10,40%, N 5.07%, P 5,60% Gefunden .: C 58,61%, H 10,32%, N 5,01%, P 5,49%
Beispiel 7
2r0TFormyl-l-0-hexadecyl~sn-glycero-3-phosphochol in.
482mg (1,OmMoI) l-O-Hexadecyl-sn-glycero-S-phosphocholin werden in 20 ml trockenem Chloroform gelöst und nach Zugabe von 500 mg Ameisensäureessigsäureanhydrid 24 Stunden bei 3O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im.Vakuum eingeengt und Über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 490 mg (96% d. Th.) einer farblosen, wachsartigen Substanz.
Rf= 0,35, Kiesel gel platte,Laufmittel:Choroform/Methanol/Wasser (65:25:4)
IR = 1715 cm"1 (rC=0)

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    ("1./ i-O-Alkyl-glycero-S-phosphocho.line der allgemeinen Formel I
    H2C-OR1
    HC-O-R2
    H2C-O-P-O- (CH2) 2~ΝΦ(α-Ι3)
    •ι
    worin R einen gesättigten oder ein- bzw. zweifach olefinisch ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 6 bis 2o Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine -COR- oder -SO2-R -Gruppe ist, R für ein Wasserstoff atom oder eine Methoxy-, Ethoxy-, Methoxymethyl- bzw. Dimethylaminogruppe oder ein- bzw. mehrfach chlor iei-ten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R für einen Kohlenwasserstoffrest oder einen ein- bzw. mehrfach chlorierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
  2. 2. l-0-Alkyl-2-0-acyl-glycero-3-phosphocholine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in der 2-Stellung sich von einer Carbonsäure ableitet und R ein gesättigter oder ein einfach bzw. zweifach olefinisch ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 2o Kohlenstoffatomen ist.
  3. 3. 1-0-Alkyl-2-0~acyl-glycero-3-phosphocholine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest sich
    ι von einer Sulfonsäure ableitet und R ein gesättigter oder ein einfach bzw. zweifach olefinisch ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 2o Kohlenstoffatomen ist.
  4. 4. 1-0-Alkyl-2-0~acyl-glycero~3-phosphocholine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in der 2-Stellung sich von einer Carbonsäure ableitet und R ein gesättigter, geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12, 14, 16, 18 oder 2o Kohlenstoffatomen ist.
  5. 5. 1-0-Alkyl-2-0-acyl-glycero-3-phosphocholine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in der 2-Stellung sich von einer Sulfonsäure ableitet und R ein gesättigter, geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12, 14, 16, 18 oder 2o Kohlenstoffatomen ist.
  6. 6. 1-0-Alkyl-2-0-acyl-glycero-3-phosphocholine gemäß den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in der 2-Stellung sich von einer Carbonsäure ableitet und R für eine Monochlor- oder Dichlormethylgruppe, eine Methoxy-, Methoxymethyl- oder Dimethylaminogruppe steht.
  7. 7. 1-0-Alkyl-2-0-acyl-glycero-3-phosphocholine gemäß den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in der 2-Stellung sich von einer Sulfonsäure ableitet und R für
    methy!gruppe steht.
    ableitet und R für eine Methyl-, Ethyl- oder eine Chlor-
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der 1-O~Alkyl-2-O-acylglycero-3-phOGphocholine gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man i-O-Alkyl-glycero-3-phosphocholine in an sich bekannter Weise mit einem Acyl-
    halogenid der allgemeinen Formel II
    R2-IIal II
    ο bzw. einem entsprechenden Acylanhydrid, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formol I hat, und X ein Halogen, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurefängers umsetzt.
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten .
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