DE3143599A1 - 2,6-c-dimethyltyrosin(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-d-aminosaeure(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-(epsilon)-aminocapronsaeure- und (gamma)-aminobuttersaeure(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-derivate von methioninenkephalin - Google Patents

2,6-c-dimethyltyrosin(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-d-aminosaeure(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-(epsilon)-aminocapronsaeure- und (gamma)-aminobuttersaeure(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-derivate von methioninenkephalin

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DE3143599A1 DE19813143599 DE3143599A DE3143599A1 DE 3143599 A1 DE3143599 A1 DE 3143599A1 DE 19813143599 DE19813143599 DE 19813143599 DE 3143599 A DE3143599 A DE 3143599A DE 3143599 A1 DE3143599 A1 DE 3143599A1
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Description

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Unsere Nr." 23 548 . · Pr/br
<3 ο D. Sear le & Co„
Skokie, 111., V.St.A.
2,6-C-Dimethyltyrosin -D-aminosäure - £-aminocapronsäure- und ^-Äminobuttersäure -Derivate von Methioninenkephalin '
1975 wurde ein Pentapeptid, Methioninenkephalin, von Hughes et al., Nature, 258, 577 (1975) beschrieben. Dieses Peptid befindet sich in vielen Bereichen des Gehirns, wo es als ein Neurotransmitter von Neuromodulatoreh in einem zentralen schmerzunterdrückenden System zu wirken scheint- Das natürliche Peptid bindet sich stereospezifisch an partiell gereinigte Gehirnopiatrezeptor stellen, s„ beispielsweise Bra;dbury et al., Nature, 260, 793 (1976). Das natürliche Peptid ist außerdem hochwirksam in Bioassays für Opiatwirksamkeit, weist jedoch nur schwache, flüchtige analgetische Wirksamkeit auf, wenn es direkt in das Gehirn von Ratten injiziert wird, s. beispielsweise Belluzi et al.. Nature, 260, 625 (1976) <,
Um den Mangel an in vivo Wirksamkeit zu beseitigen, haben eine Vielzahl von Forschern zahlreiche Modifikationen in der Methioninenkephalinstruktur durchgeführt, wie Substituieren des Glycins in der 2-Stellung mit einer D-Aminosäure, N-Methylierung des 1-Tyrosins, Substituieren des 4-Phenylalanins mit beispielsweise Methyl oder Halogen, Modifizieren des C-Terminus usw., um Enkephalinderivate mit unterschiedlichen Eigenschaften und Potenzen herzustellen.
Die Erfindung betrifft neue Enkephalinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die ungefähr die Potenz von Morphin als analgetische Mittel sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung aufweisen.
Bei den neuen Derivaten von Methioninenkephalin handelt es sich um 2,6-C-Dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-phenylalanyl-^i-aminobuttersäure und deren Derivate und 2,6-C-Dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-phenylalanyl-capronsäure und deren Derivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als analgetische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Enkephalinderivate besitzen die Formel (+) H-2,6-C-diMeTyr-D(X)-Gly-Phe-N(CH0)„COOR
worin X Methionin, Alanin oder Nor-Leucin, m 3 oder 5 und R ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder den Rest -NR^Ro bedeuten, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeuten, wobei (+) die vorstehenden Verbindungen, deren Spiegelbild oder ein Racematgemisch darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In vorstehender Formel bedeutet "C-diMe" die Dimethylsubstituierung am aromatischen Ring des Tyrosins. Frühere Substituierungen des Tyrosins waren N-Substituierungen und man fand, daß die C-Substituierung unerwarteterweise die Wirksamkeit der Verbindungen steigerte.
Alle hier genannten Aminosäurereste liegen in der natürlichen oder L-Konfiguration vor, außer wenn etwas anderes angegeben ist, mit Ausnahme von Glycin, das kein Symmetrie-Zentrum hat, und es wurden Standardabkürzungen für die Aminosäurereste verwendet.
Der Diinethyltyrosinrest kann in der L-, D- oder DL-Konfiguration vorliegen.
Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Cj-Cg-Alkylreste, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl usw.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze", wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft nichttoxische Säureadditionssalze, die im allgemeinen entweder in situ durch Umsetzung einer erfindungsgemaßen Verbindung mit der gewünschten organischen oder anorganischen Säure nach an .sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele für geeignete Salze sind das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphoat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Tosylat, Napsylat usw.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde zunächst im Heißplattenversuch und im PBQ-Krümmversuch bei der Maus festgestellt und mit derjenigen von Morphin verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich entweder oral oder parenteral verabreichen, um Schmerzen bei Säugern zu mindern, wobei die oralen Dosen 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht und von 0,05 bis 3 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise in Teildosen, betragen, d.h. alle 4 bis 6 Stunden, falls zur Linderung der Schmerzen erforderlich.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ο
Beispiel 1 Herstellung von tert.-Butyloxycarbony1-phenylalanyl-methyl- <£'-
aminocaproat
Eine kalte Lösung von 2,65 g (10,0 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl (Boc)-phenylalanin und 2,00 g (11,0 mMol) Methylcaproathydrochlorid in 25 ml Methylenchlorid wurden mit 1,25 ml ' (11,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,25 ml (1,10 mMol) N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mehrere Tage in den Kühlschrank getan. Der bei der Reaktion sich bildende Dicyclohexylharnstoff wurde filtriert und das Filtrat mehrere Male mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich filtriert und eingedampft. Das dabei entstehende öl erstarrte bald und ergab eine quantitative Produktausbeute. Dünnschichtchromatografie /Chloroform!Methanol:Essigsäure:Wasser (83:15:1:1 v/v/v/v)_7-Rf =#85. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
Beispiel 2
Herstellung von tert.-Butyloxycarbony 1-phenylalänyl-methyl- )f~- aminobutyrat
Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt aus 2,65 Boc-Phe, 1,69 g (11,0 mMol) Methyl- £- aminobutyrathydrochlorid 1,25 ml N-Me'thylmorpholin und 2,27 g (11,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Methylenchlorid, die 24 Stunden lang umgesetzt wurden, um eine quantitative Produktausbeute zu ergeben (Dünnschichtchromatographie in vorstehendem Lösungsmittelsystem = R^ 0,84).
Ο Ö
β G 6ο * Ο
O O 0 0 O Ö
OO 0 β COQ ««
Beispiel 3 Herstellung von Phenylalanyl-methyl- fc-aminocaproathydrochlorid
10,0 mMol tert.-Butyloxycarbonyl-phenylalanyl-methyl- £-aminocaproat wurden in 37 ml Eisessig gelöst und mit 18 ml 5,6N Salzsäure in Dioxan 20 Minuten lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und wasserfreier Ether zugesetzt, wobei sich ein Wiederschlag bildete. Der kalte Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und dann im Vakuum bei 65°C 3 Stunden lang getrocknet, um 2,79 g Produkt zu ergeben (84,8 % Ausbeute).
Beispiel 4 Herstellung von Phenylalanyl-methyl-· ^-aminobutyrathydrochlorid
Man verfuhr nach Beispiel 3 unter Verwendung von gleichen Materialmengen, wobei man 2,85 g des Produktes erhielt (98,4 % Ausbeute).
Beispiel 5 Herstellung von Boc-glycyl-phenylalanyl-methyl- £-aminocaproat
2,45 g (7,45.mMol) des Dipeptids von Beispiel 2 und 2,04 g (8,57 mMol, 15 % Überschuß) Boc-gly-2,4,5-trichlorphenylester (OCP) in. 15 ml Dimethylformamid wurden mit 0,85 ml (7,65 mMol) N-Methylmorpholin versetzt.und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen. Die Zugabe von 175 ml kaltem 5%igem Kaliumbisulfat ergab einen gummiartigen Niederschlag, der in Ethylacetat (3 χ 50 ml), extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft, wobei ein öl übrig bliebe
β tt · ■
Das Produkt wurde mit Hilfe von Niederdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt unter Verwendung von Silicagel und Eluieren mit 100. % Chloroform und 100 % Ethylacetat als linearer Gradient. Das Gewicht des öligen Produktes betrug 3,17 g (94,6 % Ausbeute). Dünnschichtchromatographie /Chloroform-Ethylacetat (1:1 v/v)J Rf 0,09.
Beispiel 6 Herstellung von Boc-glycl-phenylalanyl-methyl- l^-aminobutyrat
Die vorstehend genannte Verbindung wurde hergestellt aus 2,55 g (8,49 mMol) des Dipeptide von Beispiel 4, 3,47 g
• (9,77 mMol, 15 % Überschuß) Boc-Gly-OCP und 1,1 ml (9,9 mmOl) N-Methylmorpholin in 17 ml Dimethylformamid nach der Methode des Beispiels 5. Nach der Aufarbeitungsmethode von Beispiel 5 wurde das Produkt durch Niederdruckflüssigchromatographie gereinigt unter Verwendung von 95% Chloroform/5 % Skellysolve B zu 100% Ethylacetat als Lineargradient an einer 25 χ 100 mm Silicagelsäule, wobei man 2,52 g (70,4 %) Produkt erhielt. Dünnschichtchromatographie /Chloroform:Methanol:Essigsäure:
■ Wasser (83:15:1:1 v/v/v/v)^Rf 0,74; Dünnschichtchromatographie Chloroform/Ethylacetat (1:1 v/v) Rf 0,06.
Beispiel 7 ■
Herstellung von Glycyl-phenylalanyl-methyl- £-aminocaproat
hydrochlorid
Die Verbindung von Beispiel 5 (3,17 g, 7,05 mMol) wurde in 26 ml Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit 13 ml Essigsäure und 13 ml 5,7M Salzsäure/Dioxan 25 Minuten lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der dabei sich bildende kristalline Feststoff wurde mit Ether gewaschen und dann im Vakuum bei 600C 2 1/2 Stunden lang getrocknet unter Bildung von 2,68 g (98,6 % Ausbeute) Produkt. Dünnschichtchromato-
0« OiIOO O 0 α »
0 0 O h ρ ύΰ α«
Q) O O (K ο ύ *
graphic ChloröformsMethanolsEssigsäuresWasser (83s15s1:1 v/v/v/v) ergab einen Fleck', R^ 0,09»
Beispiel 8 ·
Herstellung von Glycyl-phenylalanyl-methyl-j^-aminobutyrat hydrochlorid
Das Boc-Peptid des Beispiels 6 (2,52 gf 5,99 itiMol) wurde in 22 ml Essigsäure gelöst und nach dem Verfahren des Beispiels mit 10f7 ml 5 ,6N Salzsäure in Dioxan behandelt. Nach Aufarbeiten und Trocknen im Vakuum bei 55°C 3 Stunden lang erhielt man eine 98,-6%ige Produktausbeute (2„14 g) . Die Elementaranalyse zeigte, das es 1/4-Hydrat war. Dünnschichtchromatographie j^lethanol-Essigsäure-Wasser-Chloroform (15:1s 1:83 v/v/v/v)JTr Rf 0,07 (homogen).
Beispiel 9 Herstellung von Boc- (DL) -2 „e-C-diniethyltyrosyl- (D) -methionyl-
glycyl-phenylalanyl-methyl- J^aminobutyrat
Eine Lösung von (DL) --Boc-2,6-C-dimethyltyrosyl- (D) methionin (1,37 g, 3,05 mMol) in 18,5 ml Dimethylformamid und 0„72 ml (6,48 mMol) N-Methy!morphin wurden auf -600C gekühlt, wonach 0,42 ml (3,20 mMol, 5% Überschuß) Isobutylchlorformiat auf einmal zugegeben wurden. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt■, während die Temperatur auf -500C · anstieg, wonach 1,21 g (3,35 mMol) des Tripeptidhydrochlorids von Beispiel 8 in 9 ml Dimethylformamid binnen 20 Minuten zugesetzt wurden, wobei die Temperatur auf unter -200C gehalten wurde» Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa -100C 30 Minuten lang gerührt, worauf man es sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ und 20 Stunden lang auf Raumtemperatur hielt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 300 ml kaltem 5%igem Kaliumbisulfat zugesetzt unter Bildung eines weißen Niederschlages,
·" »·. "~* -:- 3U3 599 - 10 -
der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und 1,97 g (86,8 % Ausbeute) Produkt ergab. Dünnschichtchromatographie /Chloroform:Methanol:Essigsäure:Wasser (83:15:1:1 v/v/v/v)_7 ergab zwei Flecken von gleicher Intensität (Diastereomere) bei R^ 0,70 und 0,76.
Beispiel 10 Herstellung von Boc-(DL)-2,6-C-dimethyltyrosyl·-(D)-methionyl-
glycyl-phenylalanyl-methyl- £-aminocaproat
•Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde aus 1,29 g (3,35 Mol) Tripeptidhydrochlorid des Beispiels 7 und des gleichen molaren Überschusses an Boc-(DL)-2,6-C-dimethyltyrosyl-(D)-methionin-N-methylmorpholin und Isobutylchlorformiat hergestellt und Lösungsmittel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 zugesetzt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 9 . ergab 2,19 g des Produktes (93,2 %). Dünnschichtchromatographie im Lösungsmittelsystem von Beispiel 9 ergab zwei Flecken von gleicher Intensität, Rf 0,64 und 0,72.
Beispiel 11 Herstellung von (DL)-2,6-C-Dimethyltyrosyl-(D)-methionyl-
glycyl-phenylalanyl-methyl- J^-aminobutyrathydrochlorid
Das geschützte Peptid von Beispiel 9 (1,97 g , 2,65 mMol) wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur in 10 ml Essigsäure und 5 ml 5M Salzsäure in Dioxan behandelt und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Die Zugabe von Ether und Triturierung" ergaben ein Pulver, das filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum bei 600C 3 1/2 Stunden lang getrocknet wurde, unter Erzielung von 1,81 g (96,8 %) Produktausbeute als Hydrochlorid mit 1 1/2 H2O, M.W. 707,28, C<*J^ +5,0° (c 0,1, Methanol). Die Elementaranalyse und NMR-Analyse bestätigten die Struktur.
Xm »tt««
Beispiel 12
Herstellung von (DL)-2,6-C-Dimethyltyrosyl-(D)-methionylglycyl-phenylalanyl-methylcaproathydrochlorid
Das geschützte Pentapeptid des Beispiels 10 (2,19 g, 2-, 84 itiMöl) wurde wie vorstehend mit Salzsäure in Dioxan behandelt und ergab nach.dem Trocknen bei 600C 2 1/2 Stunden lang im Vakuum 1,89 g (91,9 %) des Produktes als Hydrochlorid mit 1 1/2 H2O, r^Q5 >3,0° (c 0,1, Methanol)» Elementaranalyse und NMR-Änalyse bestätigten die Struktur«
Die Säuren, Amide und andere Niederalkylester gemäß der Erfindung lassen sich leicht durch Wahl der entsprechenden Zwischenprodukte herstellen.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sinds
(DL)-2,6-C-Dimethyltyrosyl-(D)-methionyl-glycyl-phenylalanyl- E-aminocapronsäure ?
(DL) -2,6-C-Dimethyltyrosyl- (D) -methionyl-glycyl-phenylalanyl-<jA'-aminobuttersäure;
(DL)-2,6-C-Dimethyltyrosyl-(D)-methionyl-glycyl-phenylalanylisopropyl- ^"-aminocaproathydrobromid? (DL)-2,6-Dimethyltyrosyl-(D)-methionyl-glycyl-phenylalanyl-N-methyl-ζ-aminocaproamid usw.
Die Erfindung umfaßt außerdem pharmazeutische Mittel, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, nasal, vaginal, rektal oder sublingual verabreicht werden und können zu Dosierungsformen formuliert werden, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen.
Zu den festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können außerdem wie üblich außer den inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, wie beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln,.Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen außerdem Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können außerdem mit enterischen Überzügen versehen sein.
Zu den flüssigen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise verwendet werden wie .beispielsweise Wasser. Außer inerten Verdünnungsmittel»!können solche Mittel außerdem Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel enthalten sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Parfüms.
Zu den erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Pflanzenöle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat, Solche Dosierungsformen können außerdem Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert sein durch beispielsweise Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter und durch Einarbeitung von Sterilisationsmittel in die Zubereitungen. Sie können außerdem in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in
Φ Θ 0 QO OQ 0 β Ο
's a <t ο ο oq
Ob OO ß 0 0 O O
0 ο © a ο α οο
00 OO ü σ β α ζ> β α« C
13 -
sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Dosis, des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann schwanken, jedoch ist es erforderlich, daß die Menge an Wirkstoff derart ist, daß eine geeignete Dosierungsform erzielt wird. Die gewählte Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, vom Verabreichungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen werden tägliche Dosen von zwischen 0,5 und 5 mg/kg Körpergewicht an Sauger verabreicht, um eine wirksame Schmerzlinderung zu erzielen.

Claims (1)

  1. O O β O Θ O O O
    Cq a do OO
    ο ο ο οο
    οο ο σ ο »
    ο 9 O 0 ο ο
    OO QO O β O O O O
    ADELCNSTkAS??= 53
    ?230 FRANKFURT AM MAIN 80 · '
    Patentanspruches
    Enkephalinderivat der Formel
    {+) H-2,6-C-diMeTyr-(D)}[-Gly-Phe-W(CH2)mCOOR
    worin X Methionin, Alanin oder Nor-leucin, m 3 oder 5 und R ein Wasserstoffatom, Miederalkyl oder den Rest -NR2Ro bedeuten, worin R? und R-, gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeuten, wobei (+) die vorstehenden Verbindungen,deren Spiegelbild oder ein Racematgemisch darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
    2ο Verbindung nach Anspruch 1, worin m 3 bedeutet»
    3 ο Verbindung nach Anspruch 1 „ worin m 3 und R Wasserstoff bedeuten o
    4. Verbindung nach Anspruch 2„ worin R-Hiederalkyl bedeutet.
    5. CDL)-2,6-C-Dimethyl-tyrosyl-(D)methionyl-glycyl-phenylalanyl-methyl-/'-amino-butyrat oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    6ο Verbindung nach Anspruch 2, worin R WR3Ro bedeutet.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 5 bedeutet.
    8. Verbindung nach Anspruch T1 worin R Wasserstoff bedeutet 9ο Verbindung nach Anspruch 7, worin R NR3R3 bedeutet.
    •:- -■- "■·· ·=· 3143 53 3
    10. Verbindung nach Anspruch 7, worin R Niederalkyl bedeutet.
    11. (DL)-2,6-C-dimethyl-tyrosyl-(D)methionyl-glycyl-phenylalanyl-methyl-ζ-amino-caproat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz.
    12. Verwendung des Stoffes gemäß Anspruch 1 bis 11 als pharmazeutisches Mittel.
    13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Bekämpfung von Schmerzen.
DE19813143599 1980-11-03 1981-11-03 2,6-c-dimethyltyrosin(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-d-aminosaeure(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-(epsilon)-aminocapronsaeure- und (gamma)-aminobuttersaeure(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-derivate von methioninenkephalin Withdrawn DE3143599A1 (de)

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