DE3117984A1 - Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung - Google Patents

Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

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DE3117984A1 DE19813117984 DE3117984A DE3117984A1 DE 3117984 A1 DE3117984 A1 DE 3117984A1 DE 19813117984 DE19813117984 DE 19813117984 DE 3117984 A DE3117984 A DE 3117984A DE 3117984 A1 DE3117984 A1 DE 3117984A1
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Description

  • Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-Derivate, Verfahren zu
  • ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung Gegenstand der Hauptanmeldung P 30 44 072.3 (HOE 80/F 267) sind Bis-Aminomethyl-anthrachinon-Derivate zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen. 1-Hydroxy-2-aminomethylanthrachinone sind nach Liebigs Ann. Chem. 1975, Seite 972, bekannt, sie haben keine Wirkung gegenüber Protozoen.
  • In weiterer Ausbildung des Gegenstandes der Hauptanmeldung sind Gegenstand der Erfindung Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-Derivate der Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder R1 und R2 zusammen einen Alkylenkette mit vier, fünf oder sechs Kohlenstoffatomen, die mit dem Stickstoffatom einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrrolidin, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, 2,6-Dimethyl-piperidin, 3-Methylpiperidin, 4 -Methyl-piperidin, 4-Dimethylamino-piperidin, 4-Piperidino-piperidin, Morpholin, 2-Methyl-morpholin, 2 ,.6-Dimethyl-morpholin, Piperazin, N-Methyl-pi perazin, N-Äthyl-piperazin, N-Propyl-piperazin, N-Butyi-pperazin N-2-Hydroxyäthyl-piperazin, N-3-Hydroxypropy-piperazin, N-Methyl-hexahydropyrimidin, N-Methyl-homopiperazin, Hexamethylenimin oder Thiomorpholin, bedeuten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher sich die-beiden Hydroxygruppen in 1,5- oder 1,8-Position und die beiden Aminoethyl-Reste in 2,6- oder 2,7-Position am Anthrachinongerüst befinden.
  • Bevorzugt sind weiter Verbindunden der Formel I, in welcher beide substituierten Amino-Gruppen eine Dimethylamino-, Diäthylamino, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazino-gruppe darstellen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Bis-aminomethyl-anthrachinon-Derivaten der Formel I sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein substituiertes Dimethyl-anthrachinon der Formel II worin Y ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Jod, eine Acyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere eine Phenylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel III worin R1 und R2 die zu Formel I erwähnten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt, oder b) ein Anthrachinon der Formel IV zu. einem Anthrahydrochinon reduziert, danach -vorteilhaft ohne Isolierung - mit Formaldehyd und einem Amin der Formel III umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Bis-aminomethyl-anthrahydrochinon-Derivat zu einem Anthrachinon-Derivat der Formel I oxydiert und dieses gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Verfahren a) wird zweckmäßig mit äquivalenten Mengen der Ausgangsstoffe der Formel'II (1 Mol) und der Formel III (2 Mol) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (2 Mol) oder auch durch Anwendung eines Überschusses des Amins der Formel III (4 Mol) durchgeführt.
  • Als säurebindende Mittel kommen beispielsweise in Frage Basen wie Triäthylamin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Chinolin, Alkali-, Erdalkali-carbonate und -bicarbonate.
  • Die Herstellung wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Als Lösungs- oder Verteilungsmittel kommen beispielsweise in Frage Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylisobutylketon, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamidv .tier wie Dipropyläther, Dibutyläther, Äthylenglyccldlmethvläther, -diäthyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, gegebenenfalls chlorierte, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachloräthan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, ferner Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Acetonitril.
  • Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis einige Stunden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 1000C, vorteilhaft zwischen 25 und 500C.
  • Die Isolierung der Verbindungen der Formel I, wie sie nach Verfahren a) erhalten werden, erfolgt nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder durch Verdünnen der Rraktionslösung mit Wasser und Absaugen des Endprodukts.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-chlormethyl-,-brommethyl-, -jodmethyl-, -acetoxymethyl-, -benzoyloxymethyl-, -methansulfonyloxymethyl-, -benzolsulfonyloxymethyl-und -4-toluolsulfonyloxymethyl- anthrachinon, sowie 1,8-Dihydro-2,7-bis-chlormethyl-, -brommethyl-, -jodmethyl-, -acetoxymethyl-, benzoyloxymethyl-, -methansulfonyl-oxymethyl-, -benzolsulfonyloxymethyl-, und -4-toluolsulfonyloxy-methyl-anthrachinon.
  • Bevorzugt sind 1 ,5-Dihydroxy-2,6-bis- (chlormethyl) -anthrachinon und 1 ,8-Dihydroxy-2, 7-bis- (chiormethyl) -anthrachinon. Die Verbindungen können erhalten werden durch Chlorierung von 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(hydroxymethyl) anthrachinon bzw. 1,8-Dihydroxy-2,7-bis(hydroxy- methyl)-anthrachinon mittels Thionylchlorid. Die Darstellun von 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(hydroxymethyl)-anthrachinon und 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(hydroxymethyl)-anthrachinon ist in Liebigs Ann. Chem. 1975, Seite 972 beschrieben und erfolgt durch Hydroxymethylierung von 1,5-Dihydroxy- bzw. 1,8-Dihydroxy-anthrachinon mit Formaldehyd in alkalisch-wässriger Lösung und anschließender Oxydation mit Luftsauerstoff zum entsprechenden Anthrachinon.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielweise in Frage Ammoniak oder Ammoniakbildner, wie Ammoniumcarbonat, Harnstoff, Urotropin, ferner Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Diiisobutylamin, Methyläthylamin, Methylpropylamin, Methylbutylamin, Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrrolidin, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, 2,6-Dimethyl-piperidin, 3-Methyl-piperidin, 4-Methyl-piperidin, 4-Dimethylamino-piperidin, 4-Piperidino-piperidin, Morpholino, 2-Methyl-morpholinl 2,6-Dimethyl-morpholin, Piperazin, N-Methyl-piperazin, N-Athyl-piperazin, N-Propyl-piperazin, N-Butyl-piperazin, N-2-Hydroxyäthylpiperazin, N-3-Hydroxypropyl-piperazin, N-Methyl-hexahydropyrimidin, N-Methyl-homo-piperazin, Hexamethylenimin und Thiomorpholin.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Verfahren b) wird zweckmäßig mit äquivalenten Mengen der Ausgangsstoffe der Formel IV (1 Mol) und der Formel III (2 Mol) und Formaldehyd (2 Mol) oder auch durch Anwendung eines Überschusses des Amins der Formel III und des Formaldehyds durchgeführt.
  • Die Reduktion der Dihydroxy-anthrachinone der Formel TV zu Dihydroxy-anthrahydrochinonen erfolgt vorteilhaft in alkalisch-wässriger Lösung bei Raumtemperatur trotz Stickstoff als Schutzgas. Als Reduktionsmittel verwendet man vorteilhaft Natriumdithionit (Na2S204) in äquimolarer Menge (1:1) zum Dihydroxyanthrachinon. Weiterhin können verwendet werden Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, katalytisch durch Raney-Nickel, Palladium oder Platin erregter Wasserstoff oder nascierender Wasserstoff, z.B.
  • als Zinn oder Zink mit Mineralsäure, insbesondere Salzsäure. Die anschließende Mannich-Reaktion (Amidomethylierung) wird zweckmäßig durch gleichzeitige Zugabe von Formaldehyd und Amin der Formel III zur alkalisch-wässrigen Reduktionslösung, die das Dihydroxy-anthrahydrochinon enthält, durchgeführt.
  • Formaldehyd und Amin werden dabei vorteilhaft im überschuß (bis 100%) angewendet. Formaldehyd wird zweckmäßig in wässriger Lösung angewendet. Die Mannich-Reaktion erfolgt durch Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gegebenenfalls unter Kühlung. Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis zu 1 Stunde. Die anschließende Oxydation der so erhaltenen Anthrahydrochinone erfolgt vorteilhaft durch Durchleiten von Luftsauerstoff durch die Reaktionslösung bei Raumtemperatur. Die Oxydation kann auch durch Sauerstoff, Wasserstoffperoxid oder Peroxysäuren wie Peroxybenzoesäure erfolgen. Nach dem Neutralisieren der Reaktionslösung, z.B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, oder durch verdünnte Alkalien wie Natronlauge oder Natriumcarbonatlösung fallen die Endprodukte der Formel I in kristalliner Form an.
  • Gegebenenfalls kann eine Reinigung der Endprodukte durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol oder Glykolmonomethyläther oder einem Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid mit einem der vorgenannten erfolgen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können durch Zusetzen einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz übergeführt werden. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure.
  • Die Bis-Aminomethylanthrachinon-Derivate der Formel I sind gut verträglich und eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen bei Mensch und Tier. Sie wirken insbesondere gegen Trichomoniasis, die durch Infektionen mit Trichomonas fetus oder Trichomonas vaginalis hervorgerufen wird.
  • Die Anwendung der neuen Verbindungen kann oral oder lokal (vaginal) erfolgen.
  • Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 1000 mg des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituens enthalten. Die vaginale Applikation erfolgt in Tabletten oder in Form von Pasten, Gelees oder Globuli.
  • Herstellungsbeispiele: Beispiel 1 (Verfahren a)) 1.1.) 1 ,5-Dihydroxy-2'6-bis- (dimethylaminomethyl)-ant-hrachinon-g,10 33,7 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(chlormetyl)-anthrachinon-9,10 werden in 1 Liter Äthylenglycoldimethyläther suspendiert und gasförmiges Dimethylamin eingeleite.
  • In leicht exothermer Reaktion steigt die Innentemperatur von 25 auf 500C, und das Anthrachinon geht in Lösung. Nach 30 Minuten wird das Einleiten beendet, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser angerührt, mit verd. Natronlauge neutralisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
  • Man erhält so 30,0 g (85 % der Theorie) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(dimethylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 in Form von gelben Kristallen mit dem Fp. 1540C.
  • Durch Zusatz einer äquimolaren Menge alkohlischer Salzsäure kann die Verbindung in das Di-Hydrochlorid überführt werden: Gelbliche Kristalle vom Fp.>3000C.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(chlor-methyl)-anthrachinon-9,10 kann durch Umsetzung von 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(hydroxymethyl)-anthrachinon-9,10 mittels Thionylchlorid (10 fache Menge SOCl2, ohne ohne Lösungsmittel, 4 Stunden bei 800C) dargestellt werden: Goldgelbe Kristalle (aus Toluol umkristallisiert) vom Fp. 2360C.
  • Das bei dieser Umsetzung verwendete 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(hydroxy-methyl)-anthrachinon-9,10 wird nach Liebigs Ann. Chem. 1975, Seite 983, aus 1,5-Dihydroxy-anthrachinon-9,10 und Formaldehyd dargestellt: Gelbe Kristalle (aus Toluol) vom Fp. 2450C.
  • 1.2.) In gleicher Verfahrensweise erhält man aus 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(chlormethyl)-anthrachinon-9,10 und Dimethylamin das entsprechende 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(dimethylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 vom Fp.
  • 1750C in guten Ausbeuten. (2 HCl-Salz Fp. >3000C).
  • Der Ausgangsstoff 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(chlormethyl)-anthrachinon-9,10 (Fp. 2560C) wird durch Umsetzung von 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(hydroxymethyl)-anthrachinon-9,10 mit Thionylchlorid dargestellt. 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(hydroxymethyl)-anthrachinon-9,10 (Fp. 2680C) ist nach Liebigs Ann. Chem. 1975, Seite 983 bekannt.
  • Nach dem in Beispiel 1.1 beschriebenen Verfahren a) werden durch Umsetzung von 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(chlormethyl)-anthrachinon-9,10 bzw. 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(chlormethyl)-anthrachinon-9,10 mit entsprechenden Aminen der Formel III erhalten: 1,5-Dihydroxy-2,6-bie(aminomethyl)-anthrachinon-9,10 (2HCl> 3000) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(diäthylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 Fp. 960 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(methyläthylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(pyrrodidinomethyl)-anthrachinon-9,10 Fp. 1559 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(piperidinomethyl)-anthrachinon-9,10 Fp. 1860 1 , 5-Dihydroxy-2, 6-bis- (morpholinomethyl) -anthrachinon-9,10 Fp. 2280 (2HCl>3000) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(N-methylpiperazinomethyl)-anthrachinon-9,10 Fp. 1950 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(N-2-hydroxyäthylpiperazinomethyl) anthrachinon-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(aminomethyl)-anthrachinon-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(diäthylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(methyläthyl ami nomethyl3 -an'-,hrachinon-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(pyrrolidinomethyl)-anthrachinon-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(piperidinomethyl)-anthrachi non-9,10 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(morpholinomethyl) -anLhrachinon-9,10 Fp. 2470(2HCl>3000) 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(N-methylpiperazinomethy1)-anthrachinon-9,10 Fp. 2160 1,8-Dihydroxy-2,7-bis-(N-2-hydroxyäthylpiperazinomethyl)-anthrachinon-9,10 Beispiel 2 (Verfahren b)) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(dimethylaminomethyl)-anthrachinon-9,10 24,0 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydroxy-anthrachinon-9,10 werden in einer Lösung aus 16,0 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid in 500 ml Wasser gelöst, durch Einleiten von Stickstoff wird der Luftsauerstoff aus dem Reaktionsgefäß verdrängt und unter Rühren eine Lösung von 20,0 g (0,115 Mol) Natriumdithionit (Na2S2O4) in 100 ml 2n-Natronlauge bei Raumtemperatur zugegeben. Nach wenigen Minuten ist die Reduktionsreaktion zum 1,5-Dihydroxy-anthrachinon-9,10 beendet, was am Farbumschlag von weinrot nach orange erkennbar ist.
  • Unter fortgesetztem Durchleiten von Stickstoff in mäßigem Gasstrom werden unter Rühren und gegebenenfalls geringer Kühlung mit Eiswasser bei 25-350C 30,0 g (0.4 Mol = 100% Überschuß) 40%iger wässriger Formaldehyd und danach 45,0 g (0,4 Mol = 100 % Überschuß) 40%ges wässriges Dimethylamin zugetropft. Danach wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann anstelle von Stickstoff für weitere 30 Minuten Luftsauerstoff bei Raumtemperatur durch die Lösung geleitet. Dabei erfolgt die Oxydation des gebildeten 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(dimethylaminomethyl)- anthrahydrochinon-9,10 zum 1,5-Dihydroxy-2,6-bis-(dimethyl-aminomethyl)-anthrachinon-9,10. Zur Ausfällung des Endproduktes wird unter Kühlung und Rühren durch Zutropfen von verdünnter, wässriger Salzsäure die Reaktionslösung neutralisiert. Das kristallin anfallende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
  • Man erhält so 21,0 g (592 der Theorie) 1,5-Dihydroxy-2,6-bis- (dimethylaminomethyl) -anthrachinon-9, 10 in Form von gelben Kristallen vom Fp. 1540C. Die Verbindung ist identisch mit der nach Verfahren a) in Beispiel 1.1 beschriebenen Verbindung.
  • Die bei Verfahren a) in den weiteren Beispielen 1.2 ff.
  • genannten Verbindungen werden auch nach Verfahren b) erhalten.

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. Bis-aminomethyl-anthrachinon-Derivate der formel T und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, oder R1 und R2 zusammen eine Alkylenkette mit vier, fünf oder sechs Kohlen stoffatomen, die mit dem Stickstoffatom einen fünf-, sechs-oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Bis-aminomethyl-anthrachinon-Derivaten der Formel I sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein substituiertes Dimethyl-anthrachinon der Formel II worin Y ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel III worin R1 und R2 die zu Formel I erwähnten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt, oder b) ein Anthrachinon der Formel IV zu einem Anthrahydrochinon reduziert, anschließend mit Formaldehyd und einem Amin der Formel III umsetzt und die erhaltene Bis-aminomethyl-anthrahydrochinon-Derivat zu einem Anthrachinon-Derivat der Formel I oxydiert und dieses gegebenenfalls durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivat der Formel I in Anspruch 1.
  4. 4. Verwendung eines Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivates der Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung von Protozoenerkrankungen.
  5. 5. Verwendung eines Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivates der Formel I in Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Protozoenerkrankungen.
DE19813117984 1980-11-24 1981-05-07 Bis-(aminomethyl)-anthrachinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung Withdrawn DE3117984A1 (de)

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WO2016116527A1 (de) * 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen

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