DE3107895A1

DE3107895A1 - Diterpene in synergistisch wirkenden kombinationen mit (alpha)-ketosaeuren und deren estern und verwendung dieser pflanzlichen wirkstoffkombinationen als bioaktive mittel in arznei- und kosmetischen mitteln

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Publication number: DE3107895A1
Application number: DE3107895A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1981-03-02
Publication date: 1982-10-07
Also published as: DE3107895C2; JPS57209219A

Description

Hubert Schweiger München

Diterpene in synergistisch wirkenden Kombinationen mit«-Ketosäuren und deren Estern und Verwendung dieser pflanzlichen Wirkstoff= kombinationen als bioaktive Mittel in Arznei- und kosmetischen Mittelr·

Gereinigtes Terpentinöl, das im wesentlichen die Diterpeneoc-Pinen, ß-Pinen, Δ "-Garen, Bornylacetat und Terpinen-4-ol enthalt, findet bereits seit langem äußerliche Anwendung in Form von Pflastern, Salben, Liniment en als hautreizendes,' hyperämisierendes Mittel bei rheumatischen Beschwerden, Neuralgien, Arthritis, Furunkel. Dabei läßt sich aber lediglich nur eine Erhöhung der Durchblutung im .Bereich der lokalen Applikation erreichen und dadurch eine gering= fügige temporäre Linderung der Beschwerden. Lit.: Hildebert Wagner, Pharmazeutische Biologie, 2. Drogen und ihre Inhaltsstoffe, Gustav Fischer Verlag - Stuttgart - New York - 1980 S. 55 - 56. Es wäre nun das Ziel einen Wirkstoff■bzw. Wirkstoffkombinationen, bestehend aus natürlichen Stoffen, die ohne schädliche Nebenwirkungen: auf den Organismus sein sollen, zu finden, die echte regenerative Wirkungen bei Beschwerden des rheumatischen Formenkreises, Arthriden, Arthrose,' Gicht, Beschwerden des Bewegungsapparates u. a. , ?uf das im folgenden noch näher eingegangen wird, besitzen, d. h. d.?ß in leichteren Fällen nach kurzer Zeit ( etwa eine V/o ehe) bei täglich zweimaligem Einreiben mit diesen Stoffkombinationen in Form vc-n Salbe oder öl die Beschwerden beseitigt sind und in chronischen Fallen eine weitgehende, profunde und lang:., nhalt ende Linde rung der Beschwerden erzielt wird, die nuf einem echten regenerativen Effekt z. B. bei arthrotischen Erscheinungsformen beruhen soll. Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Diterzene des Pinan-, Caran-, Fenchan-, Camphan- und Liraonentyps, die im Zusammenwirken mit «-Ketosäuren und/oder deren Estern in Form von bioaktiven Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung neue synergistische· V/irk= Stoffkombinationen darstellen, die erhebliches pharnakclofisches Interesse besitzen. Beide iit off gruppen, Diterpene wie ot-Ketos."'uren bzw. ihre Ester umfassen wichtige natürliche Bubstanzen des Stoff= wechseis sowohl im Tier- wie auch im Pflanzenreich.

Die Rückbesinnung der jüngeren medizinischen Forschung auf die wertvolle Anwendung natürlicher Kräfte hat de zu geführt, daß zunehmend Arzneimittel und kosmetische Mittel auf natürlicher Grundlage wieder zum Einsatz gelangen, da man bei weitem nicht · in dem Keße schädliche Nebenwirkungen zu befürchten tr-t, wie bei rein synthetischen Substanzen.

Srfindungsgenrß zeigen nun die vorliegenden Kombinationen bestimmter Diterpene mit oi -Ke to säur en und / oder deren Entern nicht nur eine terroorHre Wirkung der \rorü>ergehenden Linderung bei rheumatischen Beschv/erden und Neuralgien u. a., sondern es tritt nach kurzer Eehsndlungsd'iuer ( in ,der Regel 1 bis ? Wochen bei zweina'i ifom täglichem Einreiben) eine ausgeprägte, profunde Verbesserung und größtenteils völliges Verschwinden der Schmerzbeschwerden ein, vor allem bei Gelenkrheumatismus, deformutiven Veränderungen der Gelenke, Gicht, Erkrankungen des restlichen rheumatischen Formenkreicen, Arth= riden, Erkrankungen des Bewegungsapparates, Bandscheibenschmerzen, iiUskelk-'ter, Kuskelverspannungen, Entzündungen wie Sehnenscheiden= entznnd\mg, Knochenhautentzrndung, Prellungen, Schwellungen, Insek= tenstiche, Hühneraugen,. Furunkel, offene JuBe u. a.. Hie pharmakologischen Wirkungen sind nicht kurzzeitlich, sondern l^nganhaltend (mehrere V/ochen und länger bei chronischen Zustand en j und zeigen regenerativen Charakter. Dies wurde vor allem bei Erkran= kungen der Gelenke ( Arthrose, Gicht u. a. ) beobachtet.· Bei über 9O# von 50 Personen konnte eine ausgezeichnete pharmavologi^ehe i/irkung erzielt v;erden, bei nicht chronischen Zuständen verschwanden die Beschv/erden gänzlich, Allergien der Kaut traten nicht auf.

Deshalb können die erfindunesgemäßen Kombinationen - gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurde ein Diterpen-Gemisch bestehend aus Bornen und Borneol-(2)-methyläther und als zweite Komponente der oi-ICetosäureester Brenztraubensäuremethylester eingesetzt auch in kosmetischen Zubereitungen infolge des Effektes der Durch= blutungsverbesserung des Gewebes lokale Anwendungen finden. Dieser synergistische Effekt der Wirkungsentstehung wie der Wirkungts= steigerung durch Zusammenwirken zweier und mehrerer Komponenten tritt gemäß der erwähnten bevorzugten Ausfuhrungsform beim ohnehin schon wirkungsaktiven Bornen und Borneol-(P)-methyläther in Ver= bindung mit Brenztraubensäuremethylester völlig verstärkt mit er= staunlicher und überzeugender Intensität und Breite auf. Die Anregung, daß Diterpene in Kombinationen mit Brenztraubensäure bzw. - estern die oben genannten Wirkungen erbringen, ist dem Umstand zu entnehmen, daß sich aus Cichorie mit organischen LÖsungs= mitteln ein Extrakt gewinnen läßt, der auch antirheumatische Wir= kungen zeigt.

Nach einer Arbeit von V. Grafe, Biochem. Ztschr. 68, (1915),-13 und T. Reichstein, H. Beitter , Beilstein, 3. Ergänzungswerk, Bd. 3, S. 1146 - 1156, über die Zusammensetzung der Aromastoffe der Cichorie wurde mittels Wasserdampfdestillation bzw. Vakuumdestillation des Pflanzenmaterials Brenztraubensäure in geringen Kengen ( O,O1#) zusammen mit einem unbekannten in Petroläther löslichen Neutralteil isoliert. Im Extrakt mit 1.1.1-Trichloräthan oder Äthanol fanden sich wesentlich mehr Brenztraubensäure ( 0,15>0 und als in Petrol= äther löslicher Neutralteil nicht näher identifizierte· \Diterrsene.

Aber auch andere Kombinationen von "Mternehen mif'Ä-Ketosäuren und / oder deren Estern - auch mehrere Diterpene mit mehreren <x-Ketosäuren und / oder deren Estern zeigen diese erstaunliche Wirkung·

Zur Gruppe der für die Kombination geeigneten Diterpene zählen die Stoffe z. B. *

<*-Pinen, 0-Pinen, ^-Pinen, Pinenhydrat, Pinol, Pinolhydrat, Pino= carvon . ·

' ■ nen

Limonen, cC-Phellandren, |3-Phellandren, ^-Terpinen-^'-ol, Carvon,^-Terpi Carveol, Piperiton, Piperitenon, Pulg-eon, Linalool, Linalylacetat, Sabinen, p<-Thujen, Sabinol, Thu^ol, Thujon ~-

ρ 7, 4
C -, A -» A - Caren, 2 - Caron

IPenchantyp ' ' · ' .

<x-l?enchen, ^-Penchen, /'-Fenchen, f-Penchen, fenchon, Camphen, Oxy camphenäther (Methy- u· höhere) _:.

CamchantTg · ■

Borneol, Bornylacetat, Bornylformiat, Bornen, Myrtenol, Campher

Diese Diterpene, die größtenteils ,exo-, wie endocyclische, Doppel= bindungen besitzen, weisen in Zv/eier und Mehrfachkombinationen mit oc-Ketosnuren und / oder der.etv Estern (sowohl Mono- wie auch Diester und gemischte) pharmakologische Aktivität der beschriebe= nen Indikationen auf.

Es spricht einiges für die Ar.nahne*," dal? eine Hlte"rpen / Brenztrau= bensäure und / oder - ester Kombination heim Eindringen ins Gewebe durch Reaktion mit dort vorhandenen Enzymen einen neuen hochaktiven Wirkstoff entstehen läßt. Aucl. die e>:o- wie endocyclischen Doppel= bindungen der erwähnten Diterpene scheinen bei der Kombination r.it ot-Ket ο sauren und / oder deren Estern von erheblicher Bedeutung zu sein.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthalten bioaktive Zute= reitungen, v/ie Arzneimittel und kosmetische Kittel das Diter^en Bornen und zur zusätzlichen V/irkungssteigerung der schon_ vorbände= nen Wirkung des Bornens noch einen Anteil Brenztraubensäuremethyl= ester. Wie schon vorher erwähnt können auch Diterpene vom I-inan-Limonen-, Caren-, Fenchan- und Camphantyp oder Mischungen derselben zum Wirkungseintritt bzw. zur zusatzlichen V/irkungssteigerung mit oHKetosäuren und / oder deren Ester (auch Mischungen)- zu V/irkstoff= kombinationen vereinigt v/erden. Bei o(- Ketosäuren können Kono- v;ie Diester ( auch gemischte Ester bei den zweibasigen Säuren Gxalessif= säure, Oxalbernsteinsäure, (X-KetoglutaT» säure ) mit gesättigten und ungesättigten Alkoholresten R = Methyl- Äthyl- Fropyl- Isopropyl-, Butyl- tert. Butyl und höhere; Linolyl-, Linolenyl-, Gle3rl- u. a. eingesetzt werden, auch höhere ci-Ketos"uren wie <x-Ketobuttersäure-, oc-Pietovalerians"ure u. a. und / oder deren Ester.

Die bioaktiven Mittel enthalten neben den erfindunpnrer.äßer. V.'irk= Stoffen bzw. Wirkstoffkombimti^nen die üblichen Exzipienten und Iiilfsßtoffe, v/ie flüiisif;e oder rastöse Träger, Jtsbilirici-nfßrr.j.ttel Konservierungsmittel ect.. Die erfindunfscerr.äßen i/irkstoffkombir.^= tionen können in fettende und nicht fettende Selbenrrundlagen ein= gearbeitet werden, ebenso auch in Feuchtigkeitscremes, da die Se= sorption des Wassers in der Haut gefördert wird. Somit ist p.uch ein wichtiger kosmetischer Effekt vorhanden. Außerdem kennen die 'Jirk= stoffkombinationen in Äthanol oder Isopropanol u. a. gelöst und in dieser Form dem Badewasser zusammen mit etv/as Speiseessig zugesetzt werden. Außerdem eignen sie sich gut als Lösung in Keutralöl als Haarwuchsmittel.

Das Diterpen Bornen kann aus natürlichen Ausgangsverbindun^en wie Borneol, Bornylacetat, Bornylformiat ect. , v/ie sie beispielsweise in Fichten-, Tannen-, Latschenkiefernadeln vorkommen durch übliche Verfahren dargestellt x^erden. Erfindunfsgemäß kann auch nrch einer bevorzugten Ausfi'lmrngsform ein alkoholischer Extrakt dieser .länger getrockneten Nadeln in Kombinationen mit Brenztraubensäure und / oder deren Estern mit Rest R resättigt oder unresättigt ( vgl. oben) zur äußerlichen Verwendung herangezogen werden.

-r-

Auch Derivate des Borneol und tforrfeh, * In * <1 eneil B'o'rnen sc^von latent vorgebildet ist, können an die Stelle des ^yetems Bornen in bios.k= tiven Wirkstoffkorabinotionen treten. D~bei sind beispielsweise zu nennen 3orneol-(3)-carbonsi'ure-(2), Borneol-(2)-carbonsäure-(3), 5orneol-(2)-carbonsäure-(2), Bornencarbonsäure-(2), Bornencarbon= säure-(3), sowie Derivate dieser Systeme, die durch einfache und doppelte Veresterung der OH- und COOH-Gruppe rit organischen Säuren (Ameisen-, Essigsäure und höhere Säuren) bzw. Alkoholen Q-'.ethanol, Äthanol, Propanol- und höhere Alkohole) entstehen. Ferner s;^rrilt dazu die Umsetzung der COOH-Gruppe zu Amiden, auch Borneol-(2)-ather. Formeln dieserjäjsteme

Borneol-(3)-carbonsäure-(2) Borneol-(P)-carbonsäure-(3)

Borneol-(2)-carbonsäure-(2) Borneol-(2)-äther R= Methyl u.höher

Cbige Verbindungen sind Vorstufen der dazugehörigen Bornencarbon= ,sauren,- die daraus durch Dehydratisierung gebildet werden.

COO H

Bornencarbonsäure-(2) ßomencarbonsäure-(3)

Bornen

Die Bornencarbonsäuren-(2) u. -(3) sind Vorstufen des Eornens» das daraus durch Decarboxylierung entsteht.

Aus getrockneten Nadeln (Pichte, Tanne, Latschenkiefer) konnte mittels Extraktion mit 1.1.1-Trichloräthan, anschließenden Abziehen des Lösungsmittels am VJasserstrahlvakuum bei Y/asserbadter.peratur von 25°C und Destillation des Rohextraktes Bornen und etv/as Borneol-(2)-methylather in wechselnden Ausbeuten (insgesamt 1 bis 2r;) fcev.'on= nen werden. K (Bornen): 14-5⁰C; K '(Borneol-(2)-raethyläther): 194-⁰C."

Insbesondere Bornen und / oder Borneol-(2)-methyläther sovie die oben genannten Derivate des Bornen und Borneol erv/eisen sich in Kombination mit «X-Ketosäuren und / oder deren Ester insbesondere der Brenztrauben= säure und / oder deren Ester von hervorragender pharmakologischer Bedeutung.

Im folgenden soll nun in beispielhafter IOrm die äußerliche Verv/en= dung dieser Wirkstoffe in Form von Salben, Ölen (Balsam) zur ErIHu= terung der Erfindung beschrieben v/erden.

Medizinische J3albe Rezeptbeispiele

4$ Bornen, Borneol-(2)-methylather u. Brenztraubensäuremethylester

(mischung im Verh. 2:1:1)
82$ Salbenpjrundlage fettend (Neutralöl oder Sonnenblumenöl zu Bie=

nenwachs im Verh. 6:1)
6% Äthanol
4$ Glycerin
O,5^ Ascorbinsäure
0,5^· Zitronensäure

■w"' 3?ύ Latschenkiefer extrakt (pev/onnen durch Extraktion getrockneter

Nadeln mit Äthanol)

Bornen, Borneol-(2)-äthyläther, Terpinen-4-ol (1:1:1 i und Brenztraubensäureäthylester, Oxalessigsäure (2:0,5 insg.lfi) Salbengrundlage fettend oder nicht fettend

Äthanol
0,5^ Ascorbinsäure
0,5p Zitronensäure

Latschenkieferöl (aus der* V/ä~s~serd*amp~fdes-cirirtion, Haur>tbest?.nri =

teile 60fi <X-, f>- Phellandren, 10$ Bornylacetat, 10# <*-, /2-Pinen,

10$ Bornylformiat, -10# Restbest.)

Brenztraubensäurepropylester

fettende Salbengrundlage

Ascorbinsäure

Zitronensäure

Medizinisches Öl

(als Haarwuchsmittel) ' j

Bornen und Borneol-(2)-methyläther (4·:O₁5 insges. 2^ aus getr.
Eichtennadeln oder synthetisch) und Brenztraubensäureäthyl=
ester 2% \

Neutralöl oder Sonnenblumenöl

Kosmetische Salbe

2y6 Bornen, Brenztraubensäure oder -äthylester (3:1) [

80^3 fettende Salbengrundlage J

8$ V/as s er j

4$ Glycerin I

4Ju Äthanol .' j

Λ, 5'^ Zitronensäure

0,5/ί Ascorbinsäure

Zur Konservierung kann man gegebenfalls je 0,01$ Nordihydroguajaret= j säure zusetzen.

■ - ι

Als Badezusatz für ein Rheumabad oder Ermüdungsbad für Sportler ] (beseitigt schnell Muskelkater) eignen-sich alkoholische Lösungen t von Borneolcarbonsäuren oder Bornencarbons^uren mit Brenztrauben=
säure. Diese Säuren wurden schon genannt.

Claims

fc e ntansp_r üehe

Bioaktive Mittel,, als Arzneimittel und kosmetische Mittel, ^f^urch_gekennzeichnet, ^da^ ^s^^e synergistis.che Wirkstoffkombi= nationen enthalten, bestehend aus einem oder mehreren Diterpenen und einer bzw. mehreren <X-Ketosäuren und / oder deren Estern.

Mittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Diterpene des pinan-, Limoiien-, Caran-, Penchan-, Camphantyps i (Aufzählung s. Beschr. S.6),-die vorwiegend exo- wie endocyc= ! lische Doppelbindungen aufweisen, in Kombinationen mit tf-Keto= monocarbonsäuren wie Brenztraubensäure und ihre höheren Homologen, o(-Ketodicarbonsäuren wie Oxalessigsäure, Oxalbernsteinsäure, «-Ketoglutarsäure und / oder deren Mono- wie Diestern (auch ge= mischte Ester) verwendet v/erden.

Mittel gemäß Patentansprüche 1,2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste der Esteralkoüol-Komponenten gesättigt wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und höhere Reste und ungesät= tigt wie Linolyl-, Linolenyl-j Oleyl- u· a· sein können.

Mittel gemäß Patentansprüche 1,2,3» dadurch gekennzeichnet, daß nach einer bevorzugten Ausführungsform die Wirkstoffkombinationen Bornen und / oder Borneol-(2)-methyläther und Brenztraubensäure= ester (Methyl- oder Äthyl- oder Propyl- oder Isopropyl- oder höhere Alkylreste oder Estermischungen) verwendet werden.

Mittel gemäß Patentansprüche 1,2,3,4, dadurch gekennzeichnet, daß Derivate des Systems Borneol v/ie Borneol-(2)-Äther und Borneol= carbonsäuren, des Systems Bornen wie Bornencarbonsäuren, deren Ester und Amide ( s. Beschr· S.8 ) in Wirkstoffkombinationen mit o(-Ketosäuren und / oder deren Estern bevorzugt Brenztraubensäure= estern einbezogen werden.

Mittel gemäß Patentansprüche 1,2,3,4,5, dadurch gekennzeichnet, daß sie noch zu vorhandenen Wirkstoffkombinationen zusätzlich bevorzugt Ascorbinsäure, Zitronensäure und in Form eines Extrak= tes Chlorophyll- und Flavylliumfarbstoffe aus getrockneten Pflan= zenteilen wie Fichten-, Tannen- Latschenkiefernadeln zur weiteren Wirkungserhöhung enthalten können.

"Z-

7. Mittel, p;emäß Patentansprüctre-^-biVK,--r]ad^f cl^gekennzeichnet, daß es sich um Substanzgemische der Extraktion, der Wasserdampf= destillation und der trockenen Destillation der fermentierten Cichorie handelt, die Diterpene und Brenztraubensäure enthalten.

3. Verwendung dieser natürlichen, pflanzlichen Wirkstoffkombinationen gemäß Patentansprüche 1 bis 7.als bioaktive Mittel in Arznei- und kosmetischen Mitteln.