DE3104435C2

DE3104435C2 -

Info

Publication number: DE3104435C2
Application number: DE19813104435
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 1000 Berlin De Wachtel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1981-02-03
Filing date: 1981-02-03
Publication date: 1990-02-08
Also published as: DE3104435A1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist ein Arzneimittel zur Behandlung von neurologisch-psychiatrischen Erkrankungen im höheren Lebensalter, wie Morbus Parkinson oder präseniler bzw. seniler Demenz.

Lisuridhydrogenmaleat (3-(10.10a-Didehydro-7-methyl- 9α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff-hydrogenmaleat ist eine bekannte Substanz (Coll. czech. chem. Commun. 25 (1960)1922). Es wird in der Medizin zur Migräneprophylaxe verwendet und besitzt eine ausgeprägte dopaminerge Wirksamkeit (J. Clin. Endocrinol. Metab. 46,2 (1978)196).

Die 3′-substituierten 4-(4′-Methoxy-2-pyrrolidone) und -oxazolidinone sind ebenfalls bekannt (DE-OS 24 13 935 und 26 55 369). Insbesondere hat das 4-(3-Cyclopentyl oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon eine phosphodiesterasehemmende Wirkung (Schwabe et al., Mol. Pharm. 12 (1976) 900).

Unter Alkylrest R sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sowie Cycloalkylgruppen mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 2.2-Dimethylpropyl.

Falls R für Cycloalkyl steht, kann die Cycloalkylgruppe auch an eine Alkylgruppe gebunden sein. Genannt sei beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Es wurde nun gefunden, daß die dopaminerge Wirksamkeit des Lisuridhydrogenmaleats überraschenderweise durch Phosphodiesterase-Inhibitoren wie die 3-substituierten 4-(4′-Methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinone und -oxazolidinone verstärkt wird. Dieser Befund ist insofern nicht zu erwarten gewesen, da bekannt ist, daß derartige Phosphodiesterase-Inhibitoren die lokomotorische Aktivität von Ratten (Wachtel, Abstr. XIth C. I. N. P. (1978) 428) bzw. Mäusen (Wachtel et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 308 (1979) 44) hemmen.

Hierzu wurden die folgenden Versuche unternommen:

Lisuridhydrogenmaleat stimulierte an Ratten nach systemischer Verabreichung (0,025-0,39 mg/kg s. c.) bzw. nach beidseitiger intracerebraler Injektion in den Nucleus accumbens (0,78-12,5 µg/Seite) dosisabhängig die lokomotorische Aktivität (Wachtel, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 302 (1978) 59); Wachtel und Schlangen, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 307 (1979) 64). Dieser Effekt beruht auf der direkten Stimulation zentraler postsynaptischer Dopaminrezeptoren in Nucleus accumbens.

Nach systemischer Verabreichung von 4-(3-Cyclopentyl oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon und dessen optischen Antipoden (0,025-6,25 mg/kg i. p.) wurde die lokomotorische Aktivität von Ratten dosisabhängig gehemmt (Wachtel, Abstr. XIth C. I. N. P. (1978) 428). Eine dosisabhängige Hemmung der lokomotorischen Aktivität von Ratten wurde auch durch 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2- pyrrolidon und das entsprechende 2-Oxazolidinon (1,56- 100 mg/kg i. p.) bewirkt.

Bei der Kombination von Lisuridhydrogenmaleat 0,1 mg/kg s. c. mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2- pyrrolidon oder 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon i. p. in den oben angegebenen Dosierungen wurde nicht, wie zu erwarten, die motorstimulierende Wirkung von Lisuridhydrogenmaleat gehemmt oder wenigstens vermindert, sondern im Gegenteil dosisabhängig verstärkt.

Die Potenzierung der motorstimulierenden Wirkung von Lisuridhydrogenmaleat durch die oben angegebenen Substanzen beruht auf einem zentralnervösen Mechanismus und nicht auf einer Interferenz mit dem Metabolismus von Lisuridhydrogenmaleat, z. B. in der Leber, denn der potenzierende Effekt war auch dann nachweisbar, wenn Lisuridhydrogenmaleat (6,25 µg/Seite) beidseits lokal in den Nucleus accumbens injiziert wurde und 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon und 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon systemisch verabreicht wurden oder umgekehrt. Daß die motorstimulierende Wirkung über die direkte Stimulation zentraler postsynaptischer Dopaminrezeptoren vermittelt wird, ergab sich daraus, daß die motorstimulierende Wirkung des Lisuridhydrogenmaleat wie auch die verstärkte motorstimulierende Wirkung von Lisuridhydrogenmaleat in Kombination mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)- 2-pyrrolidon einmal durch Vorbehandlung mit dem Dopaminrezeptor-Antagonisten Haloperidol aufgehoben wurde und zum anderen auch nach Depletion der biogenen Amine im Gehirn durch Vorbehandlung mit Reserpin und α-Methylparatyrosin noch nachweisbar war.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoffe Lisuridhydrogenmaleat und ein 3′-substituiertes 4- (4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon oder -2-oxazolidinon, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können parenteral oder oral verabreicht werden, wobei die orale Applikation in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Lösungen, Emulsionen und flüssigen Suspensionen bevorzugt wird.

Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt unter Verwendung der bekannten, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger-, Verdünnungs-, Gleit- und Sprengmittel. Gegebenenfalls können Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die z. B. in den folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete angegeben sind: Ullmanns Encyclopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Index, Heft 2, 1961, Seite 72 ff; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf i. Württ., 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole, wie Polyethylenglykole, sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformate, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate usw.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie z. B. Ethanol, 1.2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxid, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche oder deren Mischungen.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler verwendet werden. Als Lösungsvermittler kommen beispielsweise in Frage: Polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride.

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien, Antioxidantien und Komplexbildnern (z. B. Ethylendiaminotetraessigsäure) und dergl. möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxidantien kommen beispielsweise Natriummetabilsulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäurealkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole zusammen mit Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, Lecithin, Ascorbinsäure und Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten verstärkt die antioxygene Wirkung der Tocopherole.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester, z. B. Niederalkylester, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Cresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Kombination erfolgt nach den üblichen Standardmethoden.

Das Gewichtsverhältnis von Lisuridhydrogenmaleat und 3′-substituiertem 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon bzw. -oxazolidinon in der erfindungsgemäßen Kombination beträgt 0,001 zu 1 bis 10 zu 1, vorzugsweise 0,1 zu 1 bis 1 zu 1.

Bei der pharmazeutischen Anwendung liegen die Dosen für Lisuridhydrogenmaleat zwischen 0,001 und 1 mg und für das 3′-substituierte 4-(4′-Methoxyphenyl)- 2-pyrrolidon bzw.- oxazolidinon zwischen 0,1 und 10 mg. Bevorzugt wird eine Mischung von 0,1 bis 0,5 mg Lisuridhydrogenmaleat und 0,5 bis 5 mg 3′-substituiertem 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon bzw. -oxazolidinon, die 2- bis 3mal täglich verabreicht werden soll.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination erläutern.

Beispiel 1

Herstellung von Tabletten:

Lisuridhydrogenmaleat\|0,1 mg
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon	1,0 mg
Zusatzstoffe	148,9 mg

Beispiel 2

Überzogene Tabletten bzw. Drag´es:

Lisuridhydrogenmaleat\|0,2 mg
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon	2,0 mg
Zusatzstoffe	177,8 mg

Beispiel 3

Herstellung von Gelatine-Steckkapseln:

Lisuridhydrogenmaleat\|0,2 mg
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon	0,5 mg

Beispiel 4

Herstellung einer tixotropen Suspension:

Lisuridhydrogenmaleat\|1,0 mg
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon	10,0 mg
Zusatzstoffe	100,0 ml

Beispiel 5

Herstellung von Tabletten:

Lisuridhydrogenmaleat\|0,1 mg
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon	2,0 mg
Zusatzstoffe	147,9 mg

Beispiel 6

Herstellung von Tabletten:

Lisuridhydrogenmaleat\|0,2 mg
4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon	5,0 mg
Zusatzstoffe	144,8 mg

Claims

1. Wirkstoffkombination bestehend aus Lisuridhydrogenmaleat und einem 3′-substituierten 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon oder -oxazolidinon der allgemeinen Formel worin
X für Sauerstoff oder CH₂ und
R für einen C_1-5-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylrest steht.

2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Cyclopentyl bedeutet.

3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Lisuridhydrogenmaleat zu dem 3′-substituierten 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon bzw. -oxazolidinon 1 zu 10, vorzugsweise 1 zu 1 beträgt.