DE3104435C2 - - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist ein Arzneimittel
zur Behandlung von neurologisch-psychiatrischen
Erkrankungen im höheren Lebensalter, wie Morbus Parkinson
oder präseniler bzw. seniler Demenz.
Lisuridhydrogenmaleat (3-(10.10a-Didehydro-7-methyl-
9α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff-hydrogenmaleat ist
eine bekannte Substanz (Coll. czech. chem. Commun. 25
(1960)1922). Es wird in der Medizin zur Migräneprophylaxe
verwendet und besitzt eine ausgeprägte dopaminerge Wirksamkeit
(J. Clin. Endocrinol. Metab. 46,2 (1978)196).
Die 3′-substituierten 4-(4′-Methoxy-2-pyrrolidone) und
-oxazolidinone sind ebenfalls bekannt (DE-OS 24 13 935
und 26 55 369). Insbesondere hat das 4-(3-Cyclopentyl
oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon eine phosphodiesterasehemmende
Wirkung (Schwabe et al., Mol. Pharm. 12 (1976)
900).
Unter Alkylrest R sind geradkettige und verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sowie Cycloalkylgruppen
mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
zu verstehen.
Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl,
2.2-Dimethylpropyl.
Falls R für Cycloalkyl steht, kann die Cycloalkylgruppe
auch an eine Alkylgruppe gebunden sein. Genannt sei beispielsweise
die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-,
Cyclopentylethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Es wurde nun gefunden, daß die dopaminerge Wirksamkeit
des Lisuridhydrogenmaleats überraschenderweise durch
Phosphodiesterase-Inhibitoren wie die 3-substituierten
4-(4′-Methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinone und -oxazolidinone
verstärkt wird. Dieser Befund
ist insofern nicht zu erwarten gewesen, da bekannt ist,
daß derartige Phosphodiesterase-Inhibitoren die lokomotorische
Aktivität von Ratten (Wachtel, Abstr. XIth
C. I. N. P. (1978) 428) bzw. Mäusen (Wachtel et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 308 (1979) 44)
hemmen.
Hierzu wurden die folgenden Versuche unternommen:
Lisuridhydrogenmaleat stimulierte an Ratten nach
systemischer Verabreichung (0,025-0,39 mg/kg s. c.)
bzw. nach beidseitiger intracerebraler Injektion
in den Nucleus accumbens (0,78-12,5 µg/Seite) dosisabhängig
die lokomotorische Aktivität (Wachtel,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 302 (1978) 59);
Wachtel und Schlangen, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 307 (1979) 64). Dieser Effekt beruht auf
der direkten Stimulation zentraler postsynaptischer
Dopaminrezeptoren in Nucleus accumbens.
Nach systemischer Verabreichung von 4-(3-Cyclopentyl
oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon und dessen optischen
Antipoden (0,025-6,25 mg/kg i. p.) wurde die lokomotorische
Aktivität von Ratten dosisabhängig gehemmt
(Wachtel, Abstr. XIth C. I. N. P. (1978) 428). Eine dosisabhängige
Hemmung der lokomotorischen Aktivität von
Ratten wurde auch durch 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-
pyrrolidon und das entsprechende 2-Oxazolidinon (1,56-
100 mg/kg i. p.) bewirkt.
Bei der Kombination von Lisuridhydrogenmaleat 0,1 mg/kg
s. c. mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-
pyrrolidon oder 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
i. p. in den oben angegebenen Dosierungen wurde nicht,
wie zu erwarten, die motorstimulierende Wirkung von
Lisuridhydrogenmaleat gehemmt oder wenigstens vermindert,
sondern im Gegenteil dosisabhängig verstärkt.
Die Potenzierung der motorstimulierenden Wirkung von
Lisuridhydrogenmaleat durch die oben angegebenen
Substanzen beruht auf einem zentralnervösen Mechanismus
und nicht auf einer Interferenz mit dem Metabolismus
von Lisuridhydrogenmaleat, z. B. in der Leber, denn
der potenzierende Effekt war auch dann nachweisbar,
wenn Lisuridhydrogenmaleat (6,25 µg/Seite) beidseits
lokal in den Nucleus accumbens injiziert wurde und
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon und
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon
systemisch verabreicht wurden oder umgekehrt. Daß die
motorstimulierende Wirkung über die direkte Stimulation
zentraler postsynaptischer Dopaminrezeptoren vermittelt
wird, ergab sich daraus, daß die motorstimulierende
Wirkung des Lisuridhydrogenmaleat wie auch die verstärkte
motorstimulierende Wirkung von Lisuridhydrogenmaleat
in Kombination mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)-
2-pyrrolidon einmal durch Vorbehandlung mit dem Dopaminrezeptor-Antagonisten
Haloperidol aufgehoben wurde und
zum anderen auch nach Depletion der biogenen Amine im
Gehirn durch Vorbehandlung mit Reserpin und α-Methylparatyrosin
noch nachweisbar war.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen
geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoffe
Lisuridhydrogenmaleat und ein 3′-substituiertes 4-
(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon oder -2-oxazolidinon,
gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können parenteral
oder oral verabreicht werden, wobei die orale Applikation
in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Lösungen,
Emulsionen und flüssigen Suspensionen bevorzugt wird.
Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt unter Verwendung
der bekannten, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe
sowie sonstiger üblicher Träger-, Verdünnungs-,
Gleit- und Sprengmittel. Gegebenenfalls können Geschmacks-
und Farbstoffe zugesetzt werden.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen solche
Stoffe in Frage, die z. B. in den folgenden Literaturstellen
als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete angegeben sind: Ullmanns Encyclopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1 bis 39;
Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963),
Seite 918 ff; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Index, Heft 2,
1961, Seite 72 ff; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,
Cantor KG, Aulendorf i. Württ., 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin,
Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure,
Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren,
pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche
ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole, wie Polyethylenglykole,
sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxid,
Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten
Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen,
wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit,
Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch
verethert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformate,
Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide,
Lactate, Ethylcarbonate usw.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser
oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel
in Frage, wie z. B. Ethanol, 1.2-Propylenglykol, Polyglykole
und deren Derivate, Dimethylsulfoxid, Fettalkohole,
Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine
und ähnliche oder deren Mischungen.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte
und übliche Lösungsvermittler verwendet werden. Als
Lösungsvermittler kommen beispielsweise in Frage: Polyoxyethylierte
Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride,
linolisierte Oleotriglyceride.
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien,
Antioxidantien und Komplexbildnern (z. B. Ethylendiaminotetraessigsäure)
und dergl. möglich. Gegebenenfalls ist
zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch
verträglichen Säuren oder Puffern auf einen
pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen
wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer
(bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
Als Antioxidantien kommen beispielsweise Natriummetabilsulfit,
Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäurealkylester,
Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole zusammen mit
Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung
binden, Lecithin, Ascorbinsäure und Phosphorsäure)
zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten verstärkt
die antioxygene Wirkung der Tocopherole.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure,
p-Hydroxybenzoesäureester, z. B. Niederalkylester,
Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Cresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate
in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Kombination erfolgt nach den üblichen
Standardmethoden.
Das Gewichtsverhältnis von Lisuridhydrogenmaleat und
3′-substituiertem 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon
bzw. -oxazolidinon in der erfindungsgemäßen Kombination
beträgt 0,001 zu 1 bis 10 zu 1, vorzugsweise 0,1 zu 1
bis 1 zu 1.
Bei der pharmazeutischen Anwendung liegen die Dosen
für Lisuridhydrogenmaleat zwischen 0,001 und 1 mg
und für das 3′-substituierte 4-(4′-Methoxyphenyl)-
2-pyrrolidon bzw.- oxazolidinon zwischen 0,1 und
10 mg. Bevorzugt wird eine Mischung von 0,1 bis 0,5 mg
Lisuridhydrogenmaleat und 0,5 bis 5 mg 3′-substituiertem
4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon bzw. -oxazolidinon,
die 2- bis 3mal täglich verabreicht
werden soll.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße
Wirkstoffkombination erläutern.
Herstellung von Tabletten:
Lisuridhydrogenmaleat|0,1 mg | |
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon | 1,0 mg |
Zusatzstoffe | 148,9 mg |
Überzogene Tabletten bzw. Drag´es:
Lisuridhydrogenmaleat|0,2 mg | |
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon | 2,0 mg |
Zusatzstoffe | 177,8 mg |
Herstellung von Gelatine-Steckkapseln:
Lisuridhydrogenmaleat|0,2 mg | |
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon | 0,5 mg |
Herstellung einer tixotropen Suspension:
Lisuridhydrogenmaleat|1,0 mg | |
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon | 10,0 mg |
Zusatzstoffe | 100,0 ml |
Herstellung von Tabletten:
Lisuridhydrogenmaleat|0,1 mg | |
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon | 2,0 mg |
Zusatzstoffe | 147,9 mg |
Herstellung von Tabletten:
Lisuridhydrogenmaleat|0,2 mg | |
4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon | 5,0 mg |
Zusatzstoffe | 144,8 mg |
Claims (3)
1. Wirkstoffkombination bestehend aus Lisuridhydrogenmaleat und einem
3′-substituierten 4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon oder -oxazolidinon
der allgemeinen Formel
worin
X für Sauerstoff oder CH₂ und
R für einen C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylrest steht.
X für Sauerstoff oder CH₂ und
R für einen C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylrest steht.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
Methyl oder Cyclopentyl bedeutet.
3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis von Lisuridhydrogenmaleat zu dem 3′-substituierten
4-(4′-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon bzw. -oxazolidinon
1 zu 10, vorzugsweise 1 zu 1 beträgt.
Priority Applications (1)
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---|---|
DE3104435A1 DE3104435A1 (de) | 1982-11-11 |
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- 1981-02-03 DE DE19813104435 patent/DE3104435A1/de active Granted
Also Published As
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