-
Die hier vorliegende Erfindung betrifft
eine neue Klasse von kovalent gekoppelten Benzoylecgonin-, Ecgonin-
und Ecgonidin-Derivaten, die zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen
Störungen, neuromuskulären Störungen,
Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen,
Kreislaufstörungen
und Schmerz nützlich
sind. Demgemäß betrifft
diese Erfindung auch Arzneimittel und ihre Verwendung.
-
Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin
sind bekannte Metaboliten von Kokain (siehe, zum Beispiel, S. M.
Roberts et al., „An
Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using
High-Performance Liquid Chromatography", Annal. Biochem., 202, S. 256–61 (1992);
D. T. Chia und J. A. Gere, „Rapid Drug
Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mass
Spectroscopy", Clin.
Biochem., 20, S. 303–06
(1987)). Wege zu ihrer Herstellung sind gezeigt worden (siehe zum
Beispiel A. H. Lewin et al., „ 2β-Substituted Analogues
of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem.,
35, S. 135–40
(1992); M. R. Bell und S. Archer, „L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem.
Soc., 82, S. 4642–44
(1960)).
-
Wir haben die pharmazeutische Wirksamkeit
von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin bei der Behandlung von
rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und verwandten entzündlichen
Erkrankungen aufgezeigt (siehe, zum Beispiel, United-States-Patente
4,469,700, 4,512,996 und 4,556,663). Wir haben ebenso die pharmazeutische
Wirksamkeit bestimmter 2-β-derivatisierter
Analoga von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin aufgezeigt (siehe,
zum Beispiel, gleichzeitig anhängigen
United-States-Patentanmeldung 07/999,307). Nun haben wir eine neue
Klasse von einfach synthetisierten, kovalent gebundenen Benzoylecgonin-,
Ecgonin- und Ecgonidin-Derivaten entdeckt, die neue therapeutische
Eigenschaften aufweisen und bestimmte therapeutische Eigenschaften
von nicht derivatisiertem Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin
verbessern.
-
Es ist ein Hauptgegenstand dieser
Erfindung, einfach synthetisierte, kovalent gebundene Benzoylecgonin-,
Ecgonin- und Ecgonidin-Derivate zur Verfügung zu stellen, die zur Linderung
der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen,
Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und
Schmerz nützlich
sind.
-
Die erfindungsgemäßen Benzoylecgonin-, Ecgonin-
und Ecgonidin-Derivate werden durch die Formeln I beziehungsweise
II widergegeben:
wobei:
R
1 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Wasserstoffatom, einem COR
2-,
CO-Benzyl-Gruppe,
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Rest, wobei der Alkyl-, Alkenyl- und
Alkinylrest gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH
2-, CN-
oder CF
3-Gruppe oder einem Halogenatom substituiert
sind;
A oder B oder beide unabhängig ausgewählt sind aus den Resten -(CR
2R
2)
n-Q-CO-(CR
2R
2)
n-M, -(CR
2R
2)
n-CO-Q-(CR
2R
2)
n-M,
-(CR
2R
2)
n-O-CH(OH)-(CR
2R
2)
n-M und -(CR
2R
2)
n-Q-(CR
2R
2)
n-M oder dem Rest
wenn zwei identische oder
zwei verschiedene M-Reste mit dem Ringsystem verbunden werden; oder
dem Rest
wenn zwei identische oder
zwei verschiedene Ringsysteme, die aus den Verbindungen der Formeln
I und II ausgewählt
sind, mit einem M-Rest verbunden werden, wobei:
R
2 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und
einem Aralkylrest, wobei jeder der Reste R
2 gegebenenfalls
mit einer OH-, SH-, NH
2- oder Oxogruppe
oder einem Halogenatom substituiert ist;
Q jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus einer -NH-, -O- und -S-Gruppe;
n jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus 0, 1, 2 und 3 und
M das aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen
entzündungshemmenden
oder analgetischen Wirkstoffs ist, der eine kovalente Bindung eingehen
kann, oder ausgewählt
ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R
5 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-,
Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylrest,
einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder
der Reste R
5 gegebenenfalls mit einer OH-,
SH-, NH
2- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom
substituiert ist;
wobei A, wenn B die Bedeutung -O-CO-M oder
-O-M hat oder wenn B nicht anwesend ist (d. h. in Verbindungen der
Formel II), nicht der Rest L-CH
2CHXR
3 sein kann;
wobei L ausgewählt ist
aus den Resten -(CR
2R
2)
n-CO-Q, -(CR
2R
2)
n-Q-CO, -(CR
2R
2)
n-O-C-(OH)- und (CR
2R
2)
n-Q-;
wobei
R
3 ausgewählt ist aus einer COPh- und
COCH
2Ph-Gruppe und
wobei X ausgewählt ist
aus einer OH-, SH-, NH
2-Gruppe oder einem
Halogenatom.
-
Dabei ist die Einheit -(CR2R2)n-M
eine Einheit, die, entweder allein oder in Kombination mit anderen derartigen
Einheiten, die Verteilungscharakteristika, die intrinsische Wirkung
oder die Wirksamkeit der besagten Verbindungen verbessert.
-
Es ist ein weiterer Gegenstand dieser
Erfindung, Arzneimittel zur Verfügung
zu stellen, die Verbindungen der Formeln I und II und Mischungen
davon umfassen.
-
Ebenso ist es ein Gegenstand dieser
Erfindung, die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formeln
I und II oder Mischungen davon zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen,
neuromuskulären
Störungen,
Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und
Schmerz zu verwenden, indem die hier beschriebenen Verbindungen
und Arzneimittel verwendet werden.
-
In Übereinstimmung mit dieser Erfindung
finden die folgenden Definitionen Anwendung:
-
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:
Bn
= Benzylrest und Ph = Phenylrest.
-
Der Begriff „Alkyl", allein oder in Zusammensetzung, bezieht
sich auf einen Alkylrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette,
der ein bis zehn, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome aufweist.
Beispiele für solche
Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Pentyl, Neopentyl, Hexyl und Isohexyl.
-
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl", allein oder in Zusammensetzung, beziehen
sich auf einen Alkenyl- beziehungsweise Alkinylrest mit unverzweigter
oder verzweigter Kette, der zwei bis zehn, vorzugsweise zwei bis
sechs Kohlenstoffatome aufweist. Die Alkenylreste können in
der cis-, trans-, E- oder Z-Form vorliegen. Beispiele für solche
Alkenylreste sind Vinyl, Ethenyl, Propenyl und 1,4-Butadienyl. Beispiele
für Alkinylreste sind
Ethinyl und Propinyl.
-
Der Begriff „Alkoxy", allein oder in Zusammensetzung, bezieht
sich auf einen Alkyletherrest, wobei Alkyl wie vorstehend definiert
ist. Beispiele für
solche Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy
und tert-Butoxy.
-
Die Begriffe „Aralkyl", „Aminoalkyl" und „Haloalkyl", allein oder in
Zusammensetzung, beziehen sich auf Alkylreste, wie vorstehend definiert,
wobei ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest, einen Aminorest
beziehungsweise ein Halogenradikal ersetzt ist. Der Aryl-, Amino- oder Halogenrest
kann an dem endständigen Kohlenstoff
oder einem inneren Kohlenstoff des Alkylrests lokalisiert sein.
-
Der Begriff „Aryl", allein oder in Zusammensetzung, bezieht
sich auf einen Phenyl- oder Naphthylrest, welcher gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Alkyl- oder Alkoxyrest, einem
Halogenatom, einer Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe und
einem Haloalkylrest, substituiert sind. Der Arylrest kann durch
ein beliebiges Glied des Rings gebunden sein, das zur Erzeugung
einer stabilen Struktur führt.
Beispiele für
solche Arylreste schließen
Tolyl, Xylyl, Cymyl, Mesityl und Phenyl ein. Die am stärksten bevorzugten
Arylgrupen sind Phenyl und Phenyl, das mit einem Alkylrest substituiert
ist, der ein bis fünf
Kohlenstoffatome aufweist.
-
Der Begriff „Aroyl" bezieht sich auf ein Acylrest, der
sich von einer aromatischen Carbonsäure ableitet. Beispiele für solche
Aroylreste schließen,
gegebenenfalls substituierte, Benzoesäure und Naphthoesäure ein wie
etwa Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl,
1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl
und 3-Hydroxy-2-naphthoyl.
-
Die Begriffe „Benzoylecgoninverbindung", „Ecgoninverbindung" und „Ecgonidinverbindung" beziehen sich nicht
nur auf diese Verbindungen, sondern auch auf die entsprechenden
2-β-derivatisierten Analoga
(wie etwa die entsprechenden 2-β-Säureester
und 2-β-Alkohole)
von Benzoylecgonin, Ecgonin, Ecgonidin und der Verbindungen der
Formeln I und II. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel II
mit Säurefunktion
in Position 2 hier als eine Ecgonidinverbindung bezeichnet werden.
-
Der Begriff „Acyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, wie
vorstehend definiert, der über
ein Carbonyl verbunden ist.
-
Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder in
Zusammensetzung, bezieht sich auf einen monozyklischen, bizyklischen
oder trizyklischen Alkylrest, wobei jede zyklische Einheit etwa
drei bis etwa acht Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche
Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
-
Der Begriff „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf
einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der mit einem Cycloalkylrest
substituiert ist, welcher etwa drei bis etwa acht Kohlenstoffatome
enthält.
-
Der Begriff „Verteilungseigenschaften" bezieht sich auf
das Vermögen
eines Moleküls,
einen Zielort zu erreichen. Die Verteilungseigenschaften der Verbindungen
der Formeln I und II können
untersucht werden, indem man den Vorschriften folgt, die zum Beispiel
in A. Leo et al., „Partition
Coefficients and Their Uses",
Chemical Reviews, 71, S. 535 (1971) und C. Hansch, „Linear
Relationships Between Lipophilic Activity and Biological Activity
of Drugs", J. Pharm.
Sci., 61, S. 1 (1972) dargelegt sind.
-
Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom
oder Jod.
-
Der Begriff „Heterocyclyl" bezieht sich auf
einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen Monozyklus, einen 8- bis 11-gliedrigen
bizyklischen Heterozyklus-Rest oder einen 8- bis 16-gliedrigen tizyklischen
Heterozyklus, der gesättigt,
einfach ungesättigt
oder mehrfach ungesättigt
sein kann und der, falls monozyklisch, gegebenenfalls an Benzol
anneliert sein kann. Dieser Begriff bezieht sich sowohl auf aromatische
als auch auf nicht-aromatische Heterozyklen. Jeder Heterozyklus
besteht aus Kohlenstoffatomen, und ein bis vier Heteroatomen, die
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Die Begriffe „Stickstoff-
und Schwefel-Heteroatome",
wie sie hier verwendet werden, schließen Stickstoff und Schwefel
in einem beliebigen ihrer Oxidationszustände ein und die quartäre Form
eines beliebigen basischen Stickstoffes. Der Heterocyclylrest kann
durch ein jedes der Atome des Rings gebunden sein, welches zur Erzeugung
einer stabilen Struktur führt.
Bevorzugte Heterocyclylreste schließen zum Beispiel Benzimidazolyl,
Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl,
Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl,
Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon,
Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl,
Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazolyl,
Benzodioxolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl und Sulfolanyl ein.
-
Der Begriff „intrinsische Wirkung oder
Wirksamkeit" bezieht
sich auf die Wirkung eines Moleküls
im Hinblick auf die Linderung der Symptome von immunregulatorischen
Störungen,
neuromuskulären
Störungen, Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen,
Kreislaufstörungen
und Schmerz. Die innere Wirkung oder Wirksamkeit können mit
der Wechselwirkung jenes Moleküls
mit seinem Zielrezeptor zusammenhängen. Die innere Wirkung oder
Wirksamkeit der Verbindungen der Formeln I und II können untersucht
werden, indem man dem Verfahren folgt, das zum Beispiel in A. J.
Clark, J. Physiol., 61, S. 547 (1926); J. H. Gaddum, J. Physiol., 61,
S. 141 (1926); J. H. Gaddum, J. Physiol., 89, S. 7p (1937), E. J.
Ariens und A. M. Simonis, J. Pharm. Pharmacol., 16, S. 289 (1964)
oder in R. P. Stevenson, Br. J. Pharmacol., 11, S. 379 (1956) dargelegt
ist. Insbesondere bedeutsam sind die in vivo-Verfahren mit Ratten,
die im CRC Handbook of Animal Models for the Rheumatic Diseases,
R. A. Greenwald und H. S. Diamond, Hrsg., CRC Press (Boca Raton,
Florida) (1988) umrissen sind.
-
Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf
die Substitution, wenn vorhanden, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen
in der unsubstituierten Einheit, welche zur Bildung einer stabilen
Verbindung führt.
Vorzugsweise ist die Einheit, wenn vorhanden, an ein bis drei Positionen
substituiert. Stärker
bevorzugt ist die Einheit, falls überhaupt, an nur einer Position
substituiert.
-
Der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf
eine Menge, die eine Linderung der Symptome von immunregulatorischen
Störungen,
neuromuskulären
Störungen,
Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen,
Kreislaufstörungen
und Schmerz bei einem Säugetier,
einschließlich
eines Menschen, bewirkt.
-
Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher
Träger
oder Hilfsstoff" bezieht
sich auf einen Träger
oder Hilfsstoff, der einem Säugetier,
einschließlich
eines Menschen, zusammen mit einer Verbindung, einem Gemisch oder
einer Zusammensetzung dieser Erfindung verabreicht werden kann,
die/das nicht-toxisch ist und nicht die pharmakologische Wirkung
der Verbindung, des Gemischs oder der Zusammensetzung dieser Erfindung
aufhebt.
-
Der Begriff „Ringsystem" bezieht sich auf
den Rest der entsprechenden zyklischen Einheit, an den ein bestimmter
Substituent gebunden ist. Zum Beispiel ist das Ringsystem für Verbindungen
der Formeln I und II der Teil jener Verbindungen, an den die Substituenten
R1, A und B gebunden sind. Das „aromatische
Ringsystem eines beliebigen üblichen
entzündungshemmenden
oder analgetischen Wirkstoffs" bezieht
sich auf jenen Teil einer bekannten entzündungshemmenden oder analgetischen
Verbindung, der ein aromatisches Ringsystem enthält und der, wenn er an den
Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Teil von Verbindungen dieser Erfindung
gebunden wird, zur Bildung eines stabilen kovalent gekoppelten Moleküls führt. Bevorzugte übliche entzündungshemmende
und analgetische Wirkstoffe für
den Einsatz in den kovalent gekoppelten Derivaten dieser Erfindung
schließen
Alkyl- und Arylester, Salze und Amide von Salicylsäure (wie
etwa Natriumsalicylat, Natriumthiosalicylat, Magnesiumsalicylat,
Cholinsalicylat, Carbethylsalicylat, Phenolsalicylat, Salicylamid,
Aspirin (Acetylsalicylsäure),
Aluminiumaspirin, Calciumacetylsalicylat, Salsalat und Flufenisal),
N-Arylanthranilsäuren (wie
etwa Mefenaminsäure
und Meclofenamat-Natrium), Arylessigsäure-Derivate (wie etwa Indomethacin, Sulindac,
Tolmetin, Zomepirac, Ibuprofen, Naproxen, Fenopofen und Prioxicam)
ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Stärker bevorzugte übliche entzündungshemmende
und analgetische Wirkstoffe für
den Einsatz in den kovalent gekoppelten Derivaten dieser Erfindung
sind Aspirin, Naproxen und Ibuprofen. Wir bevorzugen es, diese üblichen
entzündungshemmenden
und analgetischen Wirkstoffe an die freie Säureform von Benzoylecgonin
oder Ecgonin zu binden.
-
Die kovalent gekoppelten Benzoylecgonin-,
Ecgonin und Ecgonidin-Derivate dieser Erfindung, wie sie vorstehend
definiert sind, sind in den allgemeinen Formeln I beziehungsweise
II enthalten:
wobei:
R
1 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Wasserstoffatom, einem COR
2-,
CO-Benzyl-, Alkyl-,
Alkenyl- und Alkinylrest, wobei der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest
gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH
2-,
CN- oder CF
3-Gruppe oder mit einem Halogenatom
substituiert ist, und
A und B oder beide unabhängig ausgewählt sind
aus den Resten -(CR
2R
2)
n-Q-CO-(CR
2R
2)
n-M, -(CR
2R
2)
n-CO-Q-(CR
2R
2)
n-M,
-(CR
2R
2)
n-O-CH(OH)-(CR
2R
2)
n-M und -(CR
2R
2)
n-Q-(CR
2R
2)
n-M
oder dem Rest
wenn zwei identische oder
zwei verschiedene M-Reste mit dem Ringsystem verbunden werden, oder
dem Rest
wenn zwei identische oder
zwei verschiedene Ringsysteme, die aus Verbindungen der Formeln
I und II ausgewählt
sind, mit einem M-Rest verbunden werden, wobei:
R
2 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und
Aralkylrest, wobei jeder der Reste R
2 gegebenenfalls
mit einer OH-, SH-, NH
2- oder Oxogruppe oder
mit einem Halogenatom substituiert ist;
Q jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus einer -NH-, -O- und -S-Gruppe;
n jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus 0, 1, 2, und 3 und
M das aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen
entzündungshemmenden
oder analgetischen Wirkstoffs ist, der eine kovalente Bindung bilden
kann, oder ausgewählt
ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R
5 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-,
Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest,
einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder
der Reste R
5 gegebenenfalls mit einer OH-,
SH-, NH
2- oder Oxogruppe oder mit einem
Halogenatom substituiert ist, nicht der Rest L-CH
2CHXR
3 sein kann;
wobei A, wenn B die Bedeutung
-O-CO-M oder -O-M hat oder wenn B nicht anwesend ist (d. h. in den
Verbindungen der Formel II), nicht der Rest L-CH
2CHXR
3 sein kann;
wobei L ausgewählt ist
aus den Resten -(CR
2R
2)
n-CO-Q-; -(CR
2R
2)
n-Q-CO-; -(CR
2R
2)
n-O-CH(OH)-
und -(CR
2R
2)
n-Q-;
wobei R
3 ausgewählt ist
aus einer COPh- und einer COCH
2Ph-Gruppe
und
wobei X ausgewählt
ist aus einer OH-, SH- oder NH
2-Gruppe und
einem Halogenatom.
-
Bevorzugte Verbindungen der Formeln
I und II sind diejenigen, in denen A oder B oder beide jeweils unabhängig ausgewählt sind
aus -(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-M, -(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-M, -(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-M
und -(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-M, wobei:
R2 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom,
einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-,
Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom,
einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R2 gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH2- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom
substituiert ist,
jedes n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3 und
M
das aromatische Ringsystem eines üblichen entzündungshemmenden
oder analgetischen Wirkstoffs bedeutet.
-
Stärker bevorzugte Verbindungen
der Formeln I und II sind diejenigen, in denen A oder B oder beide jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus -(CR
2R
2)
n-O-CO-(CR
2R
2)
n-M, -(CR
2R
2)
n-CO-O-(CR
2R
2)
n-M, -(CR
2R
2)
n-O-CH(OH)-(CR
2R
2)
n-M
und -(CR
2R
2)
n-O-(CR
2R
2)
n-M, wobei
R
2 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom,
einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-,
Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom,
einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R
2 gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH
2- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom
substituiert ist,
jedes n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3 und
M
ausgewählt
ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R
5 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-,
Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest,
einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder
der Reste R
5 gegebenenfalls mit einer OH-,
SH-, NH
2- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert
ist.
-
Bei jeder der stärker bevorzugten Verbindungen
der Formeln I und II (d. h. wobei M ausgewählt ist aus den Formeln III
und VII) bevorzugen wir insbesondere Verbindungen, in denen A ausgewählt ist
aus -CH2-O-C(O)-M und -C(O)-O-CH2-M und B -O-CO-Ph bedeutet.
-
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen
der Formeln I und II sind diejenigen, welche die Strukturen der
Formeln VIII bis XV haben:
-
-
-
Die Verbindungen der Formeln VIII
und IX sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Aspirin-Derivate. Die Verbindungen
der Formeln X und XI sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Ibuprofen-Derivate.
Die Verbindungen der Formeln XII und XIII sind kovalent gekoppelte
Benzoylecgonin-Benzoylecgonin-Derivate. Die Verbindungen der Formeln
XIV und XV sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Naproxen-Derivate.
-
Die Verbindungen der Formeln I und
II der hier vorliegenden Erfindung (einschließlich der bevorzugten und am
stärksten
bevorzugten Verbindungen, die vorstehend aufgelistet sind) sind
nützlich
zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen,
neuromuskulären
Störungen,
Gelenkstörungen,
Bindegewebsstörungen,
Kreislauferkrankungen und Schmerz. Wie der Fachkundige gut verstehen
wird, werden Mischungen von zwei oder mehreren Verbindungen der
Formeln I und II ebenfalls bei einer jeden Anwendung nützlich sein,
bei der eine einzelne Verbindung der Formeln I und II nützlich ist.
-
Während
wir nicht wünschen,
durch Theorie gebunden zu sein, glauben wir, dass die Verbindungen dieser
Erfindung als Prodrugs wirken können.
Wir glauben, dass unter physiologischen Bedingungen Hydrolyse oder
andere metabolische Prozesse (wie etwa Oxidation oder O-Dealkylierung)
langsam an der 2-β-Position
der Verbindungen der Formeln I und II und möglicherweise an der 3-β-Position
der Verbindungen der Formel I stattfinden, was zur Bildung der entsprechenden
Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen führt. Auch
werden, falls, wie in den Fällen
der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, das metabolische
Nebenprodukt auch eine therapeutisch wirksame Verbindung ist, neben
der entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindung
eine oder mehrere zusätzliche
therapeutisch wirksame Verbindungen gebildet. Indessen sollte beachtet
werden, dass die Verbindungen dieser Erfindung auch in ihrer ursprünglichen,
unhydrolysierten oder unmetabolisierten Form Wirksamkeit zeigen.
-
In ihrer unhydrolysierten oder unmetabolisierten
Form werden Verbindungen der Formeln I und II wegen ihrer erhöhten Lipophilie
bereitwilliger in den Blutstrom aufgenommen als die entsprechenden
Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen. Wir glauben,
dass durch Derivatisieren von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin
an den 2- und 3-Positionen die Lipophilie dieser Verbindungen erhöht wird,
während die
gewünschten
Eigenschaften der entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen beibehalten
oder verbessert werden. Durch Verabreichen der Verbindungen dieser
Erfindung an einen Patienten werden größere Mengen des Wirkstoffes
in den Blutstrom dringen und das Zielgebiet erreichen, als wenn die
Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen selbst bei
demselben Dosierungsniveau verabreicht würden. Demgemäß werden
die pharmazeutischen Wirkungen der Benzoylecgonin-, Ecgonin- und
Ecgonidin-Verbindungen bei einem niedrigeren Dosierungsniveau ohne
zusätzliche
Nebenwirkungen verbessert werden.
-
Außerdem werden, wenn Benzoylecgonin,
Ecgonin und Ecgonidin kovalent mit anderen bekannten entzündungshemmenden
oder analgetischen Wirkstoffen gekoppelt werden, diese kovalent
gekoppelten Verbindungen hydrolysieren oder auf andere Weise im
Körper
metabolisiert werden, um zwei oder mehr wirksame Verbindungen zu
erzeugen. Wir glauben, dass, wenn erst einmal Hydrolyse oder andere
metabolische Prozesse stattgefunden haben, die Wirkstoffe eine wesentliche
synergistische Wirkung ausüben
werden. Dieser Mechanismus kann auch zu einer besseren Zielrichtung
mehrfacher therapeutischer Wirkstoffe zu einer bestimmten Stelle
führen
(d. h. indem man sie zusammen und durch Verändern der Lipophilie, Polarität und anderer pharmakochemischer
Eigenschaften kovalent gekoppelter Moleküle einbringt). Dieser Mechanismus
kann auch als eine Form mit verlängerter
Wirkung eingesetzt werden, wobei die kovalent gekoppelten Wirkstoffe langsam über einen
Zeitraum in den Körper
freigesetzt werden. Durch Einbringen mehrerer wirksamer Arzneistoffe
in einem einzelnen Molekül
kann die Einbringung von Mehrfach-Arzneistoffen besser durch Einzeldosierungs-Therapie
erreicht werden. Dieses Abgabe-System sollte zu einer Verminderung
der Nebeneffekte führen,
die oft mit oraler Einbringung entzündungshemmender und analgetischer
Wirkstoffe einhergehen. Es ist wichtig dass gastrointestinale Probleme
sollten minimiert werden, weil die Mehrheit der hydrolytischen und
anderen metabolischen Prozesse, die zur Bildung von Mehrfach-Wirkstoffen
führen,
im Darmtrakt stattfinden, nicht im Magen.
-
Die Flexibilität bei Anzahl und Art der wirksamen
Komponenten, die kovalent in einem einzelnen Molekül verbunden
sind, ist eine einzigartige Eigenheit dieser Erfindung. Wie vorstehend
in den Formeln I und II beschrieben, können ein oder zwei Reste -(CR2R2)n-M
mit den Positionen A und B in diesen Molekülen verbunden werden. Demgemäß können ein
bis vier Einheiten -(CR2R2)n-M als eine Folge der Hydrolyse freigesetzt werden.
Es sollte beachtet werden, dass nicht alle der möglichen Verbindungsstellen
hydrolysierbar sein müssen.
Zum Beispiel kann in einer Verbindung der Formel I Position A von
einer hydrolysierbaren Einheit (wie etwa -O-CO)-(CR2R2)n-M, wobei R2, n und M wie vorstehend für Verbindungen
der Formel I und II definiert sind) besetzt werden, während Position
B von einer nicht-hydrolysierbaren Einheit (wie etwa OH) besetzt
werden kann. Außerdem
können
zwei oder mehrere Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Moleküle miteinander verbunden
sein (siehe zum Beispiel vorstehend Formeln XII und XIII).
-
Darüber hinaus können pharmakologische
Wirkungen, die früher
unter Verwendung bestimmter Arten der Verabreichung (wie etwa topische
Verabreichung) unerreichbar waren, nun dank der Verminderung des erforderlichen
Dosierungsniveaus realisiert werden. Und wegen ihrer erhöhten Löslichkeit
in Lösung
wird die eigentliche verabreichte Menge eines Arzneimittels, das
die Verbindungen dieser Erfindung enthält, vermindert werden, wodurch
das Arzneimittel leichter applizierbar und das Behandlungsschema
für den
Patienten verträglicher
gemacht wird. Folglich ist es möglich,
die Verbindungen dieser Erfindung bei einer breiten Vielfalt von Darreichungsformen
(Dosierungsformen) wirkungsvoller zu verabreichen.
-
Außerdem können die Verbindungen der Formeln
I und II in ihrer unhydrolysierten oder unmetabolisierten Form in
einer Menge, die wirksam ist, um bestimmte ZNS-Erkrankungen (wie
etwa zum Beispiel Parkinson-Krankheit) ohne nachteilige Nebenwirkungen,
die üblicherweise
mit gebräuchlichen
zentral wirksamen Arzneistoffen einhergehen (zum Beispiel Euphorie,
Tachykardie und Vasokonstriktion), zu behandeln, in das Zentralnervensystem
(„ZNS") dringen. Wir glauben,
dass die Verbindungen der Formeln I und II in der Prodrug-Form die
Blut/Hirn-Schranke
durchdringen und dann zu den entsprechenden Benzolyecgonin-, Ecgonin- und
Ecgonidin-Verbindungen (die nicht die Blut/Hirn-Schranke hätten passieren
können)
hydrolysiert werden können.
Auf diese Weise können
pharmazeutisch wirksame Mengen von Benzolyecgonin-, Ecgonin- und
Ecgonidin-Verbindungen erfolgreich in das ZNS gelenkt werden.
-
Wir glauben auch, dass die Verbindungen
der Formeln I und II in ihrer ursprünglichen, unhydrolysierten und
unmetabolisierten Form ohne nachfolgende Bildung der Benzoylecgonin-,
Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen via Hydrolyse oder andere metabolische
Prozesse beim Lindern der Symptome der zuvor erwähnten Erkrankungen nützlich sein
können.
Verbindungen der Formeln I und II können zum Beispiel peripher
wirken, um die Blutzirkulation in den betroffenen Regionen zu verbessern.
Außerdem
können
die Verbindungen dieser Erfindung durch Erhöhen der Spiegel peripher zirkulierenden
Dopamins (zum Beispiel durch Verhindern der Dopamin-Wiederaufnahme
an den Synaptosomen) eine chemische Sympathektomie erzeugen.
-
Obwohl die exakte Art der Wirkung
der Verbindungen dieser Erfindung nicht bekannt ist, besagt eine Theorie,
dass die Verbindungen der Formeln I und II eine Chelatbildungsreaktion
mit den Fasern der Muskeln und Gelenkkapseln eingehen, was den Fasern
des Bindegewebes erlaubt, sich zu entspannen und gedehnt zu werden.
Diese Dehnung der Bindegewebsfasern würde durch Erhöhen der
Blutzirkulation und der Muskelaktivität und durch Verbesserung der
Gelenkbewegung zu einer verminderten Entzündung führen. Diese Theorie erklärt die positiven
therapeutischen Ergebnisse, die bei Patienten mit Gelenk-, neuromuskulären, Bindegewebs-
und Kreislaufstörungen
erfahren wurden.
-
Alternativ können die Verbindungen der Formeln
I und II als Chelatbildner für
bestimmte Neurotransmitter oder Kofaktoren im Körper wirken (wie etwa zum Beispiel
Calcium-, Natrium- und
Kaliumionen). Der Blutspiegel an freien Neurotransmittern und Kofaktoren
hat eine direkte Wirkung auf das Funktionieren von Ionenkanälen und
folglich auf die intrazelluläre
Antwort auf verschiedene Reize (wie etwa zum Beispiel die intrazelluläre Vermittlung
der Catecholamin-Antwort
durch das cAMP-System). Daher kann die Bildung von Chelatkomplexen
eine wesentliche Rolle bei der pharmakologischen Wirksamkeit der
Verbindungen dieser Erfindung spielen. Mit Blick auf diese Chelatisierungs-Theorien
ist die Substitution durch eine hoch polare oder Wasserstoff bindende
Einheit in den Positionen A und B (wie etwa Hydroxyl-, Thiol-, Amino-
oder Halogen-Substitutionen) insbesondere bevorzugt.
-
Eine andere alternative Theorie bezieht
den intrazellulären
Abbau der Verbindungen dieser Erfindung ein, was zur Erzeugung bestimmter
analgetischer, antioxidativer und entzündungshemmender Verbindungen (wie
etwa Benzoesäure
und Salicylsäure)
führt.
Die in vivo-Herstellung von Antioxidanzien könnte die eindrucksvollen immunregulatorischen
Wirkungen, die durch die Verbindungen dieser Erfindung gezeigt werden, erklären. Ähnlich würde die
Herstellung von analgetischen und entzündungshemmenden Wirkstoffen
im Körper
auch die Art der Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung beim
Lindern von Schmerz erklären
helfen.
-
Eine andere mögliche Art der Wirkung bezieht
eine Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmen der Wirkung
der Phospholipase ein. Während
Leiden an Entzündung,
Schmerz, Fieber und Thrombozytenaggregation wird Arachidonsäure aus
Phospholipid-Fraktionen der Zellmembranen durch Phospholipase A2
freigesetzt. Die Arachidonsäure
wird dann zu anderen Produkten umgewandelt wie etwa zu zyklischen
Endoperoxid-Prostaglandin-Zwischenstufen. Diese Zwischenstufen rufen
Schmerz, Entzündung
und Vasokonstrikion hervor. Prostaglandine haben viele andere biologische
Wirkungen, was die Fähigkeit
einschließt,
Hautrötung, Ödem, Schmerz,
Fieber, Gefäßerweiterung
und Gebärmutterkontraktionen
hervorzurufen. Daher können
durch Hemmen der Synthese von Prostaglandinen viele erwünschte physische
Wirkungen realisiert werden.
-
Andere mögliche Arten der Wirkung schließen die
Hemmung der Chemotaxis von Zellen, die am Entzündungsprozess beteiligt sind,
die Hemmung der lysosomalen Membran-Destabilisierung, antagonistische Wirkungen
auf andere Mediatoren als Prostaglandine (zum Beispiel Histamine
und Bradykinin), die Hemmung der Biosynthese von Mucopolysacchariden,
die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung, fibrinolytische Wirksamkeit
und die Sulfhydryl-Disulfid-Stabilisierung ein.
-
Die Verbindungen dieser Erfindung
können
einfach unter Verwendung bekannter Verfahren synthetisiert werden.
Verbindungen der Formeln I und II, die in A oder B eine umgekehrte
Esterbindung aufweisen (d. h. -C(O)-O-), können aus Ecgonin- oder Benzoylecgonin-Verbindungen durch
einfache Veresterung der freien Säure mit der Alkohol-Form jeder
gewünschten
Einheit -(CR2R2)n-M hergestellt werden. Verbindungen der
Formeln I und Π,
die Acetal- oder Halbacetal-Verknüpfungen in A oder B aufweisen,
können
auch unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Typischerweise
können
die freie Säure-Form
von Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Verbindungen zu dem
entsprechenden Alkohol reduziert werden. Ein Mol Alkohol kann dann
mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten
Einheit -(CR2R2)n-M umgesetzt werden, um ein Halbacetal zu
bilden. In einer anderen Ausführungsform
können
2 Mol Alkohol mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten
Einheit -(CR2R2)n-M umgesetzt werden, um ein Halbacetal zu bilden.
In einer anderen Ausführungsform
können
2 Mol Alkohol mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten
Einheit -((RRR2)n-M umgesetzt werden um ein Acetal zu bilden. Ähnlich kann
die gewünschte Einheit
-(CR2R2)n-M zu einem entsprechenden Alkohol umgewandelt,
dann mit der freien Säure-Form
von Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Verbindungen umgesetzt
werden, um Halbacetale oder Acetale zu gewinnen.
-
Verbindungen der Formeln I und II,
die Esterbindungen in A oder B (d. h. -O-C(O)-) aufweisen, können leicht
durch die Reduktion der freien Säure-Form
von Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen zu dem
Alkohol, gefolgt von Veresterung der freien Säure-Form der gewünschten
Einheit -(CR2R2)n-M hergestellt werden. Viele dieser Verfahren
sind in A. H. Lewin et al., „ 2β-Substituted
Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem.,
35, S. 135–40
(1992) beschrieben. Es ist selbstverständlicher Teil des Fachgebiets,
solche Reaktionsschemata zu entwerfen und durchzuführen.
-
Wie ein Chemiker mit gewöhnlichen
Fachkenntnissen gut begreifen kann, können die einfachen Syntheseschemata,
die vorstehend beschrieben sind, modifiziert werden, um eine jeder
der Verbindungen der Formeln I und II herzustellen. Solche Modifikationen
können Änderungen
der Ausgangsmaterialien oder das Hinzufügen von weiteren Syntheseschritten
(wie etwa die Transformation funktioneller Gruppen) einbeziehen.
Abhängig
davon, wie genau das Syntheseschema modifiziert wird, können die
spezifischen Reaktionsbedingungen (wie etwa die genaue Temperatur
und die Reaktionszeiten) auch eine Modifikation erfordern.
-
Da das Fortschreiten dieser Reaktionen
leicht mit Verfahren wie etwa Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Gaschromatographie,
Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie,
kernmagnetischer Resonanzspektroskopie und dergleichen verfolgt
werden kann, können
solche Modifikationen leicht von einem Fachmann durchgeführt werden.
-
Die Verbindungen dieser Erfindung
und Gemische davon können
zur alleinigen Verabreichung oder zur Verabreichung in Kombination
mit anderen Verbindungen wie etwa zum Beispiel Benzoylecgonin-,
Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen eingesetzt werden. Wenn eine
Verbindung der Formeln I oder II oder ein Gemisch davon zusammen
mit Benzoylecgonin, Ecgonin oder Ecgonidin verabreicht wird, kann
die therapeutische Wirksamkeit der letzteren Verbindungen erhöht werden.
Wir bevorzugen es, dass Arzneimittel, die eine Verbindung dieser
Erfindung oder ein Gemisch davon in Kombination mit Benzoylecgonin,
Ecgonin und/oder Ecgonidin umfassen, mindestens 5%, aber stärker bevorzugt
mindestens 10% der Verbindung oder der Verbindungen der Formeln
I und II (Gew./Gew.) enthalten. Wir bevorzugen Arzneimittel dieser
Erfindung und die Gemische, die darin enthalten sind, in denen nicht
mehr als 0,1% Kokain (Gew./Gew.) anwesend ist.
-
Diese Erfindung fasst auch die Verabreichung
der Verbindungen der Formeln I und II in Kombination mit üblichen
therapeutischen Wirkstoffen ins Auge. Vorteilhafterweise verwenden solche
Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen dieser üblichen
Therapeutika, wobei sie auf dieser Weise eine mögliche Toxizität und schädliche Nebenwirkungen
vermeiden, die auftreten, wenn diese Wirkstoffe als Monotherapie
eingesetzt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser
Erfindung in Kombination mit üblichen
Krebs-Arzneistoffen (wie etwa zum Beispiel Methotrexat, Taxol, 5-Fluoruracil,
Cisplatin, Cortison, Stickstoff-Lost-Verbindungen, Thiotepa und Nitrosoharnstoffen),
Arthritis-Arzneistoffen (wie etwa zum Beispiel nicht-steroidalen
Antirheumatika, Penicillamin, Methotrexat, Cortison und Goldsalzen)
und neurologischen Wirkstoffen (wie etwa zum Beispiel Amantadin,
L-DOPA und ZNS-Anticholinergika)
eingesetzt werden. Gemäß dieser
Erfindung können
die Verbindungen der Formeln I und II oder Gemische davon und die
Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten zur Verabreichung
an ein jedes Säugetier
einschließlich
eines Menschen verwendet werden. Die Verbindungen und Arzneimittel
dieser Erfindung können
zur Verabreichung in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform eingesetzt
werden, einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf intravenös,
intramuskulär,
subkutan, intraartikulär,
intrasynovial, intrathekal, periostal, intratumoral, peritumoral,
intraläsional,
periläsional,
durch Infusion, sublingual, bukkal, transdermal, oral, topisch oder
durch Inhalation. Wir bevorzugen orale, topische und transdermale
Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation.
-
Die Darreichungsformen können pharmazeutisch
verträgliche
Träger
und Hilfsstoffe einschließen,
die Fachleuten bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe schließen zum
Beispiel Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin,
Serumproteine wie etwa menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen
wie etwa Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle
Glycerid-Gemische von gesättigten
Pflanzenfettsäuren,
Wasser, Salze oder Elektrolyte wie etwa Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumoxid,
Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende
Substanzen und Polyethylenglycol ein. Hilfsstoffe für topische
Formen oder Formen auf Gelbasis der Verbindungen und Arzneimittel
dieser Erfindung schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere,
Polyethylenglycol, Propylenglycol und Wollfett. Für topische
Anwendungen bevorzugen wir es, Propylenglycol einzusetzen.
-
Für
alle Verabreichungen können
gewöhnlich
verabreichte Darreichungsformen eingesetzt werden. Solche Formen
schließen
zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, kleine Kapsel (Caplet), Flüssigkeit,
Lösung,
Suspension, Emulsion, Pastillen, einen Sirup, rekonstituierbares
Pulver, Granula, Zäpfchen
und transdermales Pflaster ein. Verfahren zur Herstellung solcher
Darreichungsformen sind bekannt (siehe zum Beispiel H. C. Ansel
und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems, 5. Auflage, Lea und Febiger 1990).
-
Die Verbindungen und Arzneimittel
dieser Erfindung können
in einer gewöhnlichen
Art und Weise verwendet werden, um die Symptome der zuvor genannten
Störungen
(d. h. durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge
eines Arzneimittels dieser Erfindung an ein Säugetier einschließlich eines
Menschen) zu lindern. Solche Verfahren und ihre Dosierungs-Niveaus und Anforderungen
sind im Fachgebiet wohlbekannt und können von Fachleuten mit gewöhnlichen
Fachkenntnissen aus den verfügbaren
Verfahren und Techniken ausgewählt
werden. Typischerweise reichen die Dosierungs-Niveaus von ungefähr 25 bis
200 mg/Dosis für
einen 70-kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag oft ausreichend
ist, können
bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis
zu 1500 mg/Tag erforderlich sein. Ein typische Behandlungs-Vorschrift
für einen
70-kg-Patienten mit einer Gelenkstörung (wie etwa rheumatoide
Arthritis) oder einer immunregulatorischen Störung (wie etwa einer Autoimmunerkrankung)
beträgt
vier Dosen pro Tag (200 mg/Dosis, topisch angewendet zwei Wochen
lang. Einige Störungen
jedoch (wie etwa Osteoarthritis) erfordern nur 1 Dosis/Tag zwei
Tage lang. Wenn die Symptome der Erkrankung erst einmal zurück gegangen
sind, können
Erhaltungsdosen auf einer p.r.n.-Basis verabreicht werden. Wie der
Fachkundige gut begreifen wird, können niedrigere oder höhere Dosen
als diejenigen, die oben aufgeführt
sind, erforderlich sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungs-Vorschriften
werden auf Faktoren wie dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten,
der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung des Patienten oder der
Disposition dafür
und dem Urteil des behandelnden Arztes abhängen.
-
Immunregulatorische Störungen,
die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung
behandelt werden können,
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf: Entzündung,
Autoimmunerkrankungen, Allergien wie etwa zum Beispiel Insektenbisse
und -stiche (zum Beispiel Moskito, Feuerameise, Biene oder Fliege),
Giftefeu (Giftsumach), Gifteiche und Kontaktdermatitis.
-
Neuromuskuläre Störungen, die mit den Verbindungen
und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf: amyotrophische Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Skelettmuskeltrauma,
Spasmus nach Schlaganfall, Verlust sensorischer Schärfe, Schwäche, Hirnödem, Reiter-Krankheit,
Polymyositis, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Angina und
akute Rückenzerrung.
-
Gelenkstörungen, die mit den Verbindungen
und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf: schmerzhafte Schultersteife, eingeschränkter Bewegungsfreiraum, Kontraktur
nach Fraktur, Arthritis (wie etwa zum Beispiel rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, gemischte Arthritis, Arthritis psoriatica, Gicht,
entzündliche
Gicht oder juvenile rheumatoide Arthritis), Schleimbeutelentzündung, Morbus
Bechterew, rheumatoide Gefäßentzündung und
Gelenksteife.
-
Bindegewebsstörungen, die mit den Verbindungen
und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf: systemischen Lupus, Burgerkrankheit, Periarteritis nodosa,
proliferative Erkrankungen (zum Beispiel Wulstnarben-Bildung, übermäßige Narbenbildungen,
Blutung von skarifizierten Fasern und proliferative Krebsformen
wie etwa Karzinome und Sarkome), Sklerodermie und Kollagenerkrankungen.
-
Kreislaufstörungen, die mit den Verbindungen
und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf: Angina pectoris, Myocardischämie, Gangrän und Diabetes (wie etwa Diabetes
mellitus und Diabetes insipidus).
-
Wir glauben, dass die Verbindungen
und Zusammensetzungen dieser Erfindung besonders gut zum Einsatz
beim Lindern von Schmerz und beim Lindern der Symptome von Entzündung, Parkinson-Krankheit, akuter
Rückenzerrung,
eingeschränktem
Bewegungsfreiraum, Burgererkrankung und Myocardischämie geeignet
ist.
-
Um diese Erfindung vollständiger verständlich zu
machen, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele
sind nur zum Zweck der Veranschaulichung da und sind nicht so aufzufassen,
als begrenzten sie den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise.
-
Chemische
Synthesen
-
In den folgenden Beispielen werden
diese Instrumente und Vorgehensweisen eingesetzt:
-
GC/MS-Analysen werden auf einem Finnigan-Model-9610-Gaschromatographen/4000-Massenspektrometer
durchgeführt,
ausgerüstet
mit einem IBM-AT-Computer, wobei die Teknivent Vector/one data system Software
(St. Louis, MO) eingesetzt wird. Das Massenspektrometer wird unter
Verwendung von Perfluortributylamin kalibriert. Die chromatographischen
Trennungen werden auf einer 30 mm × 0,32 mm-Kieselgelkapillarsäule mit
einem 0,25 μm
dicken Film aus Dimethylsilicon (BD-1, J&W Scientific, Folson, CA) erreicht.
Ultrareines Helium wird als Trägergas
eingesetzt, und komprimierte Luft wird als Ausgleichsgas eingesetzt
(Sunox Inc., Charleston, SC).
-
Die Reagienzien und Proben werden
auf einer Mikrowaage vom Typ 2406 (Bereich 0 bis 20 g, Sartorius
Werke GmbH Göttingen,
Deutschland), einer Mikrowaage vom Typ 4503 (Bereich 0 bis 1 g,
Sartorius Werke GmbH, Göttingen,
Deutschland) oder einer Mikrowaage vom Typ 2842 (Bereich 0 bis 160
g, Sartorius Werke GmbH Göttingen,
Deutschland) gewogen.
-
Ein Vortex-Genie (Scientific Industries,
Inc., Bohemia, New York) wird verwendet, um die Standards zu mischen.
Ein Gaschromatographie-Ofen der Serie 1400 von Varian Aerograph
wird verwendet, um alle Proben, die eine Derivatisierung erfordern,
zu erhitzen. Ein Trockenofen der Serie 500 von Fischer Isotem wird verwendet,
um die Glasgeräte
zu trocknen.
-
Drei Rundkolben mit Hals (250 ml,
50 ml, 100 ml und 500 ml) werden zur Synthese verwendet. Die Zentrifugenröhren (15
ml) werden mit einer Lösung
von Dimethyldichlorsilan in Toluol silanisiert. Einmalpipetten aus
Borosilikat (1, 5 und 10 ml) von Fisher Scientific Company werden
eingesetzt. Die Derivatisierungsreaktionen werden unter Verwendung
von mit Teflon beschichteten 1-, 2- und 3-Dram-Flaschen (1 Dram
entspricht 1,227 g) durchgeführt.
Alles andere Glasgerät
ist wissenschaftliches Routine-Glasgerät für synthetische oder analytische
Zwecke. Die HPLC-Analysen werden mit einem HPLC-System durchgeführt, welches aus
einer Beckman-M-45- Pumpe, einem Model-Lambda-Max-481-LC-Spektrophotometer-Extinktions-Detektor mit variabler
Wellenlänge,
zusätzlich
ausgerüstet
mit einem automatischen Wisp-Probeneinspritzer
vom Modell 710B und einem Shimadzu C-R3A-Chromatopac-Integrator,
bestand. Die stationäre
Phase ist eine Umkehrphasen-C18-Säule (μm Bondapak von Millipore, P/N
27324, 3,9 mm ID × 30
cm).
-
Die Dünnschichtchromatographie (DC)
wird auf Whatman-Kieselgel-60-DC-Platten durchgeführt.
-
Alle HPLC-Analysen werden bei einer
UV-Detektor-Wellenlänge
von 232 nm durchgeführt.
Die mobile Phase besteht aus 20% (Vol./Vol.) Acetonitril in 0,01
M KH2PO4 (pH-Bereich
2,1 bis 2,9) mit einer Flussrate von 2,0 ml/Min. Das Injektionsvolumen
beträgt
15 μl, und
der Arbeitsbereich 0,1 AUFS („absorbance
unit full scale").
Für die
HPLC wird kein interner Standard verwendet.
-
Eine Filter-Halter-Einheit (Marke
Fisher) mit einem 300-ml-Glasfrittenaufsatz (47 mm) wird verwendet, um
die mobile Phase der HPLC zu entgasen. Filterpapiere (0,22 μ, Lazar Scientific,
Los Angeles, Kalifornien) werden eingesetzt, um die mobile Phase
für die
HPLC-Untersuchung zu filtrieren.
-
Homatropinhydrobromid, Pentafluorpropionsäureanhydrid
(PFPA) und Pentafluorpropanol (PFP) werden von Aldrich Chemical
Co. (Milwaukee, WI) erhalten.
-
Ein Hochvakuum wird eingesetzt, um
die Propylenglykol-Lösung
zu verdampfen oder zu destillieren.
-
Die Lösungsmittel aus der Derivatisierung
werden durch Verdampfen (mit Siedesteinchen) unter einem Strom von
Stickstoff entfernt. Lösungsmitteln,
die während
der Verdampfung Hitze erfordern werden in einem Sandbad erhitzt.
-
Alls massenspektrometrischen Analysen
verwenden das Finnigan-System. Die lineare Geschwindigkeit des Heliumgases
beträgt
50 cm/s. Die Scan-Rate des Datensystems ist alle 0,2 s mit einer
Schwankungsbreite von 0,1 μ,
wobei jede vermessene Probe 4 ms lang integriert wird. Perfluortributylamin
wird eingesetzt, um das MS zu kalibrieren. Die Ionisierungs-Spannung
beim Elektroneneinfang beträgt
60 eV und die Ionisierungs-Stromstärke 300 μA. Der Elektronenmultiplier
wird bei 1700 V betrieben. Mit Setzung der Temperatur der Injektionseinheit
und der MX-Ionen-Quelle auf 250°C
beziehungsweise 260°C,
wird die Trennung erreicht, indem eine multilinear programmierte
Temperatur eingesetzt wird, anfangs bei 130°C und erhöht auf 140°C bei 2°/Min., dann schließlich erhöht auf 258°C bei 17°/Min. Wenn
isotherme Bedingungen eingesetzt werden, wird die Säulentemperatur
bei 160°C,
185°C, 200°C oder 220°C gehalten.
Für eine
typische analytische Vorgehensweise werden 0,05 μl oder 0,1 μl mit einer ebenso großen Menge
Luft schnell in die GC-Injektionseinheit eingespritzt.
-
Direkt mit der Einspritzung der Probe
beginnt die Temperaturprogrammierung, wird die Erfassung überwacht,
und der Heizfaden wird 1,5 Min. nach Einspritzung der Probe aktiviert.
-
Die Derivatisierung der Verbindungen
wird vor der GC/MS-Analyse durchgeführt. 10 μl der Verbindung, die derivatisiert
werden soll, wird in ein mit Teflon verschlossenes Fläschchen
eingebracht und mit dem 35-μl-Volumen
PFP und 70 μl
PFPA derivatisiert. Das Fläschchen
wird 20 Minuten lang bei 100°C
erhitzt, abgekühlt, überschüssige Reagenzien
verdampft, mit Acetonitril auf das gewünschte Volumen rekonstituiert
und dann mit GC/MS analysiert.
-
Die Kokainbase wird nach der folgenden
Vorschrift hergestellt:
Kokain-HCl (5,0 g) wird in 150 ml destilliertem
Wasser gelöst.
Volumina von 1 N KOH werden unter Rühren zugegeben bis zu einem
End-pH von etwa 10. Der gebildete weiße Feststoff wird mittels Filterpapier
und Papierhandtuch trocken getupft. Der Feststoff wird dann in ein
500-ml-Becherglas
eingebracht, und man lässt
ihn in einem 100°C
bis 110°C
heißen Ölbad schmelzen.
Wenn der Feststoff vollständig
geschmolzen ist, wird das Becherglas entfernt, und man lässt es auf
Raumtemperatur abkühlen.
Das überschüssige Wasser
wird abdekantiert und die kristallisierte Kokainbase lässt man
an der Luft trocknen.
-
Benzoylecgonin wird nach der folgenden
Vorschrift synthetisiert: Die Kokainbase (9,3 g) wird mit 200 ml
destilliertem Wasser gemischt, und man lässt 5 Std. lang unter Rückfluss
erhitzen. Die so erhaltene Lösung wird
gekühlt
und fünfmal
mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird unter vermindertem
Druck verdampft, und der Rückstand
wird aus Wasser rekristallisiert. Nadelförmige weiße Kristalle werden gesammelt (ungefähre Ausbeute:
50%).
-
Ecgonin-HCl wird durch direkte saure
Hydrolyse von Kokain unter Verwendung der Vorschrift, die in M.
R. Bell und S. Archer, „L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem.
Soc., 82, S. 4642–44
(1960) beschrieben ist, synthetisiert:
Kokain-HCl (9.0 g) wird
in 10 ml 12 N HCl und 150 ml destilliertem Wasser gelöst und 15
Std. lang unter Rückfluss
erhitzt. Die so erhaltene Lösung
wird abgekühlt
und fünfmal
mit Diethylether extrahiert, die wässrige Phase wird vereinigt
und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Ethanol und
Wasser rekristallisiert, um weiße
Kristalle zu gewinnen (ungefähre
Ausbeute: 50%).
-
Die Strukturaufklärung wird mit GC/MS durchgeführt und
durch die beobachteten Retentionszeiten der fluorierten Derivate
und der beobachteten Fragment-Ionen im MS-Fingerprint-Bereich bestätigt.
-
Benzoylecgonin wird zu dem entsprechenden
Alkohol (d. h. 3β-(Benzoyloxy)-2β-(hydroxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan)
reduziert, wobei folgende Vorschrift eingesetzt wird:
-
Zu einer gerührten Suspension von Benzoylecgonin
(1,45 g, 5 mmol) in frisch destilliertem THF (75 ml) bei 0°C wird tropfenweise
Diboran-THF-Komplex (18 ml, 18 mmol) über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben.
Nach 2 Stunden langem Rühren
bei 0°C
und dann eine Stunde langem Rühren
bei Raumtemperatur wird überschüssiges Diboran
vorsichtig durch Zugabe von MeOH zerstört. Das Gemisch wird mit 6
N HCl auf pH 1 angesäuert
und durch Verdampfung aufkonzentriert. Die Lösung wird dann mit 6 N NH4OH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Der aufkonzentrierte Extrakt
wird (über
Na2SO4) getrocknet
und verdampft. Der Rückstand
wird durch Dünnschichtchromatographie
gereinigt, wobei mit 10% MeOH/CH2Cl2 eluiert wird. Die Fraktionen, die das Produkt
enthalten, werden vereinigt, verdampft und aus CH2Cl2/Petrolether kristallisiert (ungefähre Ausbeute:
30%). In den Beispielen, die folgen, wird dieses Produkt als BEc(OH)
bezeichnet.
-
Beispiel 1 – Synthese
der Verbindung VIII
-
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55
mmol) und Et3N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur
wird tropfenweise eine Lösung
von 2-[Acetoxy]benzoesäurechlorid
(1,2 mmol) in CH2Cl2 gegeben.
Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit H2O
(2 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die
wässrige
Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 5 ml)
extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
liefert Verbindung VIII.
-
Beispiel 2 – Synthese
von Verbindung X
-
Das folgende Syntheseschema wurde
eingesetzt, um Verbindung X herzustellen:
-
-
In diesem Beispiel wurde BEc(OH)
hergestellt, indem Benzoylecgonin (1,00 g, 3,5 mmol) in einer minimalen
Menge von trockenem ACN in einem 50-ml-Erlenmeyerkolben, der mit
einem Magnetrührer
und einem Gummiseptum ausgestattet war, gelöst wurde. Das Gemisch wurde
bei 0°C
unter N2 in ein Eisbad eingebracht, und
1,0 M Diboran-THF (12,5 ml) wurde tropfenweise über 6 bis 10 Minuten mittels
einer Spritze zugegeben. Die Lösung
wurde bei 0°C
zwei Stunden lang gerührt,
dann ließ man
sie dann Raumtemperatur erreichen und rührte über Nacht. Überschüssiges Diboran wurde durch
vorsichtige Zugabe von MeOH zerstört. Die Lösung wurde durch Verdampfung
unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand
bis zum Farbumschlag (Lackmustest) mit 6 N HCl angesäuert. Das
Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
und man ließ es
sich auf Raumtemperatur abkühlen.
Die Lösung
wurde bis zum Farbumschlag (Lackmustest) mit NH4OH
basisch gemacht und in CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Phase wurde über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. GC/MS zeigte analytisch
reines Alkohol-Produkt (einen bräunlichen
Feststoff, 934,8 mg, 98,2% Ausbeute).
-
Methyltrifluormethansulfonat (CH3OTf) (0,02 ml, 0,18 mmol) wurde tropfenweise
zu einer gekühlten Lösung (Eiswasserbad)
von Carbonyldiimidazol (CMBI) (30,8 mg, 0,20 mmol) in 10 ml redestilliertem
Nitromethan (CH3NO2),
das in einem 50-ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet
war, enthalten war, zugegeben. Diese Lösung wurde tropfenweise über sechs
bis zehn Minuten zu einer Suspension von Ibuprofen (117,4 mg, 0,57
mmol) in 10 ml CH3NO2 in
einem 50-ml-Rundkolben, der mit einer Kondensationssäule und
einem Magnetrührer
ausgestattet war, zugegeben. Nach fünf Minuten wurde BEc(OH) (49,0
mg, 0,18 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 unter Rückfluss
erhitzt. Die nach 2 Stunden durchgeführte GC/MS fand kein übrig gebliebenes
BEcOH. Nachdem man die Umsetzung über Nacht laufen gelassen hatte,
wurde im GC/MS-Profil keine Veränderung
beobachtet. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde es mit 5 ml
Wasser gequencht und in Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt
wurde 2-mal mit gleichen Portionen von gesättigtem NaHCO3 und
2-mal mit gleichen Volumina Salzlösung gewaschen. Die organische
Phase wurde über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, und man ließ sie
unter dem Abzug verdampfen.
-
GC/MS der festen Probe zeigte Ergebnisse,
die mit einer Einkomponenten-Probe im Einklang stand, die dem erwarteten
Produkt entsprach, Produkt X (bernsteinfarbenes Öl, 70,1 ml, 83% Rohausbeute).
1HNMR: δ 0,9
(d, 6H); 1,5 (d, 3H); 2,4 (d, 2H); 4,1 (dq, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,6
(m, 2H).
MS: m/z = 465 (Molekülion)
206 (Ibuprofen)
275
(BEc)
105, 77, 121, 300 (Tropan)
-
Beispiel 3 – Synthese
von Verbindung XIII
-
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55
mmol) und Et3N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur
wird tropfenweise eine Lösung
des Säurechlorids
von Benzoylecgonin (1,2 mmol) in CH2Cl2 zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Gemisch
mit H2O (2 ml) behandelt. Die organische
Phase wird abgetrennt, und die wässrige
Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 5 ml)
extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die
Entfernung des Lösungsmittels
liefert Verbindung XIII.
-
Beispiel 4 – Synthese
von Verbindung XV
-
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55
mmol) und Et3N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur
wird tropfenweise eine Lösung
von 2-Methyl-2-[6-methoxy-2-naphthyl]essigsäurechlorid
(1,2 mmol) in CH2Cl2 zugegeben.
Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit H2O
(2 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die
wässrige
Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 5 ml)
extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels liefert
Verbindung XV.
-
Während
wir eine Reihe von Ausführungsformen
dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass
unsere Ausführungen
abgeändert
werden können,
um andere Ausführungsformen
zur Verfügung
zu stellen, welche die grundlegenden Lehren dieser Erfindung verwenden.
Daher wird man gut verstehen, dass der Umfang dieser Erfindung eher
durch die beigefügten
Patentansprüche
zu definieren sind als durch die spezifischen Ausführungsformen,
die durch Beispiel vorgeführt
worden sind.