DE69532203T2

DE69532203T2 - Benzoylecgonin-, ecgonin- und ecgonidinderivate

Info

Publication number: DE69532203T2
Application number: DE69532203T
Authority: DE
Inventors: E. James WYNN; M. Lowell SOMERS
Original assignee: Entropin Inc
Current assignee: Entropin Inc
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: CA2190611A1; HU224634B1; PL186000B1; JPH09510991A; DK0765326T3; US5525613A; ZA955002B; HU9603443D0; EP0765326B1; IL114177A0; EP0765326A1; MX9606374A; DE69532203D1; KR100407458B1; AU2820095A; NZ288844A; WO1995034561A1; JP2951409B2; ATE255108T1; EP1466913A1

Description

Die hier vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von kovalent gekoppelten Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Derivaten, die zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und Schmerz nützlich sind. Demgemäß betrifft diese Erfindung auch Arzneimittel und ihre Verwendung.
Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin sind bekannte Metaboliten von Kokain (siehe, zum Beispiel, S. M. Roberts et al., „An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using High-Performance Liquid Chromatography", Annal. Biochem., 202, S. 256–61 (1992); D. T. Chia und J. A. Gere, „Rapid Drug Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mass Spectroscopy", Clin. Biochem., 20, S. 303–06 (1987)). Wege zu ihrer Herstellung sind gezeigt worden (siehe zum Beispiel A. H. Lewin et al., „ 2β-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem., 35, S. 135–40 (1992); M. R. Bell und S. Archer, „L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem. Soc., 82, S. 4642–44 (1960)).
Wir haben die pharmazeutische Wirksamkeit von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und verwandten entzündlichen Erkrankungen aufgezeigt (siehe, zum Beispiel, United-States-Patente 4,469,700, 4,512,996 und 4,556,663). Wir haben ebenso die pharmazeutische Wirksamkeit bestimmter 2-β-derivatisierter Analoga von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin aufgezeigt (siehe, zum Beispiel, gleichzeitig anhängigen United-States-Patentanmeldung 07/999,307). Nun haben wir eine neue Klasse von einfach synthetisierten, kovalent gebundenen Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Derivaten entdeckt, die neue therapeutische Eigenschaften aufweisen und bestimmte therapeutische Eigenschaften von nicht derivatisiertem Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin verbessern.
Es ist ein Hauptgegenstand dieser Erfindung, einfach synthetisierte, kovalent gebundene Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Derivate zur Verfügung zu stellen, die zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und Schmerz nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Derivate werden durch die Formeln I beziehungsweise II widergegeben:
wobei:
R¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem COR²-, CO-Benzyl-Gruppe, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Rest, wobei der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂-, CN- oder CF₃-Gruppe oder einem Halogenatom substituiert sind;
A oder B oder beide unabhängig ausgewählt sind aus den Resten -(CR²R²)_n-Q-CO-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-CO-Q-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-O-CH(OH)-(CR²R²)_n-M und -(CR²R²)_n-Q-(CR²R²)_n-M oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene M-Reste mit dem Ringsystem verbunden werden; oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene Ringsysteme, die aus den Verbindungen der Formeln I und II ausgewählt sind, mit einem M-Rest verbunden werden, wobei:
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und einem Aralkylrest, wobei jeder der Reste R² gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist;
Q jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einer -NH-, -O- und -S-Gruppe;
n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3 und
M das aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen entzündungshemmenden oder analgetischen Wirkstoffs ist, der eine kovalente Bindung eingehen kann, oder ausgewählt ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R⁵ gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist;
wobei A, wenn B die Bedeutung -O-CO-M oder -O-M hat oder wenn B nicht anwesend ist (d. h. in Verbindungen der Formel II), nicht der Rest L-CH₂CHXR³ sein kann;
wobei L ausgewählt ist aus den Resten -(CR²R²)_n-CO-Q, -(CR²R²)_n-Q-CO, -(CR²R²)_n-O-C-(OH)- und (CR²R²)_n-Q-;
wobei R³ ausgewählt ist aus einer COPh- und COCH₂Ph-Gruppe und
wobei X ausgewählt ist aus einer OH-, SH-, NH₂-Gruppe oder einem Halogenatom.
Dabei ist die Einheit -(CR²R²)_n-M eine Einheit, die, entweder allein oder in Kombination mit anderen derartigen Einheiten, die Verteilungscharakteristika, die intrinsische Wirkung oder die Wirksamkeit der besagten Verbindungen verbessert.
Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die Verbindungen der Formeln I und II und Mischungen davon umfassen.
Ebenso ist es ein Gegenstand dieser Erfindung, die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formeln I und II oder Mischungen davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und Schmerz zu verwenden, indem die hier beschriebenen Verbindungen und Arzneimittel verwendet werden.
In Übereinstimmung mit dieser Erfindung finden die folgenden Definitionen Anwendung:
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:
Bn = Benzylrest und Ph = Phenylrest.
Der Begriff „Alkyl", allein oder in Zusammensetzung, bezieht sich auf einen Alkylrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette, der ein bis zehn, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl", allein oder in Zusammensetzung, beziehen sich auf einen Alkenyl- beziehungsweise Alkinylrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette, der zwei bis zehn, vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatome aufweist. Die Alkenylreste können in der cis-, trans-, E- oder Z-Form vorliegen. Beispiele für solche Alkenylreste sind Vinyl, Ethenyl, Propenyl und 1,4-Butadienyl. Beispiele für Alkinylreste sind Ethinyl und Propinyl.
Der Begriff „Alkoxy", allein oder in Zusammensetzung, bezieht sich auf einen Alkyletherrest, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist. Beispiele für solche Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Die Begriffe „Aralkyl", „Aminoalkyl" und „Haloalkyl", allein oder in Zusammensetzung, beziehen sich auf Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest, einen Aminorest beziehungsweise ein Halogenradikal ersetzt ist. Der Aryl-, Amino- oder Halogenrest kann an dem endständigen Kohlenstoff oder einem inneren Kohlenstoff des Alkylrests lokalisiert sein.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Zusammensetzung, bezieht sich auf einen Phenyl- oder Naphthylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Alkyl- oder Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe und einem Haloalkylrest, substituiert sind. Der Arylrest kann durch ein beliebiges Glied des Rings gebunden sein, das zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für solche Arylreste schließen Tolyl, Xylyl, Cymyl, Mesityl und Phenyl ein. Die am stärksten bevorzugten Arylgrupen sind Phenyl und Phenyl, das mit einem Alkylrest substituiert ist, der ein bis fünf Kohlenstoffatome aufweist.
Der Begriff „Aroyl" bezieht sich auf ein Acylrest, der sich von einer aromatischen Carbonsäure ableitet. Beispiele für solche Aroylreste schließen, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäure und Naphthoesäure ein wie etwa Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl und 3-Hydroxy-2-naphthoyl.
Die Begriffe „Benzoylecgoninverbindung", „Ecgoninverbindung" und „Ecgonidinverbindung" beziehen sich nicht nur auf diese Verbindungen, sondern auch auf die entsprechenden 2-β-derivatisierten Analoga (wie etwa die entsprechenden 2-β-Säureester und 2-β-Alkohole) von Benzoylecgonin, Ecgonin, Ecgonidin und der Verbindungen der Formeln I und II. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel II mit Säurefunktion in Position 2 hier als eine Ecgonidinverbindung bezeichnet werden.
Der Begriff „Acyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der über ein Carbonyl verbunden ist.
Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder in Zusammensetzung, bezieht sich auf einen monozyklischen, bizyklischen oder trizyklischen Alkylrest, wobei jede zyklische Einheit etwa drei bis etwa acht Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, welcher etwa drei bis etwa acht Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff „Verteilungseigenschaften" bezieht sich auf das Vermögen eines Moleküls, einen Zielort zu erreichen. Die Verteilungseigenschaften der Verbindungen der Formeln I und II können untersucht werden, indem man den Vorschriften folgt, die zum Beispiel in A. Leo et al., „Partition Coefficients and Their Uses", Chemical Reviews, 71, S. 535 (1971) und C. Hansch, „Linear Relationships Between Lipophilic Activity and Biological Activity of Drugs", J. Pharm. Sci., 61, S. 1 (1972) dargelegt sind.
Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Begriff „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen Monozyklus, einen 8- bis 11-gliedrigen bizyklischen Heterozyklus-Rest oder einen 8- bis 16-gliedrigen tizyklischen Heterozyklus, der gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein kann und der, falls monozyklisch, gegebenenfalls an Benzol anneliert sein kann. Dieser Begriff bezieht sich sowohl auf aromatische als auch auf nicht-aromatische Heterozyklen. Jeder Heterozyklus besteht aus Kohlenstoffatomen, und ein bis vier Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Die Begriffe „Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome", wie sie hier verwendet werden, schließen Stickstoff und Schwefel in einem beliebigen ihrer Oxidationszustände ein und die quartäre Form eines beliebigen basischen Stickstoffes. Der Heterocyclylrest kann durch ein jedes der Atome des Rings gebunden sein, welches zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclylreste schließen zum Beispiel Benzimidazolyl, Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazolyl, Benzodioxolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl und Sulfolanyl ein.
Der Begriff „intrinsische Wirkung oder Wirksamkeit" bezieht sich auf die Wirkung eines Moleküls im Hinblick auf die Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und Schmerz. Die innere Wirkung oder Wirksamkeit können mit der Wechselwirkung jenes Moleküls mit seinem Zielrezeptor zusammenhängen. Die innere Wirkung oder Wirksamkeit der Verbindungen der Formeln I und II können untersucht werden, indem man dem Verfahren folgt, das zum Beispiel in A. J. Clark, J. Physiol., 61, S. 547 (1926); J. H. Gaddum, J. Physiol., 61, S. 141 (1926); J. H. Gaddum, J. Physiol., 89, S. 7p (1937), E. J. Ariens und A. M. Simonis, J. Pharm. Pharmacol., 16, S. 289 (1964) oder in R. P. Stevenson, Br. J. Pharmacol., 11, S. 379 (1956) dargelegt ist. Insbesondere bedeutsam sind die in vivo-Verfahren mit Ratten, die im CRC Handbook of Animal Models for the Rheumatic Diseases, R. A. Greenwald und H. S. Diamond, Hrsg., CRC Press (Boca Raton, Florida) (1988) umrissen sind.
Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf die Substitution, wenn vorhanden, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen in der unsubstituierten Einheit, welche zur Bildung einer stabilen Verbindung führt. Vorzugsweise ist die Einheit, wenn vorhanden, an ein bis drei Positionen substituiert. Stärker bevorzugt ist die Einheit, falls überhaupt, an nur einer Position substituiert.
Der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die eine Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen und Schmerz bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, bewirkt.
Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger oder Hilfsstoff" bezieht sich auf einen Träger oder Hilfsstoff, der einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, zusammen mit einer Verbindung, einem Gemisch oder einer Zusammensetzung dieser Erfindung verabreicht werden kann, die/das nicht-toxisch ist und nicht die pharmakologische Wirkung der Verbindung, des Gemischs oder der Zusammensetzung dieser Erfindung aufhebt.
Der Begriff „Ringsystem" bezieht sich auf den Rest der entsprechenden zyklischen Einheit, an den ein bestimmter Substituent gebunden ist. Zum Beispiel ist das Ringsystem für Verbindungen der Formeln I und II der Teil jener Verbindungen, an den die Substituenten R¹, A und B gebunden sind. Das „aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen entzündungshemmenden oder analgetischen Wirkstoffs" bezieht sich auf jenen Teil einer bekannten entzündungshemmenden oder analgetischen Verbindung, der ein aromatisches Ringsystem enthält und der, wenn er an den Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Teil von Verbindungen dieser Erfindung gebunden wird, zur Bildung eines stabilen kovalent gekoppelten Moleküls führt. Bevorzugte übliche entzündungshemmende und analgetische Wirkstoffe für den Einsatz in den kovalent gekoppelten Derivaten dieser Erfindung schließen Alkyl- und Arylester, Salze und Amide von Salicylsäure (wie etwa Natriumsalicylat, Natriumthiosalicylat, Magnesiumsalicylat, Cholinsalicylat, Carbethylsalicylat, Phenolsalicylat, Salicylamid, Aspirin (Acetylsalicylsäure), Aluminiumaspirin, Calciumacetylsalicylat, Salsalat und Flufenisal), N-Arylanthranilsäuren (wie etwa Mefenaminsäure und Meclofenamat-Natrium), Arylessigsäure-Derivate (wie etwa Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Ibuprofen, Naproxen, Fenopofen und Prioxicam) ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Stärker bevorzugte übliche entzündungshemmende und analgetische Wirkstoffe für den Einsatz in den kovalent gekoppelten Derivaten dieser Erfindung sind Aspirin, Naproxen und Ibuprofen. Wir bevorzugen es, diese üblichen entzündungshemmenden und analgetischen Wirkstoffe an die freie Säureform von Benzoylecgonin oder Ecgonin zu binden.
Die kovalent gekoppelten Benzoylecgonin-, Ecgonin und Ecgonidin-Derivate dieser Erfindung, wie sie vorstehend definiert sind, sind in den allgemeinen Formeln I beziehungsweise II enthalten:
wobei:
R¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem COR²-, CO-Benzyl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest, wobei der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂-, CN- oder CF₃-Gruppe oder mit einem Halogenatom substituiert ist, und
A und B oder beide unabhängig ausgewählt sind aus den Resten -(CR²R²)_n-Q-CO-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-CO-Q-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-O-CH(OH)-(CR²R²)_n-M und -(CR²R²)_n-Q-(CR²R²)_n-M oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene M-Reste mit dem Ringsystem verbunden werden, oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene Ringsysteme, die aus Verbindungen der Formeln I und II ausgewählt sind, mit einem M-Rest verbunden werden, wobei:
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R² gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert ist;
Q jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einer -NH-, -O- und -S-Gruppe;
n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2, und 3 und
M das aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen entzündungshemmenden oder analgetischen Wirkstoffs ist, der eine kovalente Bindung bilden kann, oder ausgewählt ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Haloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R⁵ gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert ist, nicht der Rest L-CH₂CHXR³ sein kann;
wobei A, wenn B die Bedeutung -O-CO-M oder -O-M hat oder wenn B nicht anwesend ist (d. h. in den Verbindungen der Formel II), nicht der Rest L-CH₂CHXR³ sein kann;
wobei L ausgewählt ist aus den Resten -(CR²R²)_n-CO-Q-; -(CR²R²)_n-Q-CO-; -(CR²R²)_n-O-CH(OH)- und -(CR²R²)_n-Q-;
wobei R³ ausgewählt ist aus einer COPh- und einer COCH₂Ph-Gruppe und
wobei X ausgewählt ist aus einer OH-, SH- oder NH₂-Gruppe und einem Halogenatom.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind diejenigen, in denen A oder B oder beide jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -(CR²R²)_n-O-CO-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-CO-O-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-O-CH(OH)-(CR²R²)_n-M und -(CR²R²)_n-O-(CR²R²)_n-M, wobei:
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R² gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist,
jedes n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3 und
M das aromatische Ringsystem eines üblichen entzündungshemmenden oder analgetischen Wirkstoffs bedeutet.
Stärker bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind diejenigen, in denen A oder B oder beide jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -(CR²R²)_n-O-CO-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-CO-O-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-O-CH(OH)-(CR²R²)_n-M und -(CR²R²)_n-O-(CR²R²)_n-M, wobei
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R² gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist,
jedes n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3 und
M ausgewählt ist aus den Formeln III und VII:
wobei:
R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl-, und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R⁵ gegebenenfalls mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist.
Bei jeder der stärker bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II (d. h. wobei M ausgewählt ist aus den Formeln III und VII) bevorzugen wir insbesondere Verbindungen, in denen A ausgewählt ist aus -CH₂-O-C(O)-M und -C(O)-O-CH₂-M und B -O-CO-Ph bedeutet.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II sind diejenigen, welche die Strukturen der Formeln VIII bis XV haben:
Die Verbindungen der Formeln VIII und IX sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Aspirin-Derivate. Die Verbindungen der Formeln X und XI sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Ibuprofen-Derivate. Die Verbindungen der Formeln XII und XIII sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Benzoylecgonin-Derivate. Die Verbindungen der Formeln XIV und XV sind kovalent gekoppelte Benzoylecgonin-Naproxen-Derivate.
Die Verbindungen der Formeln I und II der hier vorliegenden Erfindung (einschließlich der bevorzugten und am stärksten bevorzugten Verbindungen, die vorstehend aufgelistet sind) sind nützlich zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislauferkrankungen und Schmerz. Wie der Fachkundige gut verstehen wird, werden Mischungen von zwei oder mehreren Verbindungen der Formeln I und II ebenfalls bei einer jeden Anwendung nützlich sein, bei der eine einzelne Verbindung der Formeln I und II nützlich ist.
Während wir nicht wünschen, durch Theorie gebunden zu sein, glauben wir, dass die Verbindungen dieser Erfindung als Prodrugs wirken können. Wir glauben, dass unter physiologischen Bedingungen Hydrolyse oder andere metabolische Prozesse (wie etwa Oxidation oder O-Dealkylierung) langsam an der 2-β-Position der Verbindungen der Formeln I und II und möglicherweise an der 3-β-Position der Verbindungen der Formel I stattfinden, was zur Bildung der entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen führt. Auch werden, falls, wie in den Fällen der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, das metabolische Nebenprodukt auch eine therapeutisch wirksame Verbindung ist, neben der entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindung eine oder mehrere zusätzliche therapeutisch wirksame Verbindungen gebildet. Indessen sollte beachtet werden, dass die Verbindungen dieser Erfindung auch in ihrer ursprünglichen, unhydrolysierten oder unmetabolisierten Form Wirksamkeit zeigen.
In ihrer unhydrolysierten oder unmetabolisierten Form werden Verbindungen der Formeln I und II wegen ihrer erhöhten Lipophilie bereitwilliger in den Blutstrom aufgenommen als die entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen. Wir glauben, dass durch Derivatisieren von Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin an den 2- und 3-Positionen die Lipophilie dieser Verbindungen erhöht wird, während die gewünschten Eigenschaften der entsprechenden Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen beibehalten oder verbessert werden. Durch Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung an einen Patienten werden größere Mengen des Wirkstoffes in den Blutstrom dringen und das Zielgebiet erreichen, als wenn die Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen selbst bei demselben Dosierungsniveau verabreicht würden. Demgemäß werden die pharmazeutischen Wirkungen der Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen bei einem niedrigeren Dosierungsniveau ohne zusätzliche Nebenwirkungen verbessert werden.
Außerdem werden, wenn Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin kovalent mit anderen bekannten entzündungshemmenden oder analgetischen Wirkstoffen gekoppelt werden, diese kovalent gekoppelten Verbindungen hydrolysieren oder auf andere Weise im Körper metabolisiert werden, um zwei oder mehr wirksame Verbindungen zu erzeugen. Wir glauben, dass, wenn erst einmal Hydrolyse oder andere metabolische Prozesse stattgefunden haben, die Wirkstoffe eine wesentliche synergistische Wirkung ausüben werden. Dieser Mechanismus kann auch zu einer besseren Zielrichtung mehrfacher therapeutischer Wirkstoffe zu einer bestimmten Stelle führen (d. h. indem man sie zusammen und durch Verändern der Lipophilie, Polarität und anderer pharmakochemischer Eigenschaften kovalent gekoppelter Moleküle einbringt). Dieser Mechanismus kann auch als eine Form mit verlängerter Wirkung eingesetzt werden, wobei die kovalent gekoppelten Wirkstoffe langsam über einen Zeitraum in den Körper freigesetzt werden. Durch Einbringen mehrerer wirksamer Arzneistoffe in einem einzelnen Molekül kann die Einbringung von Mehrfach-Arzneistoffen besser durch Einzeldosierungs-Therapie erreicht werden. Dieses Abgabe-System sollte zu einer Verminderung der Nebeneffekte führen, die oft mit oraler Einbringung entzündungshemmender und analgetischer Wirkstoffe einhergehen. Es ist wichtig dass gastrointestinale Probleme sollten minimiert werden, weil die Mehrheit der hydrolytischen und anderen metabolischen Prozesse, die zur Bildung von Mehrfach-Wirkstoffen führen, im Darmtrakt stattfinden, nicht im Magen.
Die Flexibilität bei Anzahl und Art der wirksamen Komponenten, die kovalent in einem einzelnen Molekül verbunden sind, ist eine einzigartige Eigenheit dieser Erfindung. Wie vorstehend in den Formeln I und II beschrieben, können ein oder zwei Reste -(CR²R²)_n-M mit den Positionen A und B in diesen Molekülen verbunden werden. Demgemäß können ein bis vier Einheiten -(CR²R²)_n-M als eine Folge der Hydrolyse freigesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass nicht alle der möglichen Verbindungsstellen hydrolysierbar sein müssen. Zum Beispiel kann in einer Verbindung der Formel I Position A von einer hydrolysierbaren Einheit (wie etwa -O-CO)-(CR²R²)_n-M, wobei R², n und M wie vorstehend für Verbindungen der Formel I und II definiert sind) besetzt werden, während Position B von einer nicht-hydrolysierbaren Einheit (wie etwa OH) besetzt werden kann. Außerdem können zwei oder mehrere Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Moleküle miteinander verbunden sein (siehe zum Beispiel vorstehend Formeln XII und XIII).
Darüber hinaus können pharmakologische Wirkungen, die früher unter Verwendung bestimmter Arten der Verabreichung (wie etwa topische Verabreichung) unerreichbar waren, nun dank der Verminderung des erforderlichen Dosierungsniveaus realisiert werden. Und wegen ihrer erhöhten Löslichkeit in Lösung wird die eigentliche verabreichte Menge eines Arzneimittels, das die Verbindungen dieser Erfindung enthält, vermindert werden, wodurch das Arzneimittel leichter applizierbar und das Behandlungsschema für den Patienten verträglicher gemacht wird. Folglich ist es möglich, die Verbindungen dieser Erfindung bei einer breiten Vielfalt von Darreichungsformen (Dosierungsformen) wirkungsvoller zu verabreichen.
Außerdem können die Verbindungen der Formeln I und II in ihrer unhydrolysierten oder unmetabolisierten Form in einer Menge, die wirksam ist, um bestimmte ZNS-Erkrankungen (wie etwa zum Beispiel Parkinson-Krankheit) ohne nachteilige Nebenwirkungen, die üblicherweise mit gebräuchlichen zentral wirksamen Arzneistoffen einhergehen (zum Beispiel Euphorie, Tachykardie und Vasokonstriktion), zu behandeln, in das Zentralnervensystem („ZNS") dringen. Wir glauben, dass die Verbindungen der Formeln I und II in der Prodrug-Form die Blut/Hirn-Schranke durchdringen und dann zu den entsprechenden Benzolyecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen (die nicht die Blut/Hirn-Schranke hätten passieren können) hydrolysiert werden können. Auf diese Weise können pharmazeutisch wirksame Mengen von Benzolyecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen erfolgreich in das ZNS gelenkt werden.
Wir glauben auch, dass die Verbindungen der Formeln I und II in ihrer ursprünglichen, unhydrolysierten und unmetabolisierten Form ohne nachfolgende Bildung der Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen via Hydrolyse oder andere metabolische Prozesse beim Lindern der Symptome der zuvor erwähnten Erkrankungen nützlich sein können. Verbindungen der Formeln I und II können zum Beispiel peripher wirken, um die Blutzirkulation in den betroffenen Regionen zu verbessern. Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung durch Erhöhen der Spiegel peripher zirkulierenden Dopamins (zum Beispiel durch Verhindern der Dopamin-Wiederaufnahme an den Synaptosomen) eine chemische Sympathektomie erzeugen.
Obwohl die exakte Art der Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung nicht bekannt ist, besagt eine Theorie, dass die Verbindungen der Formeln I und II eine Chelatbildungsreaktion mit den Fasern der Muskeln und Gelenkkapseln eingehen, was den Fasern des Bindegewebes erlaubt, sich zu entspannen und gedehnt zu werden. Diese Dehnung der Bindegewebsfasern würde durch Erhöhen der Blutzirkulation und der Muskelaktivität und durch Verbesserung der Gelenkbewegung zu einer verminderten Entzündung führen. Diese Theorie erklärt die positiven therapeutischen Ergebnisse, die bei Patienten mit Gelenk-, neuromuskulären, Bindegewebs- und Kreislaufstörungen erfahren wurden.
Alternativ können die Verbindungen der Formeln I und II als Chelatbildner für bestimmte Neurotransmitter oder Kofaktoren im Körper wirken (wie etwa zum Beispiel Calcium-, Natrium- und Kaliumionen). Der Blutspiegel an freien Neurotransmittern und Kofaktoren hat eine direkte Wirkung auf das Funktionieren von Ionenkanälen und folglich auf die intrazelluläre Antwort auf verschiedene Reize (wie etwa zum Beispiel die intrazelluläre Vermittlung der Catecholamin-Antwort durch das cAMP-System). Daher kann die Bildung von Chelatkomplexen eine wesentliche Rolle bei der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung spielen. Mit Blick auf diese Chelatisierungs-Theorien ist die Substitution durch eine hoch polare oder Wasserstoff bindende Einheit in den Positionen A und B (wie etwa Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Halogen-Substitutionen) insbesondere bevorzugt.
Eine andere alternative Theorie bezieht den intrazellulären Abbau der Verbindungen dieser Erfindung ein, was zur Erzeugung bestimmter analgetischer, antioxidativer und entzündungshemmender Verbindungen (wie etwa Benzoesäure und Salicylsäure) führt. Die in vivo-Herstellung von Antioxidanzien könnte die eindrucksvollen immunregulatorischen Wirkungen, die durch die Verbindungen dieser Erfindung gezeigt werden, erklären. Ähnlich würde die Herstellung von analgetischen und entzündungshemmenden Wirkstoffen im Körper auch die Art der Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung beim Lindern von Schmerz erklären helfen.
Eine andere mögliche Art der Wirkung bezieht eine Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmen der Wirkung der Phospholipase ein. Während Leiden an Entzündung, Schmerz, Fieber und Thrombozytenaggregation wird Arachidonsäure aus Phospholipid-Fraktionen der Zellmembranen durch Phospholipase A2 freigesetzt. Die Arachidonsäure wird dann zu anderen Produkten umgewandelt wie etwa zu zyklischen Endoperoxid-Prostaglandin-Zwischenstufen. Diese Zwischenstufen rufen Schmerz, Entzündung und Vasokonstrikion hervor. Prostaglandine haben viele andere biologische Wirkungen, was die Fähigkeit einschließt, Hautrötung, Ödem, Schmerz, Fieber, Gefäßerweiterung und Gebärmutterkontraktionen hervorzurufen. Daher können durch Hemmen der Synthese von Prostaglandinen viele erwünschte physische Wirkungen realisiert werden.
Andere mögliche Arten der Wirkung schließen die Hemmung der Chemotaxis von Zellen, die am Entzündungsprozess beteiligt sind, die Hemmung der lysosomalen Membran-Destabilisierung, antagonistische Wirkungen auf andere Mediatoren als Prostaglandine (zum Beispiel Histamine und Bradykinin), die Hemmung der Biosynthese von Mucopolysacchariden, die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung, fibrinolytische Wirksamkeit und die Sulfhydryl-Disulfid-Stabilisierung ein.
Die Verbindungen dieser Erfindung können einfach unter Verwendung bekannter Verfahren synthetisiert werden. Verbindungen der Formeln I und II, die in A oder B eine umgekehrte Esterbindung aufweisen (d. h. -C(O)-O-), können aus Ecgonin- oder Benzoylecgonin-Verbindungen durch einfache Veresterung der freien Säure mit der Alkohol-Form jeder gewünschten Einheit -(CR²R²)_n-M hergestellt werden. Verbindungen der Formeln I und Π, die Acetal- oder Halbacetal-Verknüpfungen in A oder B aufweisen, können auch unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Typischerweise können die freie Säure-Form von Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Verbindungen zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden. Ein Mol Alkohol kann dann mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten Einheit -(CR²R²)_n-M umgesetzt werden, um ein Halbacetal zu bilden. In einer anderen Ausführungsform können 2 Mol Alkohol mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten Einheit -(CR²R²)_n-M umgesetzt werden, um ein Halbacetal zu bilden. In einer anderen Ausführungsform können 2 Mol Alkohol mit einem Mol der Aldehyd- oder Keton-Form der gewünschten Einheit -((R^RR²)_n-M umgesetzt werden um ein Acetal zu bilden. Ähnlich kann die gewünschte Einheit -(CR²R²)_n-M zu einem entsprechenden Alkohol umgewandelt, dann mit der freien Säure-Form von Benzoylecgonin-, Ecgonin- oder Ecgonidin-Verbindungen umgesetzt werden, um Halbacetale oder Acetale zu gewinnen.
Verbindungen der Formeln I und II, die Esterbindungen in A oder B (d. h. -O-C(O)-) aufweisen, können leicht durch die Reduktion der freien Säure-Form von Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen zu dem Alkohol, gefolgt von Veresterung der freien Säure-Form der gewünschten Einheit -(CR²R²)_n-M hergestellt werden. Viele dieser Verfahren sind in A. H. Lewin et al., „ 2β-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem., 35, S. 135–40 (1992) beschrieben. Es ist selbstverständlicher Teil des Fachgebiets, solche Reaktionsschemata zu entwerfen und durchzuführen.
Wie ein Chemiker mit gewöhnlichen Fachkenntnissen gut begreifen kann, können die einfachen Syntheseschemata, die vorstehend beschrieben sind, modifiziert werden, um eine jeder der Verbindungen der Formeln I und II herzustellen. Solche Modifikationen können Änderungen der Ausgangsmaterialien oder das Hinzufügen von weiteren Syntheseschritten (wie etwa die Transformation funktioneller Gruppen) einbeziehen. Abhängig davon, wie genau das Syntheseschema modifiziert wird, können die spezifischen Reaktionsbedingungen (wie etwa die genaue Temperatur und die Reaktionszeiten) auch eine Modifikation erfordern.
Da das Fortschreiten dieser Reaktionen leicht mit Verfahren wie etwa Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Gaschromatographie, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie, kernmagnetischer Resonanzspektroskopie und dergleichen verfolgt werden kann, können solche Modifikationen leicht von einem Fachmann durchgeführt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung und Gemische davon können zur alleinigen Verabreichung oder zur Verabreichung in Kombination mit anderen Verbindungen wie etwa zum Beispiel Benzoylecgonin-, Ecgonin- und Ecgonidin-Verbindungen eingesetzt werden. Wenn eine Verbindung der Formeln I oder II oder ein Gemisch davon zusammen mit Benzoylecgonin, Ecgonin oder Ecgonidin verabreicht wird, kann die therapeutische Wirksamkeit der letzteren Verbindungen erhöht werden. Wir bevorzugen es, dass Arzneimittel, die eine Verbindung dieser Erfindung oder ein Gemisch davon in Kombination mit Benzoylecgonin, Ecgonin und/oder Ecgonidin umfassen, mindestens 5%, aber stärker bevorzugt mindestens 10% der Verbindung oder der Verbindungen der Formeln I und II (Gew./Gew.) enthalten. Wir bevorzugen Arzneimittel dieser Erfindung und die Gemische, die darin enthalten sind, in denen nicht mehr als 0,1% Kokain (Gew./Gew.) anwesend ist.
Diese Erfindung fasst auch die Verabreichung der Verbindungen der Formeln I und II in Kombination mit üblichen therapeutischen Wirkstoffen ins Auge. Vorteilhafterweise verwenden solche Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen dieser üblichen Therapeutika, wobei sie auf dieser Weise eine mögliche Toxizität und schädliche Nebenwirkungen vermeiden, die auftreten, wenn diese Wirkstoffe als Monotherapie eingesetzt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit üblichen Krebs-Arzneistoffen (wie etwa zum Beispiel Methotrexat, Taxol, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Cortison, Stickstoff-Lost-Verbindungen, Thiotepa und Nitrosoharnstoffen), Arthritis-Arzneistoffen (wie etwa zum Beispiel nicht-steroidalen Antirheumatika, Penicillamin, Methotrexat, Cortison und Goldsalzen) und neurologischen Wirkstoffen (wie etwa zum Beispiel Amantadin, L-DOPA und ZNS-Anticholinergika) eingesetzt werden. Gemäß dieser Erfindung können die Verbindungen der Formeln I und II oder Gemische davon und die Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten zur Verabreichung an ein jedes Säugetier einschließlich eines Menschen verwendet werden. Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung können zur Verabreichung in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform eingesetzt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intraartikulär, intrasynovial, intrathekal, periostal, intratumoral, peritumoral, intraläsional, periläsional, durch Infusion, sublingual, bukkal, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Wir bevorzugen orale, topische und transdermale Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation.
Die Darreichungsformen können pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsstoffe einschließen, die Fachleuten bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe schließen zum Beispiel Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie etwa menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen wie etwa Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glycerid-Gemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie etwa Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumoxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen und Polyethylenglycol ein. Hilfsstoffe für topische Formen oder Formen auf Gelbasis der Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol, Propylenglycol und Wollfett. Für topische Anwendungen bevorzugen wir es, Propylenglycol einzusetzen.
Für alle Verabreichungen können gewöhnlich verabreichte Darreichungsformen eingesetzt werden. Solche Formen schließen zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, kleine Kapsel (Caplet), Flüssigkeit, Lösung, Suspension, Emulsion, Pastillen, einen Sirup, rekonstituierbares Pulver, Granula, Zäpfchen und transdermales Pflaster ein. Verfahren zur Herstellung solcher Darreichungsformen sind bekannt (siehe zum Beispiel H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Auflage, Lea und Febiger 1990).
Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung können in einer gewöhnlichen Art und Weise verwendet werden, um die Symptome der zuvor genannten Störungen (d. h. durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels dieser Erfindung an ein Säugetier einschließlich eines Menschen) zu lindern. Solche Verfahren und ihre Dosierungs-Niveaus und Anforderungen sind im Fachgebiet wohlbekannt und können von Fachleuten mit gewöhnlichen Fachkenntnissen aus den verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Typischerweise reichen die Dosierungs-Niveaus von ungefähr 25 bis 200 mg/Dosis für einen 70-kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag oft ausreichend ist, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 1500 mg/Tag erforderlich sein. Ein typische Behandlungs-Vorschrift für einen 70-kg-Patienten mit einer Gelenkstörung (wie etwa rheumatoide Arthritis) oder einer immunregulatorischen Störung (wie etwa einer Autoimmunerkrankung) beträgt vier Dosen pro Tag (200 mg/Dosis, topisch angewendet zwei Wochen lang. Einige Störungen jedoch (wie etwa Osteoarthritis) erfordern nur 1 Dosis/Tag zwei Tage lang. Wenn die Symptome der Erkrankung erst einmal zurück gegangen sind, können Erhaltungsdosen auf einer p.r.n.-Basis verabreicht werden. Wie der Fachkundige gut begreifen wird, können niedrigere oder höhere Dosen als diejenigen, die oben aufgeführt sind, erforderlich sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungs-Vorschriften werden auf Faktoren wie dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung des Patienten oder der Disposition dafür und dem Urteil des behandelnden Arztes abhängen.
Immunregulatorische Störungen, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Entzündung, Autoimmunerkrankungen, Allergien wie etwa zum Beispiel Insektenbisse und -stiche (zum Beispiel Moskito, Feuerameise, Biene oder Fliege), Giftefeu (Giftsumach), Gifteiche und Kontaktdermatitis.
Neuromuskuläre Störungen, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: amyotrophische Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Skelettmuskeltrauma, Spasmus nach Schlaganfall, Verlust sensorischer Schärfe, Schwäche, Hirnödem, Reiter-Krankheit, Polymyositis, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Angina und akute Rückenzerrung.
Gelenkstörungen, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: schmerzhafte Schultersteife, eingeschränkter Bewegungsfreiraum, Kontraktur nach Fraktur, Arthritis (wie etwa zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, gemischte Arthritis, Arthritis psoriatica, Gicht, entzündliche Gicht oder juvenile rheumatoide Arthritis), Schleimbeutelentzündung, Morbus Bechterew, rheumatoide Gefäßentzündung und Gelenksteife.
Bindegewebsstörungen, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: systemischen Lupus, Burgerkrankheit, Periarteritis nodosa, proliferative Erkrankungen (zum Beispiel Wulstnarben-Bildung, übermäßige Narbenbildungen, Blutung von skarifizierten Fasern und proliferative Krebsformen wie etwa Karzinome und Sarkome), Sklerodermie und Kollagenerkrankungen.
Kreislaufstörungen, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden können schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Angina pectoris, Myocardischämie, Gangrän und Diabetes (wie etwa Diabetes mellitus und Diabetes insipidus).
Wir glauben, dass die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung besonders gut zum Einsatz beim Lindern von Schmerz und beim Lindern der Symptome von Entzündung, Parkinson-Krankheit, akuter Rückenzerrung, eingeschränktem Bewegungsfreiraum, Burgererkrankung und Myocardischämie geeignet ist.
Um diese Erfindung vollständiger verständlich zu machen, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele sind nur zum Zweck der Veranschaulichung da und sind nicht so aufzufassen, als begrenzten sie den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise.
Chemische Synthesen
In den folgenden Beispielen werden diese Instrumente und Vorgehensweisen eingesetzt:
GC/MS-Analysen werden auf einem Finnigan-Model-9610-Gaschromatographen/4000-Massenspektrometer durchgeführt, ausgerüstet mit einem IBM-AT-Computer, wobei die Teknivent Vector/one data system Software (St. Louis, MO) eingesetzt wird. Das Massenspektrometer wird unter Verwendung von Perfluortributylamin kalibriert. Die chromatographischen Trennungen werden auf einer 30 mm × 0,32 mm-Kieselgelkapillarsäule mit einem 0,25 μm dicken Film aus Dimethylsilicon (BD-1, J&W Scientific, Folson, CA) erreicht. Ultrareines Helium wird als Trägergas eingesetzt, und komprimierte Luft wird als Ausgleichsgas eingesetzt (Sunox Inc., Charleston, SC).
Die Reagienzien und Proben werden auf einer Mikrowaage vom Typ 2406 (Bereich 0 bis 20 g, Sartorius Werke GmbH Göttingen, Deutschland), einer Mikrowaage vom Typ 4503 (Bereich 0 bis 1 g, Sartorius Werke GmbH, Göttingen, Deutschland) oder einer Mikrowaage vom Typ 2842 (Bereich 0 bis 160 g, Sartorius Werke GmbH Göttingen, Deutschland) gewogen.
Ein Vortex-Genie (Scientific Industries, Inc., Bohemia, New York) wird verwendet, um die Standards zu mischen. Ein Gaschromatographie-Ofen der Serie 1400 von Varian Aerograph wird verwendet, um alle Proben, die eine Derivatisierung erfordern, zu erhitzen. Ein Trockenofen der Serie 500 von Fischer Isotem wird verwendet, um die Glasgeräte zu trocknen.
Drei Rundkolben mit Hals (250 ml, 50 ml, 100 ml und 500 ml) werden zur Synthese verwendet. Die Zentrifugenröhren (15 ml) werden mit einer Lösung von Dimethyldichlorsilan in Toluol silanisiert. Einmalpipetten aus Borosilikat (1, 5 und 10 ml) von Fisher Scientific Company werden eingesetzt. Die Derivatisierungsreaktionen werden unter Verwendung von mit Teflon beschichteten 1-, 2- und 3-Dram-Flaschen (1 Dram entspricht 1,227 g) durchgeführt. Alles andere Glasgerät ist wissenschaftliches Routine-Glasgerät für synthetische oder analytische Zwecke. Die HPLC-Analysen werden mit einem HPLC-System durchgeführt, welches aus einer Beckman-M-45- Pumpe, einem Model-Lambda-Max-481-LC-Spektrophotometer-Extinktions-Detektor mit variabler Wellenlänge, zusätzlich ausgerüstet mit einem automatischen Wisp-Probeneinspritzer vom Modell 710B und einem Shimadzu C-R3A-Chromatopac-Integrator, bestand. Die stationäre Phase ist eine Umkehrphasen-C18-Säule (μm Bondapak von Millipore, P/N 27324, 3,9 mm ID × 30 cm).
Die Dünnschichtchromatographie (DC) wird auf Whatman-Kieselgel-60-DC-Platten durchgeführt.
Alle HPLC-Analysen werden bei einer UV-Detektor-Wellenlänge von 232 nm durchgeführt. Die mobile Phase besteht aus 20% (Vol./Vol.) Acetonitril in 0,01 M KH₂PO₄ (pH-Bereich 2,1 bis 2,9) mit einer Flussrate von 2,0 ml/Min. Das Injektionsvolumen beträgt 15 μl, und der Arbeitsbereich 0,1 AUFS („absorbance unit full scale"). Für die HPLC wird kein interner Standard verwendet.
Eine Filter-Halter-Einheit (Marke Fisher) mit einem 300-ml-Glasfrittenaufsatz (47 mm) wird verwendet, um die mobile Phase der HPLC zu entgasen. Filterpapiere (0,22 μ, Lazar Scientific, Los Angeles, Kalifornien) werden eingesetzt, um die mobile Phase für die HPLC-Untersuchung zu filtrieren.
Homatropinhydrobromid, Pentafluorpropionsäureanhydrid (PFPA) und Pentafluorpropanol (PFP) werden von Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) erhalten.
Ein Hochvakuum wird eingesetzt, um die Propylenglykol-Lösung zu verdampfen oder zu destillieren.
Die Lösungsmittel aus der Derivatisierung werden durch Verdampfen (mit Siedesteinchen) unter einem Strom von Stickstoff entfernt. Lösungsmitteln, die während der Verdampfung Hitze erfordern werden in einem Sandbad erhitzt.
Alls massenspektrometrischen Analysen verwenden das Finnigan-System. Die lineare Geschwindigkeit des Heliumgases beträgt 50 cm/s. Die Scan-Rate des Datensystems ist alle 0,2 s mit einer Schwankungsbreite von 0,1 μ, wobei jede vermessene Probe 4 ms lang integriert wird. Perfluortributylamin wird eingesetzt, um das MS zu kalibrieren. Die Ionisierungs-Spannung beim Elektroneneinfang beträgt 60 eV und die Ionisierungs-Stromstärke 300 μA. Der Elektronenmultiplier wird bei 1700 V betrieben. Mit Setzung der Temperatur der Injektionseinheit und der MX-Ionen-Quelle auf 250°C beziehungsweise 260°C, wird die Trennung erreicht, indem eine multilinear programmierte Temperatur eingesetzt wird, anfangs bei 130°C und erhöht auf 140°C bei 2°/Min., dann schließlich erhöht auf 258°C bei 17°/Min. Wenn isotherme Bedingungen eingesetzt werden, wird die Säulentemperatur bei 160°C, 185°C, 200°C oder 220°C gehalten. Für eine typische analytische Vorgehensweise werden 0,05 μl oder 0,1 μl mit einer ebenso großen Menge Luft schnell in die GC-Injektionseinheit eingespritzt.
Direkt mit der Einspritzung der Probe beginnt die Temperaturprogrammierung, wird die Erfassung überwacht, und der Heizfaden wird 1,5 Min. nach Einspritzung der Probe aktiviert.
Die Derivatisierung der Verbindungen wird vor der GC/MS-Analyse durchgeführt. 10 μl der Verbindung, die derivatisiert werden soll, wird in ein mit Teflon verschlossenes Fläschchen eingebracht und mit dem 35-μl-Volumen PFP und 70 μl PFPA derivatisiert. Das Fläschchen wird 20 Minuten lang bei 100°C erhitzt, abgekühlt, überschüssige Reagenzien verdampft, mit Acetonitril auf das gewünschte Volumen rekonstituiert und dann mit GC/MS analysiert.
Die Kokainbase wird nach der folgenden Vorschrift hergestellt:
Kokain-HCl (5,0 g) wird in 150 ml destilliertem Wasser gelöst. Volumina von 1 N KOH werden unter Rühren zugegeben bis zu einem End-pH von etwa 10. Der gebildete weiße Feststoff wird mittels Filterpapier und Papierhandtuch trocken getupft. Der Feststoff wird dann in ein 500-ml-Becherglas eingebracht, und man lässt ihn in einem 100°C bis 110°C heißen Ölbad schmelzen. Wenn der Feststoff vollständig geschmolzen ist, wird das Becherglas entfernt, und man lässt es auf Raumtemperatur abkühlen. Das überschüssige Wasser wird abdekantiert und die kristallisierte Kokainbase lässt man an der Luft trocknen.
Benzoylecgonin wird nach der folgenden Vorschrift synthetisiert: Die Kokainbase (9,3 g) wird mit 200 ml destilliertem Wasser gemischt, und man lässt 5 Std. lang unter Rückfluss erhitzen. Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und fünfmal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird aus Wasser rekristallisiert. Nadelförmige weiße Kristalle werden gesammelt (ungefähre Ausbeute: 50%).
Ecgonin-HCl wird durch direkte saure Hydrolyse von Kokain unter Verwendung der Vorschrift, die in M. R. Bell und S. Archer, „L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem. Soc., 82, S. 4642–44 (1960) beschrieben ist, synthetisiert:
Kokain-HCl (9.0 g) wird in 10 ml 12 N HCl und 150 ml destilliertem Wasser gelöst und 15 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt und fünfmal mit Diethylether extrahiert, die wässrige Phase wird vereinigt und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Ethanol und Wasser rekristallisiert, um weiße Kristalle zu gewinnen (ungefähre Ausbeute: 50%).
Die Strukturaufklärung wird mit GC/MS durchgeführt und durch die beobachteten Retentionszeiten der fluorierten Derivate und der beobachteten Fragment-Ionen im MS-Fingerprint-Bereich bestätigt.
Benzoylecgonin wird zu dem entsprechenden Alkohol (d. h. 3β-(Benzoyloxy)-2β-(hydroxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan) reduziert, wobei folgende Vorschrift eingesetzt wird:
Zu einer gerührten Suspension von Benzoylecgonin (1,45 g, 5 mmol) in frisch destilliertem THF (75 ml) bei 0°C wird tropfenweise Diboran-THF-Komplex (18 ml, 18 mmol) über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren bei 0°C und dann eine Stunde langem Rühren bei Raumtemperatur wird überschüssiges Diboran vorsichtig durch Zugabe von MeOH zerstört. Das Gemisch wird mit 6 N HCl auf pH 1 angesäuert und durch Verdampfung aufkonzentriert. Die Lösung wird dann mit 6 N NH₄OH basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der aufkonzentrierte Extrakt wird (über Na₂SO₄) getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 10% MeOH/CH₂Cl₂ eluiert wird. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt, verdampft und aus CH₂Cl₂/Petrolether kristallisiert (ungefähre Ausbeute: 30%). In den Beispielen, die folgen, wird dieses Produkt als BEc(OH) bezeichnet.
Beispiel 1 – Synthese der Verbindung VIII
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) und Et₃N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine Lösung von 2-[Acetoxy]benzoesäurechlorid (1,2 mmol) in CH₂Cl₂ gegeben. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit H₂O (2 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels liefert Verbindung VIII.
Beispiel 2 – Synthese von Verbindung X
Das folgende Syntheseschema wurde eingesetzt, um Verbindung X herzustellen:
In diesem Beispiel wurde BEc(OH) hergestellt, indem Benzoylecgonin (1,00 g, 3,5 mmol) in einer minimalen Menge von trockenem ACN in einem 50-ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Gummiseptum ausgestattet war, gelöst wurde. Das Gemisch wurde bei 0°C unter N₂ in ein Eisbad eingebracht, und 1,0 M Diboran-THF (12,5 ml) wurde tropfenweise über 6 bis 10 Minuten mittels einer Spritze zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C zwei Stunden lang gerührt, dann ließ man sie dann Raumtemperatur erreichen und rührte über Nacht. Überschüssiges Diboran wurde durch vorsichtige Zugabe von MeOH zerstört. Die Lösung wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand bis zum Farbumschlag (Lackmustest) mit 6 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und man ließ es sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wurde bis zum Farbumschlag (Lackmustest) mit NH₄OH basisch gemacht und in CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. GC/MS zeigte analytisch reines Alkohol-Produkt (einen bräunlichen Feststoff, 934,8 mg, 98,2% Ausbeute).
Methyltrifluormethansulfonat (CH₃OTf) (0,02 ml, 0,18 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (Eiswasserbad) von Carbonyldiimidazol (CMBI) (30,8 mg, 0,20 mmol) in 10 ml redestilliertem Nitromethan (CH₃NO₂), das in einem 50-ml-Erlenmeyerkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, enthalten war, zugegeben. Diese Lösung wurde tropfenweise über sechs bis zehn Minuten zu einer Suspension von Ibuprofen (117,4 mg, 0,57 mmol) in 10 ml CH₃NO₂ in einem 50-ml-Rundkolben, der mit einer Kondensationssäule und einem Magnetrührer ausgestattet war, zugegeben. Nach fünf Minuten wurde BEc(OH) (49,0 mg, 0,18 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter N₂ unter Rückfluss erhitzt. Die nach 2 Stunden durchgeführte GC/MS fand kein übrig gebliebenes BEcOH. Nachdem man die Umsetzung über Nacht laufen gelassen hatte, wurde im GC/MS-Profil keine Veränderung beobachtet. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde es mit 5 ml Wasser gequencht und in Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde 2-mal mit gleichen Portionen von gesättigtem NaHCO₃ und 2-mal mit gleichen Volumina Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und man ließ sie unter dem Abzug verdampfen.
GC/MS der festen Probe zeigte Ergebnisse, die mit einer Einkomponenten-Probe im Einklang stand, die dem erwarteten Produkt entsprach, Produkt X (bernsteinfarbenes Öl, 70,1 ml, 83% Rohausbeute).
¹HNMR: δ 0,9 (d, 6H); 1,5 (d, 3H); 2,4 (d, 2H); 4,1 (dq, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
MS: m/z = 465 (Molekülion)
206 (Ibuprofen)
275 (BEc)
105, 77, 121, 300 (Tropan)
Beispiel 3 – Synthese von Verbindung XIII
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) und Et₃N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine Lösung des Säurechlorids von Benzoylecgonin (1,2 mmol) in CH₂Cl₂ zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit H₂O (2 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H₂O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels liefert Verbindung XIII.
Beispiel 4 – Synthese von Verbindung XV
Zu einer gerührten Lösung von BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) und Et₃N (0,2 ml, 1,4 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) bei Raumtemperatur wird tropfenweise eine Lösung von 2-Methyl-2-[6-methoxy-2-naphthyl]essigsäurechlorid (1,2 mmol) in CH₂Cl₂ zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit H₂O (2 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels liefert Verbindung XV.
Während wir eine Reihe von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere Ausführungen abgeändert werden können, um andere Ausführungsformen zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegenden Lehren dieser Erfindung verwenden. Daher wird man gut verstehen, dass der Umfang dieser Erfindung eher durch die beigefügten Patentansprüche zu definieren sind als durch die spezifischen Ausführungsformen, die durch Beispiel vorgeführt worden sind.

Claims

Verbindung der Formel I oder II:
wobei R¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem COR²-, CO-Benzyl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest, wobei der Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest gegebenenfalls substituiert sind mit einer OH-, SH-, NH₂-, CN- oder CF₃-Gruppe oder einem Halogenatom, und A oder B oder beide unabhängig ausgewählt sind aus den Resten -(CR²R²)_n-Q-CO-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-CO-Q-(CR²R²)_n-M, -(CR²R²)_n-O-CH(OH)-(CR²R²)_n-M und -(CR²R²)_n-Q-(CR²R²)_n-M, oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene M-Reste mit dem Ringsystem verbunden werden, oder dem Rest
wenn zwei identische oder zwei verschiedene Ringsysteme, welche ausgewählt sind aus den Formeln I und II, mit einem M-Rest verbunden werden, wobei R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und einem Aralkylrest, wobei jeder der Reste R² gegebenenfalls substituiert ist mit einer OH-, SH-, NH₂-, oder Oxogruppe oder einem Halogenatom; Q jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einer -NH-, -O- und -S-Gruppe; n jeweils unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3, und M das aromatische Ringsystem eines beliebigen üblichen entzündungshemmenden oder analgetischen Stoffes ist, der eine kovalente Bindung eingehen kann, oder ausgewählt ist aus den Formeln III und VII:
wobei R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aminoalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, einem Halogenatom, einem Aroyl-, Acyl- und Aralkylrest, wobei jeder der Reste R⁵ gegebenenfalls substituiert ist mit einer OH-, SH-, NH₂- oder Oxogruppe oder einem Halogenatom, wobei A, wenn B die Bedeutung O-CO-M oder -O-M hat oder B nicht anwesend ist (d. h. in den Verbindungen der Formel II, nicht der Rest L-CH₂CHXR³ sein kann; wobei L ausgewählt ist aus den Resten -(CR²R²)_n-CO-Q-, -(CR²R²)_n-Q-CO-, -(CR²R²)_n-O-C(OH)- und -(CR²R²)_n-Q-; wobei R³ ausgewählt ist aus einer COPh- und einer COCH₂Ph-Gruppe, und wobei X ausgewählt ist aus einer OH-, SH-, NH₂-Gruppe und einem Halogenatom.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus den Resten -CH₂-O-C(O)-M und -C(O)-O-CH₂-M und B die Bedeutung O-CO-Ph hat.
Verbindung mit der Struktur einer der Formeln VIII bis XV:
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Gemisch davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4, ferner umfassend mindestens einen weiteren Bestandteil, welcher ausgewählt ist aus Benzoylecgonin, Ecgonin und Ecgonidin.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das Mittel mindestens 5% der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Gemisches davon umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, ferner umfassend mindestens einen weiteren Bestandteil, welcher ausgewählt ist aus Methotrexat, Taxol, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Stickstoff-Losten, Thiotepa und Nitrosoharnstoffen, nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln, Penicillinamin, Cortison und Goldsalzen, Amantadin, L-DOPA und ZNS-Anticholinergika.
Arzneimittel gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, wobei das Mittel in einer Dosierungsform für die Verabreichung vorliegt, welche ausgewählt ist aus einer Tablette, Kapsel, kleinen Kapsel (Caplet), Flüssigkeit, Lösung, Suspension, Emulsion, Pastillen, Sirup, rekonstituierbarem Pulver, Granulat, Zäpfchen und transdermalem Pflaster.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, 5 oder 8 oder einem Gemisch davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der Symptome von immunregulatorischen Störungen, neuromuskulären Störungen, Gelenkstörungen, Bindegewebsstörungen, Kreislaufstörungen oder Schmerz.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Störung ausgewählt ist aus Schmerz, Entzündung, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Rhus radicans, Rhus diversiloba, Kontaktdermatitis, amyotrophischer Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Skelettmuskeltrauma, Spasmus nach Schlaganfall, Verlust sensorischer Schärfe, Schwäche, Hirnödem, Reiter-Krankheit, Polymyositis, Parkinsonkrankheit, Chorea Huntington, Angina, akute Rückenzerrung, schmerzhafter Schultersteife, eingeschränkter Bewegungsfreiraum, Kontraktur nach Fraktur, Arthritis, Schleimbeutelentzündung, Bechterew-Krankheit, rheumatoider Gefäßentzündung, Gelenksteife, Osteoarthritis, Mischarthritis, Arthritis psoriatica, Gicht, entzündlicher Gicht, juveniler rheumatischer Arthritis, systemischem Lupus, Burger-Krankheit, Periarteritis nodosa, proliferativen Mastopathien, Scleroderm, Kollagenstoffwechselstörungen, Angina pectoris, Herzmuskelischämie, Gangrän und Diabetes.
Verwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, wobei das Arzneimittel intravenös, intramuskular, subkutan, intraarticular, intrasynovial, intrathekal, periostal, intratumoral, pertitumoral, intraläsional, periläsional, durch Infusion, sublingual, bukkal, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation verabreicht werden soll.