PL186000B1 - Pochodne benzoiloekgoniny, kompozycja farmaceutyczna i kombinacja związków farmakologicznie czynnych - Google Patents
Pochodne benzoiloekgoniny, kompozycja farmaceutyczna i kombinacja związków farmakologicznie czynnychInfo
- Publication number
- PL186000B1 PL186000B1 PL95317754A PL31775495A PL186000B1 PL 186000 B1 PL186000 B1 PL 186000B1 PL 95317754 A PL95317754 A PL 95317754A PL 31775495 A PL31775495 A PL 31775495A PL 186000 B1 PL186000 B1 PL 186000B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- xiii
- diseases
- pharmaceutical composition
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Non-Portable Lighting Devices Or Systems Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
1. Pochodne benzoiloekgoniny o strukturze przedstawionej dowolnym z ponizszych wzorów VIII, X, XIII i XV: (VIII), ( X ) , (X III), (X V ) . PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe kowalencyjnie sprzężone pochodne benzoiloekgoniny, kompozycja farmaceutyczna i kombinacja związków farmakologicznie czynnych, użyteczne do łagodzenia objawów zaburzeń immunoregulacji, chorób nerwowo-mięśniowych, chorób stawów, tkanki łącznej, chorób układu krążenia, a także do łagodzenia bólu.
Benzoiloekgonina, ekgonina i ekgonidyna są znanymi metabolitami kokainy (patrz, na przykład S. M. Roberts i in., „An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using High-Performance Liquid Chromatography”, Anal. Biochem., 202, str. 256-61 (1992); D. T. Chia i J. A. Gere, „Rapig Drug Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mass Spectroscopy”, Clin. Biochem., 20, str. 303-06 (1987)). Ustalono także sposoby ich wytwarzania (patrz, na przykład, A. H. Lewin i in., „2-1-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor”, J. Med. Chem.. 35, str. 135-40 (1992); M. R. Bell i S. Archer, „L (+)-2-Tropinone”, J. Amer. Chem. Soc.. 82, str. 4642-44 (1960)).
Wykazaliśmy farmaceutyczną skuteczność benzoiloekgoniny i ekgoniny w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kostno-stawowego i związanych z nimi chorób zapalnych (patrz, na przykład patenty USA 4,469,700, 4,512,996 i 4,556,663). Wykazaliśmy również farmaceutyczną skuteczność pewnych 2---derywatyzowanych analogów benzoiloekgoniny, ekgoniny i ekgonidyny (patrz np. równoległe zgłoszenie patentowe USA 07/999,307). Opracowaliśmy obecnie nowe łatwo syntetyzowane, kowalencyjnie sprzężone pochodne benzoiloekgoniny o nowych cechach terapeutycznych i poprawionych niektórych własnościach leczniczych w stosunku do niederywatyzowanej benzoiloekgoniny.
Podstawowym celem niniejszego wynalazku, jest dostarczenie łatwych do syntetyzowania, związanych kowalencyjnie pochodnych benzoiloekgoniny, które są użyteczne do łagodzenia objawów zaburzeń immunoregulacji, chorób nerwowo-mięśniowych, chorób stawów, chorób tkanki łącznej, chorób układu krążenia i bólu.
Pochodne benzoiloekgoniny według wynalazku są przedstawione, odpowiednio, wzorami VIII, X, XIII i XV:
O—CO—Ph (X);
186 000
(XV).
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną związek o wzorze VIII, X, XIII lub XV lub ich mieszaninę oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Stosowane tu określenie „charakterystyka dystrybucji” odnosi się do zdolności cząsteczki do osiągnięcia docelowego miejsca. Charakterystykę dystrybucji dla związków według wynalazku badać można zgodnie z metodami przedstawionymi na przykład przez A. Leo i in., „Partition Coefficient and Their Uses”, Chemical Reviews, 71, str. 535 (1971) i przez C. Hansch, „Linear Relationships Between Lipophilic Activity and Biological Activity of Drugs”, J. Pharm. Sci., 61, str. 1 (1972).
Określenie „aktywność wewnętrzna lub skuteczność” odnosi się do aktywności cząsteczki w łagodzeniu objawów zaburzeń immunoregulacji, chorób nerwowo-mięśniowych, chorób stawów, tkanki łącznej, chorób układu krążenia i bólu. Wewnętrzna aktywność lub skuteczność może być związana z interakcją cząsteczki z jej docelowym receptorem. Wewnętrzną aktywność bądź skuteczność związków według wynalazku badać można zgodnie z procedurą opisaną, na przykład, przez A. J. Clark, J. Physiol., 61 str. 547 (1926); J.H. Gaddum, T. Physiol., 61, str. 141 (1926); J.H. Gaddum, J. PhysioL 89, str. 7p (1937). E.J. Ariens i A.M. Simonis, J. Pharm. Pharmacol 16, str. 289 (1964); lub R. P. Stevenson, Br. J. Pharmacol_ 11, str. 379 (1956). Szczególnie odpowiednie są badania na szczurach in vivo zamieszczone w CRC Handbook of Amimal Models for the Rheumatic Diseases. R.A. Greenwald i H.S. Diamond, wyd., CRC Press (Boca Raton, Floryda) (1988).
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość skuteczną w łagodzeniu objawów zaburzeń immunoregulacji, chorób nerwowo-mięśniowych, chorób stawów, tkanki łącznej, chorób układu krążenia i łagodzeniu bólu, u ssaków, łącznie z człowiekiem.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza” oznacza nośnik lub substancję pomocniczą, która może być podawana ssakom z człowiekiem łącznie, wraz ze związkiem, kompozycją lub kombinacją według wynalazku, które są nietoksyczne i nie niszczą farmakologicznej aktywności związku, mieszaniny lub kompozycji według wynalazku.
186 000
Związek o wzorze VIII jest kowalencyjnie sprzężoną pochodną benzoiloekgonina-aspiryna. Związek o wzorze X jest kowalencyjnie sprzężoną pochodną benzoiloekgonina-ibuprofen. Związek o wzorze XIII jest kowalencyjnie sprzężoną pochodną benzoiloekgonina-benzoiloekgonina. Związek o wzorze XV jest kowalencyjnie sprzężoną pochodną benzoiloekgonina-naproksen.
Związki według wynalazku są użyteczne w łagodzeniu objawów zaburzeń immunoregulacji, chorób nerwowo-mięśniowych, chorób stawów, tkanki łącznej, chorób układu krążenia i bólu. Dla fachowca oczywiste będzie, że do dowolnego z tych zastosowań, gdzie użyteczny jest pojedynczy związek według wynalazku, nadawać się również będzie mieszanina dwóch lub więcej związków.
Nie wiążąc się z żadną teorią, sądzimy, że związki według wynalazku mogą działać jako proleki. Uważamy, że w warunkach fizjologicznych w pozycji 2-β i prawdopodobnie w pozycji 3-β związków według wynalazku powoli zachodzi hydroliza lub inne procesy metaboliczne (takie jak utlenianie lub O-dealkilowanie), w wyniku których tworzy się benzoiloekgonina. Gdy metaboliczny produkt uboczny jest również związkiem terapeutycznie aktywnym, wraz z benzoiloekgoniną tworzyć się może jeden lub więcej dodatkowych związków terapeutycznie aktywnych. Należy jednakże zauważyć, że związki według wynalazku mogą również wykazywać skuteczność w swej pierwotnej niezhydrolizowanej lub niezmetabolizowanej postaci.
W niezhydrolizowanej lub niezmetabolizowanej postaci związki według wynalazku są łatwiej absorbowane w krwiobiegu niż odpowiadająca im benzoiloekgoniną, z uwagi na ich zwiększoną lipofilowość. Uważamy, że w wyniku derywatyzowania benzoiloekgoniny w pozycjach 2- i 3- lipofilowość tych związków wzrasta, przy jednoczesnym utrzymaniu lub zwiększeniu żądanych własności. Przy podawaniu związków według wynalazku pacjentowi większa ilość składnika aktywnego wnika do krwiobiegu i dociera do obszaru przeznaczenia, niż w przypadku podawania samej benzoiloekgoniny na tym samym poziomie dawkowania. Tak więc farmakologiczne działanie benzoiloekgoniny zostaje zwiększone przy niższym poziomie dawkowania bez dodatkowych skutków ubocznych.
Ponadto, gdy benzoiloekgoniną jest kowalencyjnie sprzężona z innymi znanymi środkami przeciwzapalnymi lub przeciwbólowymi, takie sprzężone kowalencyjnie związki będą hydrolizować lub w inny sposób metabolizować w organizmie, wytwarzając dwa lub więcej aktywnych związków. Sądzimy, że gdy zachodzi hydroliza lub inne procesy metaboliczne, związki aktywne wykazują wyraźne działanie synergistyczne. Mechanizm taki prowadzi również to lepszego docierania złożonych środków terapeutycznych do konkretnego miejsca (tj. poprzez dostarczanie ich razem i poprzez zmianę lipofilowości, polarności i innych cech farmakochemicznych kowalencyjnie sprzężonej cząsteczki). Taki mechanizm można również stosować w postaciach o przedłużonym działaniu, w których kowalencyjnie sprzężone związki aktywne są powoli uwalniane do organizmu w ciągu długiego czasu. Dzięki dostarczaniu kilku aktywnych środków w jednej cząsteczce zrealizować można podawanie złożonego leku w pojedynczej dawce. Ten układ dostarczania prowadzi do zmniejszenia skutków ubocznych towarzyszących często doustnemu podawaniu środków przeciwzapalnych i przeciwbólowych. Ważne jest również zminimalizowanie problemów żołądkowo-jelitowych, ponieważ większość procesów hydrolitycznych i metabolicznych, powodujących wytworzenie złożonych związków aktywnych, zachodzi w jelitach, a nie w żołądku.
Ponadto, dzięki zmniejszeniu wymaganego poziomu dawkowania można uzyskać efekty farmakologiczne, które były przedtem nieosiągalne przy stosowaniu niektórych sposobów podawania (jak na przykład podawanie miejscowe). Co więcej, dzięki zwiększonej rozpuszczalności w roztworze, zmniejszeniu ulegną podawane obecnie ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej związki według wynalazku, powodując, że kompozycja stanie się łatwiejsza do stosowania, a reżim leczenia będzie dogodniejszy dla pacjenta. W konsekwencji możliwe jest skuteczne podawanie związków według wynalazku w szerokim zakresie różnych postaci użytkowych.
Ponadto, związki według wynalazku w niezhydrolizowanej lub niezmetabolizowanej postaci są zdolne do wnikania do ośrodkowego układu nerwowego („CNS”) w ilości skutecz8
186 000 nej do leczenia niektórych chorób CNS (takich jak, na przykład, choroba Parkinsona), bez powodowania skutków ubocznych, zazwyczaj związanych z działającymi na CNS konwencjonalnymi środkami (np. euforia, tachykardia, zwężenie naczyń). Uważamy, że związki według wynalazku w postaci proleku mogą przekraczać barierę krew/mózg, a następnie ulegać hydrolizie do odpowiednich związków benzoiloekgoniny (które nie przekraczały bariery krew/mózg). W ten sposób skuteczna farmaceutycznie ilość benzoiloekgoniny może być doprowadzana do CNS.
Uważamy ponadto, że związki według wynalazku, w swojej natywnej, niezhydrolizowanej i niezmetabolizowanej postaci mogą być użyteczne w łagodzeniu objawów wspomnianych uprzednio zaburzeń bez późniejszego wytwarzania benzoiloekgoniny na drodze hydrolizy lub innych procesów metabolicznych. Związki według wynalazku mogą, na przykład, działać obwodowo poprawiając krążenie w dotkniętych chorobą obszarach. Ponadto, dzięki zwiększeniu poziomów krążącej obwodowo dopaminy (przykładowo, przez zapobieganie ponownemu wychwytowi dopaminy w synaptosomie), związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą powodować chemiczną sympatektomię.
Aczkolwiek dokładny mechanizm działania związków według wynalazku nie jest znany, jedna z teorii mówi, że związki te podlegają reakcji chelatacji z włóknami mięśniowymi i torebkami stawowymi, umożliwiając włóknom tkanki łącznej rozprężenie i wydłużenie. To wydłużenie włókien tkanki łącznej będzie powodowało zmniejszenie stanu zapalnego wskutek zwiększonego krążenia i aktywności mięśni oraz poprawy ruchomości stawów. Teoria ta wyjaśnia pozytywne wyniki terapeutyczne doświadczane przez pacjentów z chorobami stawów, nerwowo-mięśniowymi, tkanki łącznej i krążenia.
Alternatywnie, związki według wynalazku mogą działać jak związki chelatujące niektórych neuroprzekaźników i kofaktorów w organizmie (jak, przykładowo, jonów wapnia, sodu i potasu). Poziom wolnych neuroprzekaźników i kofaktorów we krwi ma bezpośredni wpływ na działanie' kanałów jonowych i w konsekwencji, na odpowiedź wewnątrzkomórkową na różne bodźce (jak, przykładowo, wewnątrzkomórkowe przekaźnictwo odpowiedzi na katecholaminy przez układ cAMP). Stąd, tworzenie kompleksów chelatujących może odgrywać istotną rolę w aktywności farmakologicznej związków według niniejszego wynalazku.
Inna alternatywna teoria obejmuje wewnątrzkomórkową degradację związków według wynalazku, w wyniku której tworzą się pewne związki o działaniu analgetycznym, przeciwutleniającym i przeciwzapalnym (jak kwas benzoesowy i kwas salicylowy). Wytwarzanie in vivo tych aktywnych farmaceutycznie związków powinno podnosić uzyskane korzyści, z uniknięciem wielu objawów ubocznych związanych z ich podawaniem (jak toksyczność względem układu pokarmowego i moczowego). Produkcja in vivo przeciwutleniaczy może tłumaczyć uderzający efekt immunomodulujący, przejawiany przez związki według wynalazku. Podobnie, tworzenie czynników przeciwbólowych i przeciwzapalnych w organizmie mogłoby tłumaczyć sposób działania związków według wynalazku w łagodzeniu bólu.
Inny możliwy sposób działania obejmuje zmniejszenie syntezy prostaglandyn przez zahamowanie działania fosfolipazy. W warunkach stanu zapalnego, bólu, gorączki ' i agregacji płytek, z frakcji fosfolipidowych błon komórkowych uwalniany jest A kwas arachidonowy przez fosfolipazę. Ulega on następnie konwersji do innych produktów, takich jak pośrednie cykliczne endonadtlenki prostaglandyn. Te produkty pośrednie powodują ból, stan zapalny i skurcz naczyń. Prostaglandyny wykazują wiele innych działań biologicznych jak zdolność do wywoływania rumienia, obrzęku, bólu, gorączki, rozszerzenia naczyń i skurczu macicy. Stąd, zahamowanie syntezy prostaglandyn wywołać może wiele pożądanych efektów fizycznych.
Inna możliwa droga działania obejmuje zahamowanie chemotaksji komórek zaangażowanych w proces zapalny, zahamowanie labilności błon lizosomalnych, antagonistyczny wpływ na mediatory inne niż prostaglandyny (np. histaminy i bradykininę), zahamowanie biosyntezy mukopolisacharydów, rozprzężenie fosforylacji oksydatywnej, aktywność fibrynolitycznąi stabilizację sulfohydryl-disulfid.
Związki według wynalazku można łatwo syntetyzować stosując znane techniki. Związki według wynalazku, zawierające jako łącznik odwracalne wiązanie estrowe (tj. -C(O)-O-) można wytworzyć z benzoiloekgoniny na drodze prostej estryfikacji wolnego kwasu alkoho186 000 lową formą związku, który ma być z bznkoilbzkgoniną sprzęgnięty. Stosując znane techniki można również wytworzyć związki według wynalazku zawierające jako łącznik wiązanie acetalowi lub hemiaeztalbme. Zazwyczaj, benkoiloekgbninę w postaci wolnego kwasu można zredukować do odpowiedniego alkoholu. Jeden mol alkoholu można następnie poddać reakcji z jednym molem aldehydu lub ketonu żądanego związku, który ma być sprzęgnięty, z wytworzeniem hemiacetalu. Alternatywnie, dwa mole alkoholu można poddać reakcji z jednym molem aldehydu lub ketonu i otrzymać acetal. Podobnie, związki, które mają być sprzęgnięte, przeprowadzić można w odpowiadający im alkohol, a następnie poddać reakcji z benzoilozkgoniną w postaci wolnego kwasu, z wytworzeniem hzmiaeztali lub acetali.
Wiele z tych technik opisano w „2e-Subst^tu^ Analogues of Coca^e. Syntbesis and Binding to the Cocaine Receptor”, A.H. Lzmin i in., J. Med. Chem., 35, str. 135-40 (1992). Dla fachowca w tej dziedzinie proste będzie dobranie i przeprowadzenie takich reakcji.
Kompozycja według wynalazku zawierająca związki według wynalazku może zawierać co najmniej jeden dodatkowy składnik wybrany z grupy obejmującej benkoilozkgoninę, ekgoninę i ekgynidynę. Gdy związki według wynalazku, lub ich mieszaniny, podawane są wraz z benzoilyekgυntną, zkgoninćl i ekgynieyną, terapeutyczna skuteczność tych ostatnich może wzrosnąć. Korzystne są kompozycje farmaceutyczne kamizrająez związek według wynalazku lub ich mieszaniny, w kombinacji z bznkoilozkgoniną, zkgoniną i/lub ekgonidyną, które zawierają co najmniej 5%, ale korzystniej co najmniej 10% wagowych związku lub związków o wzorach VIII, X, XIII i XV.
W zakres wynalazku wchodzi także kombinacja związku według wynalazku, przedstawionego jednym ze wzorów VIII, X, XIII i XV, co najmniej jednym dodatkowym składnikiem wybranym z grupy obejmującej mztbtrzksat, taksol, 5-fluyrburacyl, cis-platynę, kortyzon, pochodne iperytu, tiotepę i nitrykymoekniki, nizsteryidbmz środki przeciwzapalne, penicylaminę, sole złota, amantadynę, L-DOdA i antycholinergiki CNS. Korzystnie w takim połączonym leczeniu wykorzystuje się niższe dawki konwencjonalnych środków terapeutycznych, przez co unika się możliwej toksyczności i objawów ubocznych występujących w przypadku, gdy leki takie stosuje się w monoterapii.
Związki według wynalazku lub ich mieszaniny oraz kompozycje i kombinacje farmaceutyczne zawierające te związki, mogą być pyeamane każdemu ze ssaków, łącznie z człowiekiem.
Związki i kompozycje farmaceutyeknz według niniejszego wynalazku, mogą być podawane w każdej dopuszczalnej formie użytkowej odpbmizeniej, ale nie wyłącznie, do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego, eystamomego, domakiómkomegy, dbkomoromzgo, okołokostnego, eogukomego, bkołbgukomego, dbmrzodymzgo, okyłbmrkoeomego, przez infuzję, podjęzykomo, eopoliezknmo, prkzzskómiz, doustnie, miejscowo i przez inhalację. Najkorzystniejszą drogą podania jest podawanie miejscowe i przekskómz oraz na drodze inhalacji.
Formy użytkowe mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze, które są znane fachowcom. Nośniki i substancje pomocnicze obejmują, przykładowo, żywice jonowymienne, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka suromiey, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące jak fosforany, glicynę, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity takie jak siarczan protaminy, myeorofosfbran disoeu, moeyrofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionkę koloidalną, trikrzemian magnezu, pyliminylopirolieyn, substancje oparte na celulozie i glikol polietylenowy. Substancje pomocnicze do postaci użytkowych do podawania miejscowego lub podłoża żelowe dla związków i kompozycji według wynalazku obejm^ą, ale nie wyłącznie, sól sodową karboksymetylyczlulyky, poliakrylany, woski, polimery blokowe polioksyetylen-poliyksypropylzn, glikol polietylenowy, glikol propylenowy i lanolinę. W środkach do podawania miejscowego korzystnie stosuje się glikol propylenowy.
We wszystkich rodzajach podawania stosuje się konwencjonalne postaci użytkowe. Kompozycja farmaceutyczna korzystnie ma postać użytkową wybraną z grupy obejmującej tabletki, kapsułki, kapletki, płyny, roztwór, zawiesinę, emulsję, drażetki, syrop, proszek do
186 000 odtwarzania, granulki, czopki i plastry przezskórne. Sposoby wytwarzania tych postaci użytkowych są znane (patrz, przykładowo, H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmacautical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, wyd 5. Lea and Febiger 1990).
Związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można stosować w sposób konwencjonalny do łagodzenia objawów każdej w wyżej wymienionych chorób (tzn. przez podanie ssakowi, w tym również człowiekowi, skutecznej farmaceutycznie ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku). Takie sposoby i poziomy dawkowania oraz wymagania są dobrze znane fachowcom i mogą zostać przez nich wybrane spośród dostępnych metod i technik. Zwykle, poziom dawek zawiera się w zakresie około 25-200 mg/dawkę dla pacjenta o wadze 70 kilogramów. Aczkolwiek zazwyczaj wystarczająca jest jedna dawka dziennie, można podawać do pięciu dawek dziennie. W przypadku podawania doustnego konieczne może być stosowanie do 1500 mg/dzień. Typowy schemat leczenia dla pacjenta o wadze 70 kilogramów z chorobą stawów (taką jak reumatoidalne zapalenie stawów) lub z zaburzeniami immunoregulacji (jak choroba autoagresyjna) obejmuje cztery dawki/dzień (200 mg/dawkę), podawane miejscowo przez dwa tygodnie. Jednakże, niektóre choroby (jak zapalenie kostno-stawowe) wymagają jedynie 1 dawki/dzień przez dwa dni. Gdy objawy choroby ustąpiły, może być podawana dawka podtrzymująca, na podstawie p.r.n. Dla fachowca oczywiste jest, że mogą być wymagane dawki niższe jak i wyższe od przedstawionych powyżej. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia zależeć będą od czynników takich jak ogólny stan zdrowia pacjenta, powaga i przebieg choroby oraz skłonność do niej, a także od oceny lekarza prowadzącego.
Zaburzenia immunoregulacji, które mogą być leczone związkami i kompozycjami według niniejszego wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, zapalenia, choroby autoagresyjne, alergie, (jak, przykładowo, na ukąszenia i żądła owadów (np. komarów, mrówek, pszczół czy much)), alergie na sumaka trującego, dąb trujący i kontaktowe zapalenie skóry.
Choroby nerwowo-mięśniowe, które mogą być leczone związkami i kompozycjami według niniejszego wynalazku obejmują, choć nie wyłącznie, stwardnienie boczne zanikowe, stwardnienie rozsiane, urazy mięśni szkieletowych, porażenie po wylewie, utratę ostrości zmysłów, osłabienie, obrzęk mózgu, zespół Reiter'a, zapalenie wielomięśniowe, chorobę Parkinsona, chorobę Huntingtona, dusznicę bolesną i powysiłkowe bóle pleców.
Choroby stawów, które mogą być leczone związkami i kompozycjami według niniejszego wynalazku obejmują, choć nie wyłącznie, ograniczenie ruchów wstawię barkowym spowodowane zmianami zapalnymi lub zwyrodnieniowymi, ograniczenie zakresu ruchów, przykurcze po złamaniu, zapalenie stawów (jak, przykładowo, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie stawów mieszane, łuszczycowe zapalenie stawów, dna, dna zapalna albo młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów), zapalenie kaletek maziowych, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, reumatoidalne zapalenia naczyń i sztywność stawów.
Choroby tkanki łącznej, które mogą być leczone związkami i kompozycjami według niniejszego wynalazku obejmują, choć nie wyłącznie, toczeń układowy, chorobę Burgera, guzkowe zapalenie tętnic, choroby proliferacyjne (np. tworzenie blizny keloidowej, nadmierne bliznowacenie, gojenie uszkodzonych włókien i nowotwory jak raki i mięsaki), twardzinę i choroby kolagenu.
Choroby układu krążenia, które mogą być leczone związkami i kompozycjami według niniejszego wynalazku obejmują, choć nie wyłącznie, dusznicę bolesną, chorobę niedokrwienną mięśnia serca, zgorzel i cukrzycę (jak cukrzyca i moczówka prosta).
Uważa się, że związki i kompozycje według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne dla łagodzenia bólu i łagodzenia objawów zapalenia, choroby Parkinsona, powysiłkowego bólu pleców, ograniczenia zakresu ruchów, zapalenia stawów, zapalenia kaletek maziowych, choroby Burgera i niedokrwienia mięśnia serca.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku, przedstawiono następujące przykłady. Przykłady te służą wyłącznie zilustrowaniu, i nie powinny być traktowane jako ograniczenie zakresu wynalazku.
186 000
Synteza chemiczna
W następujących przykładach stosowano następujące urządzenia i procedury:
Analizy GC/Ms wykonano na chromatografie gazowym Finnigan Model 9610 i spektrometrze 4000 Mass Spectrometer, wyposażonym w komputer IBM-AT korzystający z oprogramowania Teknivent Vector/one (St. Louis, MO). Spektrometr mas kalibrowano przy użyciu perfluorotributyloaminy. Rozdzielanie chromatograficzne prowadzono przy użyciu kolumny kapilarnej 30 mm x 0,32 mm wypełnionej krzemionka, z błoną dimetylosilikonową o grubości 0,25 μηι (BD-1, J&W Scientific, Folson, CA). Jako nośnika gazowego używano helu o wysokiej czystości oraz sprężonego powietrza jako gazu do rozcieńczania (Sunox Inc., Charleston, SC).
Odczynniki i próbki ważone były na wadze analitycznej typ 2406 (zakres 0-20 g, Sartorius Werke GmbH, Gottingen, Niemcy), wadze analitycznej typ 4503 (zakres 0-1 g, Sartorius Werke GmbH, Gottingen, Niemcy) lub wadze analitycznej typ 2842 (zakres 0-160 g, Sartorius Werke GmbH, Gottingen, Niemcy).
Do mieszania wzorców używano Vortex-Genie (Scientific Industries, Inc. Bohemia, New York). Do podgrzewania wszystkich próbek wymagających derywatyzacji, używano pieca do chromatografii gazowej Varian Aerograph seria 1400. Do suszenia szkła laboratoryjnego stosowano piec osuszający marki Fisher Isotherm serii 500.
Do syntezy używano okrągłodennych kolb trój szyjnych (250 ml, 50 ml, 100 ml i 500 ml). Probówki wirownicze (15 ml) silanizowano roztworem dimetylodichlorosilanu w toluenie. Używano jednorazowych pipet (1, 5 i 10 ml) ze szkła borokrzemowego firmy Fisher Scientific Company. Reakcje derywatyzacji przeprowadzano w fiolkach 1, 2, i 3 drachmowych pokrytych teflonem. Pozostałe szkło laboratoryjne było typowo stosowanym szkłem do celów syntezy i analityki. Analizy HPLC wykonano w układzie do HPLC składającym się z pompy doprowadzającej Beckman M-45, spektrofotometru o zmiennej długości fali UV model Lambda Max 481 LC z detektorem absorbancji UV wyposażonym w automatyczny wtryskiwacz próbek Wisp model 710B, i integrator Shimadzu Chromatopac C-R3A. Faza stacjonarną była kolumna Cis z odwróconymi fazami (pm Bondapak f-my Millipore, P/N 27324, (3,9 mm ID x 30 cm). Chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na płytkach do TLC z żelem krzemionkowym, Whatman 60. Wszystkie analizy HPLC wykonywano zużyciem detektora UV pracującego na długości fali 232. Fazą ruchomą był 20% obj./obj. acetonitryl w 0,01 M KHPO4 (zakres pH 2,1-2,9) o szybkości przepływu 2,0 ml/min. Objętość wtryskiwana wynosiła 15 pl a zakres roboczy 0,1 AUFS. Nie używano żadnego wewnętrznego wzorca dla HPLC.
W celu odgazowania fazy ruchomej HPLC używano zestawu utrzymującego filtr (Fisher) połączonego z 300 ml podstawą ze szkła spiekanego (47 mm). Do filtrowania fazy ruchomej HPLC stosowano bibuły filtracyjne (0,22 μ Lazar Scientific, Los Angeles, California).
Bromowodorek homatropiny, bezwodnik pentafluoropropionowy (PFPA) i pentafluoropropanol (PFP) otrzymano z Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).
Do odparowania lub destylacji roztworów w glikolu polipropylenowym używano wysokiej próżni.
Rozpuszczalniki z derywatyzacji usuwano przez odparowanie (używając igieł do odparowania) pod strumieniem azotu. Rozpuszczalniki wymagające podgrzewania podczas odparowania podgrzewano w łaźni piaskowej.
We wszystkich analizach spektrometrii mas wykorzystywano zestaw Finnigan. Prędkość liniowa gazowego helu wynosiła 50 cm/s. Oprogramowanie skanowało co 0,2 s z szerokością przemiatania 0,1 μ; integrowanie każdej z próbek trwało 4 ms. Do kalibracji MS używano perfluorotributylaminy. Napięcie przyspieszające elektrony wynosiło 60 eV, prąd jonizacji 300 pA. Powielacz elektronowy pracował przy 1700 V. Ze szczeliną wtryskową i źródłem jonów MX w temperaturze i źródła jonów MX 250°C i 260°C, odpowiednio, uzyskano rozdział przy użyciu liniowo programowanej temperatury początkowo ustawionej na 130°C, a następnie zwiększanej do 140°C w tempie 2°C/min., a w końcu do 258°C w tempie 17°C/min. Gdy stosowano warunki izotermiczne, temperaturę kolumny utrzymywano na 160°C, 185°C, 200°C i 220°C. Do typowych procedur analitycznych 0,05 pl lub 0,1 pl
186 000 z równą ilością powietrza wstrzykiwano szybko do szczeliny wtryskowej GC. Po wstrzyknięciu próbki, rozpoczynało się programowanie temperatury, nadzorowano zbieranie danych, i aktywowano włókno 1,5 minuty po wprowadzeniu próbki.
Derywatyzację związków przeprowadzano przed analizą GC/MS. 10 μΐ związku, który miał być derywatyzowany, umieszczano w probówce zatykanej korkiem teflonowym i poddawano reakcji z 35 μΐ PFP i 70 μΐ PFPA. Probówkę ogrzewano w 100°C przez 20 min, chłodzono, odparowywano nadmiar odczynników, zawieszano w acetonitrylu do żądanej objętości i analizowano przez GC/MS.
Kokainę przygotowano następującym sposobem:
Chlorowodorek kokainy (5,0 g) rozpuszczono w 150 ml wody destylowanej. Dodano 1 N KOH, mieszając, do osiągnięcia końcowego pH około 10. Wytworzoną białą substancję osuszano przy użyciu bibuły filtracyjnej i papierowego ręcznika. Następnie substancję tę umieszczono w 500 ml zlewce, stopiono w łaźni olejowej w temperaturze 100°C do 110°C. Gdy substancja została całkowicie stopiona, zlewkę usunięto i pozostawiono do oziębienia w temperaturze pokojowej. Nadmiar wody zdekantowano i wykrystalizowaną kokainę suszono w powietrzu.
Benzoiloekgoninę syntetyzowano w następujący sposób:
Zasadę kokainową (9,3 g) mieszano z 200 ml wody destylowanej i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godz. Powstały roztwór oziębiono i poddawano 5-krotnej ekstrakcji eterem dietylowym. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem zaś pozostałość rekrystalizowano z wody. Zebrano białe kryształy w kształcie igieł (wydajność około 50%).
Chlorowodorek ekgoniny syntetyzowano przez bezpośrednią hydrolizę kwasową kokainy, stosując sposób opisany wM.R. Bell i S. Archer, „L(+)-2-Tropinone”, J. Amer. Chem. Soc. 82, str. 4642-44 (1960): Chlorowodorek kokainy (9,0 g) rozpuszczono w 10 ml 12 N HCl i 150 ml wody destylowanej i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Powstały roztwór oziębiono i poddano pięciokrotnej ekstrakcji eterem dietylowym, fazę wodną połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu i wody, uzyskując białe kryształy (wydajność około 50%).
Określenia struktury dokonywano przez GC/MS i potwierdzano przez obserwowane czasy retencji dla fluorowanych pochodnych oraz obserwowane wzorcowe fragmenty jonów MS.
Benzoiloekgoninę zredukowano do odpowiedniego alkoholu (tj., 3 j3-(benzoiloksy)-2p-(hydroksymetylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu), stosując następujący sposób:
Do zawiesiny benzoiloekgoniny (1,45 g, 5 mmoli) w świeżo destylowanym tHf (75 ml) podczas mieszania w temperaturze 0°C wkroplono wciągu 15 minut kompleks diboran-Tl 1F (18 ml, 18 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze 0°C jeszcze przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, nadmiar diboranu ostrożnie rozłożono dodatkiem MeOH. Mieszaninę zakwaszono do pH 1 za pomocą 6 N HCl i zatężono przez odparowanie. Następnie roztwór zalkalizowano 6 N NH4OH i ekstrahowano CH2CI2. Zatężony ekstrakt wysuszono (nad Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej, eluując 100% MeOH/CH2Cl2. Zebrano frakcje zawierające produkt, odparowano i z mieszaniny CHaC^eter naftowy (przybH/.ona -wydajność: 30%). W następujących przykładach produkt ten określa się jako BEc(OH).
Przykład 1. Synteza związku VIII .Do roztworu BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmola) i Et3N (0,2 ml, 1,4 mmola) w CH2G2 podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór chlorku kwasu 2-[acetoksy]-benzoesowego (1,2 mmola) w Ch 2G2. Po 3 godzinach mieszaninę potraktowano H2O (2 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano CH2G2 (2x5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto H2O i wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek VIII.
Przykład 2. Synteza związku X
Aby wytworzyć związek X stosowano reakcje przedstawione na następującym schemacie syntezy:
186 000
Ο \=/ \=J carbonyldiimidazolc
CHjOTf
-►
CH3NO2
-Ν^Ν νζ
Λ
Ν^Ν+\=/ \=/ + 2-OTf
CBMTT
ch3>
ο ch3 >^.ch2o—C—CH——c
O—CO—Ph ch3 h2-ch ch3
W przykładzie tym BEc(OH) wytworzono w 50 ml kolbie Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne i przegrodę gumową przez rozpuszczenie benzoiloekgoniny (1,00 g,
3,5 mmola) w minimalnej ilości suchego ACN. Mieszaninę umieszczono w łaźni lodowej i w temperaturze 0°C pod N 2, wciągu 6-10 minut, za pomocą strzykawki powoli dodano 1,0 M mieszaniny diboran-THF (12,5 ml). Roztwór mieszano w 0°C przez dwie godziny, a następnie w temperaturze pokojowej mieszano przez noc. Usunięto nadmiar diboranu ostrożnie dodając MeOH. Roztwór zatężono przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość
186 000 zakwaszono do wskazania papierka lakmusowego dodatkiem 6 N HCl. Następnie mieszaninę odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Roztwór zalkalizowano do wskazania papierka lakmusowego, stosując 6 N NH4OH i ekstrahowano w CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono nad NajSO.j, przesączono i odparowano do suchości. GC/MS wykazała analitycznie czysty produkt alkoholowy (brunatna substancja stała, 934,8 mg, 98,2% wydajności).
Do oziębionego roztworu (łaźnia wodno-lodowa) karbonylodiimidazolu (CMBI) (30,8 mg, 0,20 mmola) w 10 ml świeżo destylowanego nitrometanu (CH 3NO 2), w 50 ml kolbie Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wkroplono trifluorometanosulfonian metylu (CHaOTf) (0,02 ml, 0,18 mmola).
Roztwór ten wkroplono w ciągu sześciu do dziesięciu minut, do zawiesiny ibuprofenu (117,4 mg, 0,57 mmola) w 10 ml CH3NO2 w 50 ml okrągłodennej kolbie wyposaż.onej w skraplacz i mieszadło magnetyczne. Po pięciu minutach dodano BEc(OH) (49,0 mg, 0,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Po 2 godzinach GC/MS nie wykazała żadnego resztkowego BEcOH. Mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez noc i nie zaobserwowano żadnej zmiany w profilu GC/MS. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym reakcję przerwano dodatkiem 5 ml wody i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt eterowy przemyto 2 razy równymi porcjami nasyconego NaHCO3 i 2 razy równymi objętościami solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad NaoSO-t, przesączono i odparowano pod wyciągiem.
Stała próbka GM/MS wykazała wynik zgodny z próbką pojedynczego składnika i odpowiadający oczekiwanemu produktowi, związkowi X (bursztynowy olej, 70,1 mg, 83% wydajności surowego produktu).
*H NMR: δ 0,9 (d, 6H); 1,5 (d, 3H); 2,4 (d, 2H); 4,1 (dq, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
MS: m/z = 465 (jon molekularny)
206 (ibuprofen)
275 (BEc)
105, 77, 121, 300 (tropan)
Przykład 3. Synteza związku XIII
Do roztworu BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmola) iEt3N (0,2 ml, 1,4 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono podczas mieszania roztwór chlorku kwasowego benzoiloekgoniny (1,2 mmola) w CH 2O2. Po 3 godzinach mieszaninę potraktowano H2O (2 ml). Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano CH2O2 (2 x 5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto H2O i wysuszono nad Na2SOą. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek XIII.
Przykład 4. Synteza związku XV
Do roztworu BEc(OH) (155 mg, 0,55 ml) i Et3N (0,2 ml, 1,4 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono podczas mieszania roztwór chlorku kwasu 2-metylo-2-[6-metoksy-2-naftylo]octowego (1,2 mmola) w CH2Cl2. Po 3 godzinach mieszaninę potraktowano H2O (2 ml). Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano CH2Cl, (2x5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto H2O i wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek XV.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne benzoilonkgoniny o strnkturze przedstawionaj dowolnym z ponikstych wzorów VIII, X, XIII i XV:co coPh Ph (XIII);CH3 \N coIPh (XV)186 000
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek przedstawiony jednym z następujących wzorów VIII, X, XIII i XV lub ich mieszaninę:CH3 \NCOIPh (XV).186 000
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera jeszcze eo najmniej jeden dodatkowy składnik wybrany z grupy obejmującej bznzoilozkgoninę, ekgoninę i zkgonieynę.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera co najmniej około 5% związku przedstawionego jednym ze wzorów VIII, X, XIII i XV lub mieszaninę takich związków.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że ma postać użytkową, wybraną z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę, kapletkę, płyn, roztwór, zawiesinę, emulsję, drażetkę, syrop, liofilizowane proszki do odtwarzania, granulki, czopek i plaster przzzskórny.
- 6. Kombinacja związków farmakologicznie' czynnych do łagodzenia objawów zaburzeń immunyregelaeji, chorób nermymo-mięśnibmych, chorób stawów, chorób tkanki łącznej, chorób układu krążenia oraz łagodzenia bólu, znamienna tym, że stanowi kombinację nowego związku przedstawionego jednym ze wzorów VIII, X, XIII i XVIPh (XV).186 000 z co najmniej jednym dodatkowym składnikiem wybranym z grupy obejmującej metotreksat, taksol, 5-fluorouracyl, cis-platynę, kortyzon, pochodne iperytu, tiotepę i nitrozomoczniki, niesteroidowe środki przeciwzapalne, penicyloaminę, sole złota, amantadynę, L-DOPA i antycholinergiki CNS.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/260,054 US5525613A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
PCT/US1995/007268 WO1995034561A1 (en) | 1994-06-16 | 1995-06-07 | Benzoylecgonine, ecgonine and ecgonidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL317754A1 PL317754A1 (en) | 1997-04-28 |
PL186000B1 true PL186000B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=22987610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95317754A PL186000B1 (pl) | 1994-06-16 | 1995-06-07 | Pochodne benzoiloekgoniny, kompozycja farmaceutyczna i kombinacja związków farmakologicznie czynnych |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5525613A (pl) |
EP (2) | EP0765326B1 (pl) |
JP (1) | JP2951409B2 (pl) |
KR (1) | KR100407458B1 (pl) |
CN (1) | CN1046511C (pl) |
AT (1) | ATE255108T1 (pl) |
AU (1) | AU693571B2 (pl) |
CA (1) | CA2190611A1 (pl) |
DE (1) | DE69532203T2 (pl) |
DK (1) | DK0765326T3 (pl) |
ES (1) | ES2210296T3 (pl) |
HK (1) | HK1012626A1 (pl) |
HU (1) | HU224634B1 (pl) |
IL (1) | IL114177A (pl) |
MX (1) | MX9606374A (pl) |
NO (1) | NO965276L (pl) |
NZ (1) | NZ288844A (pl) |
PL (1) | PL186000B1 (pl) |
PT (1) | PT765326E (pl) |
WO (1) | WO1995034561A1 (pl) |
ZA (1) | ZA955002B (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6270766B1 (en) * | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
US5763456A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Entropin, Inc. | Benzoylecgonine, ecgonine and ecgonidine derivatives |
US6482831B1 (en) | 1994-06-16 | 2002-11-19 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine, egconine and ecgonidine derivatives |
US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
WO2003042209A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Entropin, Inc. | Novel benzoylecgonine compositions and methods for producing them |
TW200418856A (en) * | 2002-12-05 | 2004-10-01 | Entropin Inc | Novel tropane esters and methods for producing and using them |
AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
CN102516241B (zh) | 2006-05-19 | 2015-07-29 | 艾伯维巴哈马有限公司 | Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2893996A (en) * | 1957-10-14 | 1959-07-07 | Grace W R & Co | N-amino derivatives of tropine alkaloids |
US2948730A (en) * | 1959-02-04 | 1960-08-09 | Grace W R & Co | 8-aminotropanium compounds |
US4469700A (en) * | 1981-06-19 | 1984-09-04 | Lowell M. Somers | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis |
US4556663A (en) * | 1982-12-13 | 1985-12-03 | Somers Lowell M | Benzoylecgonine, benzoylnorecgonine and ecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis |
US4512996A (en) * | 1982-12-13 | 1985-04-23 | Lowell Somers | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis |
FR2569563B1 (fr) * | 1984-09-03 | 1987-07-03 | Somers Lowell | Formulation a base de benzoylecgonine ou de benzoylnorecgonine pour le traitement du rhumatisme articulaire |
US5376667A (en) * | 1992-12-31 | 1994-12-27 | Entropin, Inc. | Derivatives of benzoylecgonine, ecgonine and their multiple pharmacological properties |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,054 patent/US5525613A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 AU AU28200/95A patent/AU693571B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 DE DE69532203T patent/DE69532203T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 CN CN95193632A patent/CN1046511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 PT PT95923758T patent/PT765326E/pt unknown
- 1995-06-07 HU HU9603443A patent/HU224634B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 WO PCT/US1995/007268 patent/WO1995034561A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-07 PL PL95317754A patent/PL186000B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK95923758T patent/DK0765326T3/da active
- 1995-06-07 AT AT95923758T patent/ATE255108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CA CA002190611A patent/CA2190611A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 ES ES95923758T patent/ES2210296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 NZ NZ288844A patent/NZ288844A/en unknown
- 1995-06-07 KR KR1019960707142A patent/KR100407458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 MX MX9606374A patent/MX9606374A/es unknown
- 1995-06-07 JP JP8502330A patent/JP2951409B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 EP EP95923758A patent/EP0765326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 EP EP03026946A patent/EP1466913A1/en not_active Withdrawn
- 1995-06-15 IL IL11417795A patent/IL114177A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-15 ZA ZA955002A patent/ZA955002B/xx unknown
-
1996
- 1996-12-10 NO NO965276A patent/NO965276L/no not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113934A patent/HK1012626A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO965276D0 (no) | 1996-12-10 |
EP1466913A1 (en) | 2004-10-13 |
IL114177A (en) | 2000-02-17 |
ZA955002B (en) | 1996-02-08 |
HU9603443D0 (en) | 1997-02-28 |
PL317754A1 (en) | 1997-04-28 |
AU693571B2 (en) | 1998-07-02 |
KR100407458B1 (ko) | 2004-03-26 |
PT765326E (pt) | 2004-03-31 |
EP0765326B1 (en) | 2003-11-26 |
ATE255108T1 (de) | 2003-12-15 |
EP0765326A1 (en) | 1997-04-02 |
DE69532203T2 (de) | 2004-09-09 |
IL114177A0 (en) | 1995-10-31 |
AU2820095A (en) | 1996-01-05 |
CN1150802A (zh) | 1997-05-28 |
DE69532203D1 (de) | 2004-01-08 |
NZ288844A (en) | 1998-05-27 |
ES2210296T3 (es) | 2004-07-01 |
DK0765326T3 (da) | 2004-04-05 |
MX9606374A (es) | 1997-03-29 |
CA2190611A1 (en) | 1995-12-21 |
JP2951409B2 (ja) | 1999-09-20 |
CN1046511C (zh) | 1999-11-17 |
US5525613A (en) | 1996-06-11 |
HU224634B1 (hu) | 2005-12-28 |
HUT75869A (en) | 1997-05-28 |
JPH09510991A (ja) | 1997-11-04 |
NO965276L (no) | 1996-12-10 |
WO1995034561A1 (en) | 1995-12-21 |
HK1012626A1 (en) | 1999-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0459297B2 (pl) | ||
EP3929203A1 (en) | Derivatives of amphotericin b | |
JPH07506591A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての8−置換キサンチン | |
PL186000B1 (pl) | Pochodne benzoiloekgoniny, kompozycja farmaceutyczna i kombinacja związków farmakologicznie czynnych | |
US5559123A (en) | Derivatives of benzoylecgonine, ecgonine and ecgonidine and methods for preparing and using same | |
JPS5940833B2 (ja) | リゼルグ酸アミド及びこれを含む医薬 | |
US6077848A (en) | Benzoylecgonine, ecgonine and ecgonidine derivatives | |
US6482831B1 (en) | Covalently coupled benzoylecgonine, egconine and ecgonidine derivatives | |
SU1072806A3 (ru) | Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей | |
EP0290885A2 (en) | 1,4:3,6-Dianhydrosorbitol 2-mono-nitrate and 5-mononitrate esters, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
AU2014379612A1 (en) | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier | |
CA1101439A (en) | O-HEMI-SUCCINATES OF .beta.-ADRENERGIC BLOCKING COMPOUNDS | |
KR20000016565A (ko) | 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제 | |
JPS6215529B2 (pl) | ||
JPS6032628B2 (ja) | シクロヘキサノール誘導体 | |
HATI‘ORI | and its application to the disposition study on mesaconitine | |
IT8921932A1 (it) | Estere dell'acido (6r-7r)-3-carbamoilossimetil-7-(-2-(2-furil) 2-met carbossilico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050607 |