KR100407458B1 - 벤조일엑고닌,엑고닌및엑고니딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절 질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통의 증후군을 경감시키는데 유용한 신규의 공유결합된 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 약학 조성물 및 그 사용방법에 관한 것이다.

Description

벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체{BENZOYLECGONINE, ECGONINE AND ECGONIDINE DERIATIVES}
벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘은 공지된 코카인 대사산물이다(예컨대, S.M.Roberts 등, "An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using High-Performance Liquid Chromatography", Anal.Biochem., 202, pp. 256-61(1992); D.T.Chia and J.A.Gere, "Rapid Drug Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mass Spectroscopy". Clin.Biochem., 20, pp. 303-06(1987)를 참조하라). 그 제조방법의 공정은 다음 문헌에 기술되어 있다(예컨대, A.H.Lewin 등, "2β-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J.Med.Chem.,35, pp. 135-40(1992); M.R.Bell and S.Archer, "L(+)-2-Tropinone", J.Amer.Chem.Soc., 82, pp. 4642-44(1960)).
본 발명자들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 및 관련 염증 질환의 치료에 벤조일엑고닌 및 엑고닌이 약학적 효능이 있음을 입증한 바 있다(예컨대, 미국 특허 제4,469,700호, 제4,512,996호 및 제4,556,663호 참조). 본 발명자들은 또한 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘의 특정 2β-유도체화된 유사체가 약학적 효능을 갖고 있음을 입증한 바 있다(예컨대, 공계류중인 미국 특허 출원번호 제07/999,307호 참조). 현재 본 발명자들은 새로운 치료 특성을 지니면서 유도체화되지 않은 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘의 특정 치료 특성을 증진시킨, 합성이 용이하고 공유 결합된 신규의 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체 군을 발견하였다.
본 발명은 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절 질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통(pain)의 증후를 경감시키는데 유용하게 사용되는 신규의 공유결합된 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체군에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 약학 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주요 목적은 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통 증후를 경감시키는데 유용하게 사용되는, 합성이 용이하고 공유 결합된 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체는 각각 하기 화학식 1 및 2로 표기된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식중에서, R1은 각각 H; COR2; COBn; 알킬; 알케닐; 및 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고, 그 알킬, 알케닐 및 알키닐은 OH, SH, NH2, CN, CF3또는 할로겐으로 임의적으로 치환될 수도 있으며; A는 -L-(M)p; B는 -L-(M')p'이고, 여기에서 p 및 p'는 각각 1 또는 2중에서 선택되며, 각 L은 (a) 하나의 M 또는 M'를 고리계에 결합시키는 경우에는, -(CR2R2)n-CO-Q-; -(CR2R2)n-Q-CO-; -(CR2R2)n-O-C(OH)-; 및 -(CR2R2)n-Q- 로 구성된 군중에서 선택되는 링커이거나, (b) 동일하거나 상이한 두개의 M 또는 M'를 고리계에 결합시키는 경우에는,인 링커이거나; 또는 (c) 동일하거나 상이한 화학식 1 및 2의 화합물로부터 선택된 두개의 고리계를 M 또는 M'에 결합시키는 경우에는인 링커로서, 이 때, 각 n은 각각 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군중에서 선택되고, 각 Q는 각각 -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군중에서 선택되며; 각 M 및 M'는 각각 단독으로 또는 다른 M또는 M' 부분과 조합하여 그 화합물의 분포 특성이나 고유 활성 또는 효능을 증진시키는 부분이되, 단 M은 B가 -O-CO-M' 또는 -O-M'이거나 또는 B가 존재하지 않을 때(즉, 화학식 2의 화합물) 일반식 -CH2-CHX-R3을 지닌 부분이 아니며; 각 R2는 각각 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 아미노알킬; 할로알킬; 아릴; 헤테로시클릴; 아르알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 할로겐; 아로일; 아실; 및 아르알킬로 구성된 군중에서 선택되고; 이 R2중 임의의 것은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의적으로 치환될 수도 있으며; X는 OH, SH, NH2및 할로겐으로 구성된 군중에서 선택되며; R3은 OH, SH, NH2또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 알킬, 알케닐, 및 알키닐; COCH3; COPh; 및 COBn으로 구성된 군중에서 선택된다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 1 및 2의 화합물 및 그 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 본원에 기술된 화합물 및 약학 조성물을 사용하여 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절 질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통 증후를 경감시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 다음과 같은 용어들이 사용된다:
다음의 약어들도 본원에 사용된다: Bn=벤질 라디칼; 및 Ph=페닐 라디칼.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합적으로 1개 내지 10개, 바람직하게는1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실이다.
"알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합적으로 각각 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내는 것이다. 이 알케닐 라디칼은 시스, 트란스, E- 또는 Z-형일 수 있다. 이러한 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 에테닐, 프로페닐 및 1,4-부타디에닐이다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐 및 프로피닐이다.
"알콕시"란 용어는 단독으로 또는 복합적으로 알킬 에테르 라디칼을 나타내는 것이며, 여기에서 알킬은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 3차-부톡시이다.
"아르알킬", "아미노알킬" 및 "할로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합적으로 하나의 수소 원자가 아릴 라디칼, 아미노 라디칼 또는 할로겐 라디칼로 각각 치환되어 있는 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내는 것이다. 아릴, 아미노 또는 할로겐 라디칼은 알킬 라디칼의 말단 탄소 또는 내부 탄소상에 위치할 수도 있다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 복합적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로알킬로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수도 있는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타내는 것이다. 아릴 라디칼은 고리의 임의의 구성원을 통해 결합되어 안정된 구조를 산출할 수 있다. 이러한 아릴 라디칼의 예로는 톨릴, 크실릴, 사이밀, 메시틸 및 페닐을 포함한다. 가장 바람직한 아릴은 페닐 및 1개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬로 치환된 페닐이다.
"아로일"이란 용어는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 나타내는 것이다. 이러한 아로일 라디칼의 예로는 임의 치환된 벤조산 및 나프토산을 포함하며, 그 예로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일 및 3-히드록시-2-나프토일이 있다.
"벤조일엑고닌 화합물", "엑고닌 화합물" 및 "엑고니딘 화합물"이란 용어는 그 화합물 뿐만 아니라, 벤조일엑고닌, 엑고닌, 엑고니딘 및 화학식 1과 2의 화합물의 상응하는 2β 유도체화된 유사체(예컨대, 상응하는 2β산 및 2β알콜)를 의미한다. 예컨대, 화학식 2 화합물의 2-β 산은 본원에서 엑고니딘 화합물이라 명명하고 있다.
"아실"이란 용어는 카르보닐을 통해 결합된 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내는 것이다.
"시클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 복합적으로 일고리식, 이고리식 또는 삼고리식 알킬 라디칼을 나타내는 것이고, 각 고리 부분은 약 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"시클로알킬알킬"이란 용어는 약 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼로 치환된 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내는 것이다.
"분포 특성"이란 용어는 분자가 표적 부위에 도달하는 능력을 나타내는 것이다. 화학식 1 및 2 화합물의 분포 특성은 예컨대, 문헌 [A.Leo et al., "Partition Coefficients and Their Uses", Chemical Reviews, 71, p.535(1971) and C.Hansch, "Linear Relationships Between Lipophilic Activity and Biological Activity of Drugs", J.Pharm.Sci., 61, p.1(1972)]에 기술된 프로토콜에 따라 분석할 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 것이다.
"헤테로시클릴"이란 용어는 포화되거나, 일불포화되거나 또는 다불포화될 수 있으며, 일고리인 경우 임의적으로 벤조융합될 수도 있는 안정한 5 내지 7원의 일고리, 8 내지 11원의 이고리 헤테로고리 라디칼 또는 8 내지 16원의 삼고리 헤테로고리를 나타내는 것이다. 이 용어는 방향족 및 비방향족 헤테로고리를 모두 나타낸다. 각 헤테로고리는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 본원에 사용된 "질소 및 황 헤테로원자"란 용어는 임의의 산화 상태의 질소 및 황과, 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 고리상의 임의의 원자를 통해 결합하여 안정한 구조를 산출할 수 있다. 바람직한 헤테로시클릴 기로는 예컨대, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸리디닐,벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 벤족사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아조일, 벤조디옥솔릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐 및 설포라닐을 포함한다.
"고유 활성 또는 효능"이란 용어는 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통 증후를 경감시키는 작용과 관련한 분자의 활성을 나타내는 것이다. 고유 활성 또는 효능은 그 분자와 표적 수용체의 상호작용과 관련이 있을 수 있다. 화학식 1 및 2 화합물의 고유 활성 또는 효능은 예컨대, 문헌[A.J.Clark, J.Physiol., 61, p. 547(1926); J.H.Gaddum,J.Physiol.,61, p.141(1926); J.H.Gaddum,J.Physiol.,89, p.7p(1937); E.J.Ariens and A.M.Simonis,J.Pharm.Pharmacol.,16, p.289(1964); 또는 R.P.Stevenson,Br.J.Pharmacol.,11,379(1956)]에 기술된 절차에 따라 분석할 수 있다. 특히 문헌[CRC Handbook of Animal Models for the Rheumatic Diseases,R.A.Greenwald and H.S.Diamond, eds.,CRC Press(Boca Raton, Florida)(1988)]에 개시된 생체내 래트 시험 절차로 분석 가능하다.
"임의 치환된" 또는 "치환될 수도 있는"이란 용어는 적어도 치환된다면, 비치환된 부분중의 1개 이상의 수소 원자가 치환되어 안정한 화합물을 형성하는 것을 의미하는 것이다. 치환된다면, 그 비치환 부분이 1개 내지 3개의 위치에서 치환된 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것은 치환된다면, 그 비치환 부분이 단지 1개의 위치에서 치환된 것이다.
"약학적 유효량"이란 용어는 인간을 포함한 포유류에 있어서의 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통 증후를 경감시키는데 효과적인 양을 나타내는 것이다.
"약학적 허용성 담체 또는 보조제"란 용어는 비독성이며, 본 발명의 화합물, 혼합물 또는 조성물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 본 발명의 화합물, 혼합물 또는 조성물과 함께 인간을 비롯한 포유류에 투여될 수 있는 담체 또는 보조제를 나타내는 것이다.
"고리계"란 용어는 소정의 치환체가 결합된 상응하는 고리부의 라디칼을 의미하는 것이다. 예컨대, 화학식 1 및 2 화합물의 고리계는 치환체 R1, A 및 B가 결합되는 그 화합물의 부위이다. "임의의 통상적인 항염증제 또는 진통제의 방향족 고리계"란 방향족 고리계를 포함하고, 본 발명의 화합물의 벤조일엑고닌, 엑고닌 또는 엑고니딘 부분에 결합했을 때 안정한 공유 결합 분자를 산출하는 공지된 항염증성 또는 진통성 화합물의 그 부위를 나타낸다. 본 발명의 공유 결합 유도체에 사용하기에 바람직한 통상의 항염증제 및 진통제로는 살리실산의 알킬 및 아릴 에스테르, 염 및 아미드(예컨대, 살리실산 나트륨, 티오살리실산 나트륨, 살리실산 마그네슘, 살리실산 콜린, 살리실산 카르베틸, 살리실산 페놀, 살리실아미드, 아스피린(아세틸살리실산), 알루미늄 아스피린, 아세틸살리실산 칼슘, 살살레이트 및 플루페니살), N-아릴안트라닐산(예컨대, 메페남산 및 메클로페나메이트 나트륨), 아릴아세트산 유도체(예, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜 및 피록시캄)를 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 공유 결합 유도체에 사용하기에 보다 바람직한 통상적인 항염증제 및 진통제는 아스피린, 나프록센 및 이부프로펜이다. 본원에서는 우선적으로 벤조일엑고닌이나 엑고닌의 유리산 형태에 상기 통상적인 항염증제 및 진통제를 결합시켜 사용한다.
본 발명의 공유결합된 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 유도체는 각각 하기 화학식 1 및 2로 표기된다:
화학식 1
화학식 2
상기 식중에서, 각 R1은 각각 H; COR2; COBn; 알킬; 알케닐; 및 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고, 그 알킬, 알케닐 및 알키닐은 OH, SH, NH2, CN, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있으며; A는 -L-(M)p; B는 -L-(M')p'이고, 여기에서 p 및p'는 각각 1 또는 2중에서 선택되며, 각 L은 (a) 하나의 M 또는 M'를 고리계에 결합시키는 경우에는, -(CR2R2)n-CO-Q-; -(CR2R2)n-Q-CO-; -(CR2R2)n-O-C(OH)-; 및 -(CR2R2)n-Q- 로 구성된 군중에서 선택되는 링커이거나, (b) 동일하거나 상이한 두개의 M 또는 M'를 고리계에 결합시키는 경우에는,인 링커이거나; 또는 (c) 동일하거나 상이한 화학식 1 및 2의 화합물로부터 선택된 두개의 고리계를 M 또는 M'에 결합시키는 경우에는인 링커로서, 이 때, 각 n은 각각 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군중에서 각각 선택되고, 각 Q는 각각 -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군중에서 선택되며; 각 M 및 M'는 각각 단독으로 또는 다른 M 또는 M' 부분과 조합하여 그 화합물의 분포 특성이나 고유 활성 또는 효능을 증진시키는 부분이며, 단 M은 B가 -O-CO-M' 또는 -O-M'이거나 또는 B가 존재하지 않을 때(즉, 화학식 2의 화합물에서) 일반식 -CH2-CHX-R3을 지닌 부분이 아니며; 각 R2는 각각 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 아미노알킬; 할로알킬; 아릴; 헤테로시클릴; 아르알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 할로겐; 아로일; 아실; 및 아르알킬로 구성된 군중에서 선택되고; 이 R2중 임의의 것은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의 치환되며; X는 OH, SH, NH2및 할로겐으로 구성된 군중에서 선택되며;R3은 OH, SH, NH2또는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐; COCH3; COPh; 및 COBn으로 구성된 군중에서 선택된다.
화학식 1 및 2의 바람직한 화합물은 Q가 -O-이고; M'가 -OH, O-(CH2)n-아릴 및 O-C(O)-아릴로 구성된 군중에서 선택되며; n은 0 및 1로 구성된 군중에서 선택된다.
화학식 1 및 2의 다른 바람직한 화합물은 A 또는 B, 또는 A 및 B가 각각 -(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E, -(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E, -(CR2R2)n-O- CH(OH)-(CR2R2)n-E 및 -(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E로 구성된 군중에서 선택되는 것이며, 여기에서 각 R2는 각각 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 아미노알킬; 할로알킬; 아릴; 헤테로시클릴; 아르알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 할로겐; 아로일, 아실; 및 아르알킬로 구성된 군중에서 선택되고; 상기 R2중 임의의 것은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의 치환되며, 각 n은 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군중에서 선택되고; 그리고 E는 통상적인 임의의 항염증제 또는 진통제의 방향족 고리계이다.
보다 바람직한 화학식 1 및 2의 화합물은 A 또는 B, 또는 A 및 B 모두가 각각 -(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E, -(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E, -(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E 및 -(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E로 구성된 군중에서 선택되는 것이며, 여기에서각 R2는 각각 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 아미노알킬; 할로알킬; 아릴; 헤테로시클릴; 아르알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 할로겐; 아로일, 아실; 및 아르알킬로 구성된 군중에서 선택되고; 상기 R2중 임의의 것은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의 치환되며, 각 n은 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군중에서 각각 선택되고; 그리고 E는 하기 화학식 3 내지 7로 구성된 군중에서 선택된다:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식중에서, 각 R4는 각각 H, 알킬; 알케닐; 알키닐; 아실; 아로일; 및 할로겐으로 구성된 군중에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 카르보알킬은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의 치환되며; 각 R5는 각각 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 아미노알킬; 할로알킬; 아릴; 헤테로시클릴; 아르알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 할로겐; 아로일, 아실; 및 아르알킬로 구성된 군중에서 선택되고; 상기 R5중 임의의 것은 OH, SH, NH2, 옥소 및 할로겐으로 임의 치환된다.
화학식 1 및 2의 보다 바람직한 각 화합물(즉, E가 화학식 3 내지 7로 구성된 군중에서 선택되는 화합물)에 있어서, 본 발명자들은 특히 A가 -CH2-O-C(O)-E 및 -C(O)-O-CH2-E이고 B가 O-CO-Ph로 구성된 군중에서 선택되는 화합물을 선호한다.
가장 바람직한 화학식 1 및 2의 화합물은 하기 화학식 8 내지 15의 구조를갖는 화합물이다:
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
화학식 8 및 9의 화합물은 공유결합된 벤조일엑고닌-아스피린 유도체이다. 화학식 10 및 11의 화합물은 공유결합된 벤조일엑고닌-이부프로펜 유도체이다. 화학식 12 및 13의 화합물은 공유결합된 벤조일엑고닌-벤조일엑고닌 유도체이다. 화학식 14 및 15의 화합물은 공유결합된 벤조일엑고닌-나프록센 유도체이다.
화학식 1 및 2(전술한 바람직한 화합물, 보다 바람직한 화합물 및 가장 바람직한 화합물 포함)의 화합물은 면역조절 질환, 신경근 질환, 관절질환, 결합 조직 질환, 순환계 질환 및 동통 증후를 경감시키는데 유용하다. 당업자에게는 자명한 바와 같이, 화학식 1 및 2 화합물의 2 이상의 혼합물은 또한 화학식 1 및 2의 단일 화합물이 유용한 모든 용도에 사용될 수 있다.
이론적인 설명으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 전구약물(Prodrug)로서 작용할 수 있다고 사료된다. 또한, 생리적 조건하에서 가수분해 또는 다른 대사 과정(예, 산화반응 또는 O-탈알킬화)이 화학식 1 및 2 화합물의 2β 위치, 아마도 화학식 1 화합물의 3β 위치에서 느리게 진행되어, 상응하는 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물을 형성하게 된다. 아울러,본 발명의 바람직한 화합물의 경우에서와 같이, 대사적 부산물이 또한 치료 활성 화합물이라면, 1종 이상의 부가적인 치료 활성 화합물은 상응하는 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물과 함께 형성된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 그 화합물의 본래의 비가수분해형, 또는 비대사형 형태로서도 효능을 발휘할 수 있다는 것은 자명한 것이다.
화학식 1 및 2 화합물의 비가수분해형 또는 비대사형 형태는 증가된 친지성 때문에 상응하는 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물보다도 혈류내로 보다 용이하게 흡수된다. 본 발명자들은 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘을 2번 위치 및 3번 위치에서 유도체화하면 그 화합물들의 친지성이 증가하면서, 상응하는 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 바람직한 성질도 유지되거나 증가된다고 생각한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하면 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물 자체를 동일한 투여량으로 투여하는 경우보다 다량의 활성 성분이 혈류로 유입되어 표적 부위에 도달할 것이다. 따라서, 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 약학적 효과는 다른 부작용없이 보다 낮은 투여량에서도 증가할 것이다.
또한, 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘이 다른 공지의 항염증제 또는 진통제와 공유 결합되면, 그 공유 결합된 화합물은 체내에서 가수분해되거나 또는 대사되어 2 이상의 활성 화합물을 생성할 것이다. 본 발명자들은 가수분해 또는 다른 대사적 과정이 일어나면, 활성 화합물이 실질적인 상승 효과를 발휘할 것으로 추정하였다. 이러한 기작은 또한 다수의 치료제가 특정 부위에 보다 잘 표적화하도록유도할 수 있다(즉, 치료제들을 함께 전달하여 공유결합된 분자의 친지성, 극성 및 다른 약리학적 특성을 변화시키므로써). 이 기작은 또한 지연된 작용형태로 사용되므로써, 공유결합된 활성 화합물이 일정기간에 걸쳐 체내에 서서히 방출되도록 할 수 있다. 단일 분자내에 여러 활성 약물을 전달하므로써 일회용량의 치료법으로 다수의 약물을 전달할 수 있다. 이러한 전달 시스템은 항염증제 및 진통제의 경구 투여와 흔히 관련된 부작용을 감소시킬 수 있어야만 한다. 중요한 것은, 다수의 활성 화합물을 생성시키는 가수분해 및 다른 대사적 과정의 대부분이 위가 아닌 장관내에서 일어나기 때문에 위장 문제가 최소화되어야 한다는 것이다.
단분자 내에 공유 결합된 활성성분의 수 및 특성에 있어서의 유연성이 본 발명의 고유한 특징이 된다. 상기 화학식 1 및 2에 기술된 바와 같이, 1개 또는 2개의 M 또는 M'기가 그 분자내의 A 및 B 위치에 결합될 수 있다. 따라서, 1개 내지 4개의 M 또는 M' 단위가 가수분해의 결과로서 방출될 수 있다. 또한 주목할만한 것은 모든 가능한 결합점들이 가수분해될 필요는 없다는 것이다. 예컨대, 화학식 1의 화합물에 있어서, 위치 A는 가수분해성 부분(예컨대, -O-CO-(CR2R2)n-E, 여기에서 R2, n 및 E는 화학식 1 및 2화합물에 대해서 전술한 바와 같음)을 갖지만, 위치 B는 비가수분해성 부분(예컨대, OH)을 가질 수도 있다. 또한, 2 이상의 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 분자가 함께 결합될 수도 있다(예컨대, 상기 화학식 12 및 13을 참조하라).
또한, 특정 투여방식(예컨대, 국소 투여)을 사용하여 종래 수득할 수 없었던약리학적 효과가 본 발명에 따른 필요 투여량 감소로 인해 수득할 수 있게 되었다. 또한, 용액내 용해도의 증가로 인해, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물의 실제 투여량은 감소하여, 그 조성물을 보다 용이하게 투여하고 그 치료 섭생도 환자에게 보다 용이하게 허용될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물을 다양한 투여량 형태로 효과적으로 투여할 수 있다.
또한, 비가수분해형 또는 비대사형 형태의 화학식 1 및 2의 화합물은 통상적인 중추-활성 약물이 일반적으로 나타내는 부작용(예, 다행증, 빈박증, 및 혈관수축)을 일으킴이 없이 특정 중추신경계("CNS") 질환(예컨대, 파킨스병)을 치료하는데 효과적인 양으로 CNS에 투입할 수 있다. 본 발명자들은 화학식 1 및 2의 화합물이 전구약물 형태로 혈액/뇌관문을 통과한 다음, 상응하는 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물(혈액/뇌관문을 통해 통과할 수 없음)로 가수분해될 수 있다고 믿는다. 이러한 방식으로, 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 약학적 유효량이 CNS로 성공적으로 표적화될 수 있다.
본 발명자들은 또한 천연 형태, 비가수분해형 또는 비대사형의 화학식 1 및 2의 화합물이 가수분해 또는 다른 대사적 과정을 통해 차후에 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물을 형성시키지 않아도 전술한 질환들의 증상을 경감시키는데 유용하게 이용될 수 있다고 믿는다. 예컨대, 화학식 1 및 2의 화합물은 병변 부위로의 순환을 증진시키기 위해 말초적으로 작용할 수 있다. 또한, 말초 순환 도파민의 양을 증가시키므로써(예컨대, 시냅토솜에서의 도파민 재흡수를 방지하므로써) 본 발명의 화합물은 화학적 교감신경절제를 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물의 정확한 작용 방식은 규명되지는 않았지만, 한가지 이론은 화학식 1 및 2의 화합물이 근육 및 관절낭의 섬유와 킬레이트 반응을 일으켜, 결합 조직의 섬유가 이완하여 신장되도록 한다는 것이다. 이러한 결합 조직 섬유의 신장은 순환 및 근육 활성을 증가시키고 관절 움직임을 증진시키므로써 염증을 감소시킨다는 것이다. 이러한 이론은 관절, 신경근, 결합 조직 및 순환계 질환을 지닌 환자들이 경험한 긍정적인 치료 효과로서 설명되어진다.
또한, 화학식 1 및 2의 화합물은 체내에 특정 신경전달물질 또는 보조인자의 킬레이트제(예컨대, 칼슘, 나트륨 및 칼륨 이온)로서 작용할 수 있다. 유리된 신경전달물질 및 보조인자의 혈액내 농도는 이온 채널의 기능 및 이에 따른 다양한 자극에 대한 세포내 반응(예컨대, cAMP계를 통한 카테콜아민 반응의 세포내 조정작용)에 직접적인 영향을 미친다. 따라서, 킬레이트화 복합체의 형성은 본 발명의 화합물의 약리학적 활성에 중요한 역할을 할 것이다. 이러한 킬레이트화 이론하에서는, 위치 A 및 B내에 배치된 하나 이상의 L, L', M, 및 M'는 고도의 극성 또는 수소 결합부분으로 치환(예컨대, 히드록실, 티올, 아미노 또는 할로겐 치환체)되는 것이 특히 바람직하다.
또다른 대안적인 이론은 본 발명의 화합물이 세포내 분해과정을 통해 특정 진통 특성, 산화 방지성 및 항염증성 화합물(예, 벤조산 및 살리실산)을 산출시킨다는 것이다. 이러한 약학적 활성 화합물의 생체내 생성은 그 화합물의 투여와 관련된 많은 부작용(예컨대, 위장 및 신장 독성)을 피하면서 그 제제들의 잇점을 수득한다. 산화방지제들의 생체내 생성은 본 발명의 화합물에 의해 입증된 강력한 면역조절 효과를 설명하는 것일 수 있다. 이와 유사하게 체내에서의 진통제 및 항염증제의 생성은 또한 동통을 경감시키는데 있어서 본 발명의 화합물들의 작용방식을 분명하게 하는데 도움을 줄 것이다.
또다른 가능한 작용 방식은 포스포리파제 작용을 억제시켜 프로스타글란딘 합성을 감소시킨다는 것이다. 염증, 동통, 열병 및 혈소판 응집 질환중에서, 아라키돈산은 포스포리파제 A2에 의해 세포막의 인지질 분획으로부터 해리된다. 아라키돈산은 그 다음 다른 생성물, 예컨대 중간체인 고리형 엔도퍼옥사이드 프로스타글란딘으로 전환된다. 이 중간체들은 동통, 염증 및 혈관수축을 일으킨다. 프로스타글란딘은 많은 다른 생물학적 작용, 예컨대, 홍반, 부종, 동통, 열병, 혈관확장 및 자궁 수축을 일으키는 작용을 한다. 따라서, 프로스타글란딘의 합성을 억제시키므로써 많은 바람직한 물리적 효과를 얻을 수 있다.
다른 가능한 작용 방식은 염증 과정중에 관계된 세포의 주화성의 억제작용, 리소좀 막 불안정화의 억제작용, 프로스타글란딘이외의 다른 중개인자(예, 히스타민 및 브래디키닌)에 대한 길항작용성 효과, 뮤코다당류 생합성의 억제작용, 산화적 인산화의 짝풀림반응, 섬유소용해 활성 및 설프히드릴-디설파이드 안정화작용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 공지의 기법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 역위된 에스테르 결합(즉, -C(O)-O-)으로서 L 또는 L'를 갖는 화학식 1 및 2의 화합물은 임의의 바람직한 M 또는 M'부분의 알콜 형태와 유리산과의 간단한 에스테르화 반응에 의해 엑고닌 또는 벤조일엑고닌 화합물로부터 제조할 수 있다. 아세탈 또는헤미아세탈 링커로서 L 또는 L'를 갖는 화학식 1 및 2의 화합물은 또한 공지의 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적으로 벤조일엑고닌, 엑고닌 또는 엑고니딘 화합물의 유리산 형태는 상응하는 알콜로 환원될 수 있다. 알콜 1몰은 목적하는 M 또는 M' 부분의 알데히드 또는 케톤 형태 1몰과 반응하여 헤미아세탈을 형성할 수 있다. 대안적으로, 알콜 2몰은 바람직한 M 또는 M' 부분의 알데히드 또는 케톤 형태 1몰과 반응하여 아세탈을 형성할 수 있다. 이와 유사하게, 바람직한 M 또는 M' 부분는 상응하는 알콜로 전환된 다음, 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 유리산 형태와 반응하여 헤미아세탈 또는 아세탈을 형성할 수 있다.
에스테르 결합(즉, (-O-C(O)-))으로서 L 또는 L'를 갖는 화학식 1 또는 2의 화합물은 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 유리산 형태를 알콜로 환원시킨 다음, 목적하는 M 또는 M'부의 유리산 형태를 에스테르화하므로써 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 많은 기법들은 문헌[A.H.Lewin et al., "2β-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor",J.Med.Chem.,35, pp.135-40(1992)]에 기술되어 있다. 이러한 반응공정을 고안하고 실시하는 기술은 당업자에게 공지된 것이다.
당업계의 화학자에게는 자명한 바와 같이, 전술한 간단한 합성 공정은 화학식 1 및 2의 임의의 화합물을 제조하도록 변형시킬 수 있다. 이러한 변형법은 출발물질의 변화 또는 추가 합성 단계(예컨대, 작용기 전환)의 부가를 포함할 수 있다. 합성 공정이 변형되는 정확한 방식에 따라, 또한 구체적인 반응 조건(예컨대, 정확한 온도 및 반응시간)도 변화시켜야만 할 것이다. 이러한 반응의 진행은 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 질량 분광분석법, 박층 크로마토그래피, 핵자기공명 분광법등과 같은 기법으로 쉽게 조정할 수 있으므로, 상기 변형법은 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물 및 그 혼합물은 다른 화합물, 예컨대, 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물과 조합물로 투여되거나 단독으로 투여될 수 있다. 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그 혼합물을 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘과 함께 투여할 때, 그 벤조일엑고닌, 엑고닌 및 엑고니딘 화합물의 치료 효능은 증강될 것이다. 본 발명자는 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 그 혼합물을 벤조일엑고닌, 엑고닌 및/또는 엑고니딘과 조합물로서 함유하는 약학 조성물에 있어서 화학식 1 및 2의 화합물(들)을 5% 이상, 보다 바람직하게는 10%(w/w) 이상 첨가한다. 또한, 본 발명자는 본 발명의 약학 조성물 및 이에 함유된 혼합물로서 여기에 코카인이 0.1%(w/w) 이하가 사용된 것을 선호한다.
본 발명은 또한 통상적인 치료제와 조합된 화학식 1 및 2의 화합물을 투여하는 방법도 포함한다. 이러한 조합 치료법은 통상적인 치료제를 보다 저용량으로 사용하므로 그 제제들이 단독치료제로서 사용될 때 발생될 수 있는 가능한 독성 및 부작용을 피할 수 있어 바람직하다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 통상적인 암치료 약물(예컨대, 메토트렉세이트, 탁솔, 5-플루오로우라실, 시스-백금, 코르티손, 질소 머스타드, 티오테파 및 니트로소우레아), 관절염 치료약물(예컨대, 비스테로이드성 항염증제, 페니실아민, 메토트렉세이트, 코르티손 및 금염) 및 신경계 치료약물(예컨대, 아만타딘, L-DOPA 및 CNS-콜린작동 억제제)과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 화합물, 또는 그 혼합물 및 그 화합물을 함유하는 약학 조성물은 인간을 포함한 모든 포유류에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 모든 약학적 허용성 투여 형태로 투여될 수 있으며, 그 예로는 정맥내, 근육내, 피하, 관절내, 활액낭내, 포막내, 골막, 종양내, 종양주위, 병소내, 병소주위, 주입, 설하, 협측, 경피, 경구, 국소 또는 흡입 투여를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 본 발명자는 경구, 국소 및 경피 투여 및 흡입 투여를 선호한다.
투여 제형은 당업자에게 공지된 약학적 허용성 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 부형제로는 예컨대, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간의 혈청 알부민, 완충물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 황산 프로타민, 인산 수소 2나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 국소 또는 젤 기제형 보조제로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다. 국소 투여용으로는 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.
모든 투여 방식에는 통상적으로 투여되는 투여제형이 사용될 수 있다. 그 예로는 정제, 캅셀, 카플릿, 액제, 용제, 현탁제, 유탁제, 로젠지, 시럽, 재구성 분제, 과립제, 좌제 및 경피형 패치를 포함한다. 이러한 투여제형을 제조하는 방법은 공지되어 있다(예컨대, 문헌[H.C.Ansel and N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,5th edition, Lea and Febiger 1990]).
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 통상적인 방법으로 전술한 모든 질환의 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다(즉, 인간을 포함한 포유류에게 본 발명의 약학 조성물을 약학적 유효량 투여하므로써). 이러한 방법 및 그 투여량 수준 및 요구조건은 당업자에게 잘 알려져 있고, 당업자는 유용한 방법 및 기법을 잘 선택할 수 있다. 일반적으로, 투여량 범위는 70kg 체중의 환자경우 약 25 내지 200 mg/투여량 범위이다. 흔히 1일 1회 투여량이 충분할지라도, 5회 이하의 투여량/일로 사용될 수 있다. 경구 투여용으로는 1500 mg/일까지의 용량이 사용될 수 있다. 관절 질환(예컨대, 류마티스성 관절염)이나 면역조절 질환(예컨대, 자가면역 질환)이 있는 70kg의 체중을 지닌 환자를 대상으로 할 때 일반적인 치료 섭생은 4회 투여량/일(200mg/투여량)으로 2주 동안 국소 투여하는 것이다. 그러나, 일부 질환(예, 골관절염)은 2일에 단지 1회 투여량/일을 필요로 하기도 한다. 질환의 증상이 일단 경감되면, 필요에 따라 유지량을 투여할 수 있다. 당업자에게는 자명한 바와 같이, 전술한 투여량 이하 또는 그 이상의 투여량이 필요할 수도 있다. 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 환자의 일반적인 건강 상태, 환자의 질환이나 소인의 정도 및 진행 과정, 그리고 주치의의 판단과 같은 요인에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 면역조절 질환은 염증, 자가 면역 질환, 알러지[예컨대, 곤충의 물린 상처와 자상(예, 모기, 불개미, 벌 또는파리), 담쟁이덩굴독, 오크독, 및 접촉성 피부염]를 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 신경근 질환은 근위축성측삭 경화증, 다발성 경화증, 골격근 외상, 경련 후발작, 예민한 감각의 상실, 허약, 대뇌 부종, 라이터 증후군, 다발성근염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 안지나, 및 급성 배부 좌상을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 관절 질환으로는 동통성 견구축증, 운동 범위 제한증, 골절후 수축, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 복합 관절염, 건선성 관절염, 통풍, 염증성 통풍 또는 소아성 관절 류마티스), 활액낭염, 강직성 척추염, 류마티스성 맥관염 및 관절 경직을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 결합 조직 질환으로는 전신성루푸스, 부르거병, 결절성동맥주위염, 증식성 질환(예, 켈로이드 반흔 형성, 과잉의 반흔 형성, 난절된 섬유의 정함 및 암종과 육종과 같은 증식성 암), 공피증 및 콜라겐 질환을 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 순환성 질환으로는 협심증, 심근 허혈, 괴저 및 당뇨병(예, 진성 당뇨병 및 요붕증)을 포함하나, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명자는 본 발명의 화합물 및 조성물이 특히 염증, 파킨슨병, 급성 배부 좌상, 운동 범위 제한증, 관절염, 활액낭염, 강직성 척추염, 부르거병 및 심근 허혈의 증후를 경감시키고 동통을 경감시키는데 사용하기에 특히 적합한 것으로 추정한다.
본 발명을 보다 충분히 설명하기 위해 하기 실시예를 통해 예시한다. 이 실시예는 단지 예시용으로서, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
화학적 합성법
하기 실시예에서는 다음과 같은 기구들과 절차를 사용하였다:
GC/MS 분석법은 테크니벤트 벡터/1 데이터 시스템 소프트웨어를 사용하는 IBM-AT 컴퓨터(미주리주 세인트 루이스 소재)가 장치된 피니간 모델 9610 기체 크로마토그래피-4000 질량 분광분석기를 사용하여 수행했다. 이 질량 분광분석기는 퍼플루오로트리부틸아민을 사용하여 눈금을 조정했다. 크로마토그래피에 의한 분리는 30mm X 0.32mm, 0.25㎛ 필름 두께의 디메틸실리콘 융합된 실리카 모세관 칼럼(BD-1, J&W Scientific, 캘리포니아 폴손 소재) 상에서 실시했다. 초순도의 헬륨을 캐리어 기체로서 사용하고 압축공기는 보충 기체로서 사용했다(Sunox Inc., 사우스 캐롤라이나 찰스톤 소재).
시약 및 샘플은 미량천칭 타입 2406(범위 0-20g, Sartorius Werke GMBH, 독일 고티겐 소재), 미량천칭 타입 4503(범위 0-1g, Sartorius Werke GMBH, 독일 고티겐 소재), 또는 미량천칭 타입 2842(범위 0-160g, Sartorius Werke GMBH, 독일 고티겐 소재)상에서 칭량했다.
볼텍스-제니(Voltex-Genie, Scientific Industries, Inc. 뉴욕 보헤미아 소재)는 표준물을 혼합하는데 사용했다. 베리언 에어러그래프류 1400 기체 크로마토그래피용 오븐은 유도체화를 필요로 하는 모든 샘플을 가열하는데 사용했다. 피셔이소템 500류의 건조 오븐은 유리초자기를 건조시키는데 사용했다.
합성용으로 3구 등근 바닥 플라스크(250ml, 50ml, 100ml 및 500ml)를 사용했다. 원심분리 관(15ml)은 톨루엔 중의 디메틸디클로로실란 용액을 사용하여 실란화하였다. 피셔 사이언티픽 컴패니의 일회용 보로실리케이트 피펫(1, 5, 및 10ml)을 사용했다. 유도체화 반응은 테플론으로 내부처리된 1드람, 2드람 및 3드람 바이알을 사용하여 실시했다. 다른 모든 유리 초자기는 합성용 또는 분석용으로 통상적인 과학용 유리 초자기를 사용했다. HLPC 분석은 베크만 M-45 전달 펌프, 자동 샘플링 Wisp 주입기 모델 710B 부속기가 장착된 모델 람다 맥스 481 LC 분광기 가변 파장 UV 흡광도 검측기 및 시마주 C-R3A 크로마토팩 적분기로 구성된 HPLC 시스템을 사용하여 수행했다. 정지상은 역상의 C18 칼럼(㎛ Bondapak of Millipore, P/N 27324(3.9mm ID X 30cm))이다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 와트만 실리카겔 60 TLC 평판을 사용하여 수행했다.
모든 HPLC 분석은 232 파장으로 작동하는 UV 검측기를 사용하여 수행했다. 이동상은 2.0ml/min의 유속으로 이동하는 0.01M KHPO4(pH 범위 2.1-2.9)중의 20% v/v 아세토니트릴이다. 주입 용량은 15㎕이며, 작동 범위는 0.1 AUFS 이다. HPLC에내부 표준물질은 사용하지 않았다.
300ml 유리질 지지체(47mm)를 지닌 여과 호울더(피셔 상표명) 조립체를 HPLC 이동상을 탈기하는데 사용했다. 여과지(0.22μ, Lazar Scientific, 캘리포니아 로스앤젤레스 소재)는 HPLC 분석용의 이동상을 여과하는데 사용했다.
호마트로핀 히드로브로마이드, 펜타플루오로-프로피온산 무수물(PFPA) 및 펜타플루오로프로판올(PFP)은 알드리히 케미컬 컴패니(위스콘신 밀와키 소재)에서 입수한 것이다.
선간 고진공(high line vaccum)을 유지하여 프로필렌 글리콜 용액을 증발시키거나 증류시켰다.
유도체화용 용매는 질소류하에 증발시켜(증발용 니들을 사용함) 제거하였다. 증발중에 열을 필요로 하는 용매는 모래조내에서 가열한다.
모든 질량 분광분석기에 의한 분석은 피니간(Finnigan) 시스템을 사용한다. 헬륨 기체의 선속도는 50cm/s였다. 데이터 시스템의 스캔 속도는 0.1μ의 스위프 폭당 매 0.2s 이며, 각기 얻은 샘플을 4ms에서 통합하였다. 퍼플루오로트리부틸아민은 MS의 눈금을 조정하는데 사용한다. 전자 충격 이온화 전압은 60eV였고, 이온화 전류는 300μA였다. 전자 증폭기는 1700V로 작동된다. 주입구 및 MX 이온원의 온도를 각각 250℃ 및 260℃로 설정하고, 분리는 초기 온도를 130℃로 시작하여 140℃까지 2℃/min씩 증가시킨 다음, 마지막에는 258℃까지 17℃/min의 속도로 증가하도록 복수-선형으로 프로그램된 온도를 사용하여 실시했다. 등온의 조건이 사용될 때는 칼럼의 온도를 160℃, 185℃, 200℃ 또는 220℃로 유지시켰다. 일반적인분석 절차에는 동량의 공기를 사용하여 0.05㎕ 또는 0.1㎕의 샘플을 GC 주입구에 신속하게 주입시켰다. 샘플을 주입하면, 온도 프로그래밍이 개시되고, 샘플의 수득이 모니터되며, 샘플 주입 후 1.5분 후에 필라멘트가 활성화된다.
화합물의 유도체화는 GC/MS 분석이전에 실시한다. 유도체화될 화합물 10㎕를 테플론 뚜껑이 있는 바이알에 넣고, PFP 35㎕ 용량과 PFPA 70㎕를 사용하여 유도체화한다. 이 바이알을 100℃에서 20분동안 가열하고, 냉각시킨 뒤, 과량을 시약을 증발시킨 다음, 아세토니트릴을 사용하여 목적하는 용량으로 재구성시킨 다음, GC/MS 상에서 분석했다.
코카인 기제는 다음과 같은 프로토콜을 사용하여 제조한다: 코카인 HCl(5.0g)을 증류수 150ml에 용해시킨다. 최종 pH가 약 10이 되도록 1N KOH를 교반하에 첨가한다. 형성된 백색 고체에 여과지 및 종이 타올을 덧대어 건조시킨다. 그다음 고체를 500ml 비이커에 넣고 100℃ 내지 110℃ 유조내에서 용융시킨다. 일단 고체가 완전하게 용융되면, 비이커에서 꺼내어 실온으로 냉각시킨다. 과량의 물은 버리고 결정화된 코카인 기제는 공기 건조시킨다.
벤조일엑고닌은 다음과 같은 프로토콜을 사용하여 합성한다: 코카인 기제(9.3g)를 증류수 200ml를 사용하여 혼합하고 5시간동안 환류시킨다. 형성된 용액을 냉각시키고 디에틸 에테르로 5회 추출한다. 수성층은 감압하에 증발시키고 잔류물은 물을 사용하여 재결정시킨다. 바늘상의 백색 결정을 수거한다(약 50% 수율).
엑고닌 HCl은 문헌[M.R.Bell and S.Archer, "L(+)-2-트로피논", J. Amer.Chem. Soc., 82, pp. 4642-44(1960)]에 기술된 프로토콜을 사용하여 코카인을 직접 산 가수분해하여 합성한다: 코카인 HCl(9.0g)을 12N HCl 10ml 및 150ml 증류수중에 용해시키고 15시간동안 환류시킨다. 산출되는 용액을 냉각시키고 디에틸 에테르를 사용하여 5회 추출한 다음, 수성상을 합하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 및 물로부터 재결정하여 백색 결정을 수득했다(약 50% 수율).
구조적인 규명은 GC/MS를 사용하여 수행하고 플루오르화된 유도체의 보유 시간 관찰 및 MS 핑거프린트 단편 이온들의 관찰로 확인했다.
벤조일엑고닌은 다음과 같은 프로토콜을 사용하여 해당 알콜(즉, 3β-(벤조일옥시)-2β-(히드록시메틸)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄)로 환원시킨다:
0℃에서 새로 증류된 THF(75ml)중의 벤조일엑고닌(1.45g, 5mmol)의 교반 현탁액에 디보란-THF 착물(18ml, 18mmol)을 15분 이상동안 적가했다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 과량의 디보란은 MeOH을 첨가하여 조심스럽게 붕괴시킨다. 그 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 증발 농축시킨다. 용액을 그다음 6N NH4OH로 염기성화시키고 CH2Cl2를 사용하여 추출시킨다. 농축된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2으로 용출시키는 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제한다. 그 생성물을 함유하는 분획을 모아, 증발시키고 CH2Cl2/석유 에테르를 사용하여 결정화시킨다(수율 약 30%). 하기 실시예에서는 상기 생성물을 BEc(OH)라고 명명한다.
실시예 1 -- 화합물 8의 합성
CH2Cl2(5ml)중의 BEc(OH)(155mg, 0.55mmol) 및 Et3N(0.2ml, 1.4mmol)의 교반용액에 CH2Cl2중의 2-[아세톡시]-벤조산 염화물(1.2mmol) 용액을 실온에서 적가했다. 3시간후, 혼합물을 H2O(2ml)로 처리했다. 유기상을 분리하고 수성상은 CH2Cl2(2x5ml)로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하여 H2O로 세정하고 Na2SO4상에서 건조했다. 용매를 제거하여 화합물 8을 생성한다.
실시예 2 -- 화합물 10의 합성
다음과 같은 합성 공정을 사용하여 화합물 10을 제조한다:
본 실시예에서, BEc(OH)는 자석 교반기 및 고무 격막이 장착된 50ml 엘렌메이어 플라스크중에서 소량의 무수 ACN중에 벤조일엑고닌(1.00g, 3.5mmol)을 용해시켜 제조했다. 그 혼합물을 0℃의 얼음조중에서 N2하에 방치하고 1.0M 디보란-THF(12.5ml)를 주사기를 사용하여 6 내지 10분간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 그 용액을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 그 다음 실온이 되도록 방치한 다음 하룻밤동안 교반시켰다. 과량의 디보란은 MEOH를 조심스럽게 첨가하여 붕괴시켰다. 용액을 감압하에 증발 농축시키고 잔류물에 6N HCl을 리트머스에 대해 산성반응이 얻어질 때까지 첨가하였다. 그 혼합물을 감압하에 건조 증발시키고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 그 용액에 6N NH4OH를 첨가하여 리트머스에 대해 염기성이 되도록 만든 다음, CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 건조 증발시켰다. GC/MS로 측정한 결과 분석적으로 순수한 알콜 생성물(황갈색 고체, 934.8mg, 98.2% 수율)이 수득된 것으로 나타났다.
자석 교반기상에 배치시킨 50ml 엘렌메이어 플라스크에 함유된 10ml 재증류된 니트로메탄(CH3NO2)중의 카르보닐디이미다졸(CMBI)(30.8mg, 0.20mmol) 냉각 용액(빙수조)에 메틸 트리플루오로메탄 설포네이트(CH3OTf)(0.02ml, 0.18mmol)를 적가했다. 이 용액을 6 내지 10분동안, 응축 칼럼 및 자석 교반기가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크중에 함유된 10ml CH3NO2중의 이부프로펜(117.4mg, 0.57mmol) 현탁액에 적가했다. 5분 후, BEc(OH)(49.0mg, 0.18mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 N2하에서 환류시켰다. 2시간 후 GC/MS를 수행한 결과 어떤 잔류 BEcOH도 검출되지 않았다. 그 반응을 하룻밤동안 진행시킨 다음, GC/MS 프로파일에는 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치한 다음, 5ml 물로 반응을 정지시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 동량의 포화 NaHCO3로 2회 세정하고 또한, 동량의 염수로 2회 세정했다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 후드안에서 증발시켰다.
고체 프로브 GC/MS는 예상 생성물인 화합물 10(호박색 오일, 70.1mg, 미정제 생성물 수율 83%)에 상응하는 단성분 샘플과 일치하는 결과를 나타냈다.
1H NMR:δ, 0.9(d, 6H); 1.5(d, 3H); 2.4(d, 2H); 4.1(dq, 3H); 7.2(m, 2H); 7.6(m,2H).
MS: m/z = 465(분자 이온), 206(이부프로펜), 275(BEc), 105, 77, 121, 300(트로판)
실시예 3 -- 화합물 13의 합성
CH2Cl2(5ml)중의 BEc(OH)(155mg, 0.55mmol) 및 Et3N(0.2ml, 1.4mmol) 교반 용액에 CH2Cl2중의 벤조일엑고닌 산염화물(1.2mmol) 용액을 실온하에 적가했다. 3시간 후, 그 혼합물을 H2O(2ml)로 처리했다. 유기상을 분리하고 수성상은 CH2Cl2(2x5ml)로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 H2O로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 13을 제조했다.
실시예 4 -- 화합물 15의 합성
CH2Cl2(5ml)중의 BEc(OH)(155mg, 0.55mmol) 및 Et3N(0.2ml, 1.4mmol) 교반 용액에 CH2Cl2중의 2-메틸-2-[6-메톡시-2-나프틸]-아세트산 염화물(1.2mmol) 용액을실온하에 적가했다. 3시간 후, 그 혼합물을 H2O(2ml)로 처리했다. 유기 상을 분리하고 수성 상은 CH2Cl2(2x5 ml)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 H2O로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 15를 제조했다.
이상 본 발명의 다수의 양태에 대해 설명하였지만, 상기 양태를 변형하여 본 발명의 기본적인 교시를 이용하는 다른 양태로 제공할 수 있음은 자명한 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부되는 특허청구의 범위에 의해 제한되는 것이지, 실시예를 통해 제시된 특정 양태들에 의해 제한되는 것이 아니다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 염증, 파킨슨병, 급성 배부 좌상, 제한된 운동 범위, 관절염, 활액낭염, 강직성 척추염, 부르거병 및 심근 허혈의 증후를 경감시키고 동통을 경감시키는데 사용하기에 특히 적합하다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 8 내지 15중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
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