ES2210296T3 - Derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION, SE REFIERE A UNA NUEVA CLASE DE DERIVADOS DE ECGONIDINA, ECGONINA Y BENZOILECGONINA, UNIDOS COVALENTEMENTE, QUE SON UTILES PARA ALIVIAR LOS SINTOMAS DE LAS ALTERACIONES INMUNORREGULATORIAS, NEUROMUSCULARES, ARTICULARES, DEL TEJIDO CONECTIVO, CIRCULATORIAS Y EL DOLOR ASOCIADO A LAS MISMAS. ASIMISMO, LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, Y METODOS DE UTILIZACION DE LAS MISMAS.

Description

Derivados de benzoílecgonina, ecgonina y ecgonidina.

La presente invención se refiere a una clase novedosa de derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina unidos covalentemente que son útiles para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios y dolor. Por consiguiente, esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y su utilización.

La benzoilecgonina, la ecgonina y la ecgonidina son metabolitos conocidos de la cocaína (véanse, por ejemplo, S.M. Roberts et al., "An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using High-Performance Liquid Chromatography", Anal. Biochem., 202, pp. 256-61 (1992); D.T. Chia y J.A. Gere, "Rapid Drug Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mass Spectroscopy", Clin. Biochem., 20, pp. 303-06 (1987)). Se han establecido rutas para su preparación (véase, por ejemplo, A.H. Lewin et al., "2\beta-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem., 35, pp. 135-40 (1992); M.R. Bell y S. Archer, "L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem. Soc., 82, pp. 4642-44 (1960)).

Nosotros hemos demostrado la eficacia farmacéutica de la benzoilecgonina y la ecgonina en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis y trastornos inflamatorios relacionados (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 4.469.700, 4.512.996 y 4.556.663). Hemos demostrado también la eficacia farmacéutica de ciertos análogos 2-\beta-derivatizados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de los Estados Unidos 07/999.307 en tramitación junto con la presente). Ahora hemos descubierto una nueva clase de derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina unidos covalentemente fácilmente sintetizados que tienen características terapéuticas novedosas y mejoran ciertas propiedades terapéuticas de la benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina no derivatizadas.

Es un objetivo principal de esta invención proporcionar derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina unidos covalentemente fácilmente sintetizados que son útiles para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios y dolor.

Los derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina de esta invención están representados por las fórmulas I y II, respectivamente:

1

en las que:

cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; COR^{2}; COBn; alquilo; alquenilo; y alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con OH, SH, NH_{2}, CN, CF_{3} o halógeno;

A ó B o ambos se seleccionan independientemente del grupo que consta de -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M,
-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CH(OH)-(CR^{2}R^{2})_{n}-M y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M; o

2

cuando unan dos grupos M idénticos o dos diferentes al sistema de anillos; o

3

cuando unan dos sistemas de anillos idénticos o dos diferentes elegidos entre los compuestos de fórmulas I y II a un grupo M, en los que:

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{2} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno,

cada Q se selecciona independientemente del grupo que consta de -NH-, -O-, y -S-;

cada n se selecciona independientemente del grupo que consta de 0, 1, 2 y 3; y

M es el sistema de anillos aromáticos de cualquier agente antiinflamatorio o analgésico convencional capaz de formar un enlace covalente o se selecciona del grupo que consta de las fórmulas III y VII:

4

y

5

en las que:

cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{5} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno;

en las que A no puede ser L-CH_{2}CHXR^{3} cuando B sea -O-CO-M, u -O- M o cuando B no esté presente (esto es, en los compuestos de fórmula II);

en el que L se selecciona del grupo que consta de

-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-C(OH)-; y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-;

en el que R^{3} se selecciona del grupo que consta de COPh y COCH_{2}Ph; y

en el que X se selecciona del grupo que consta de OH, SH, NH_{2} y halógeno.

Así, el resto -(CR^{2}R^{2})_{n}-M es un resto que, bien solo o en combinación con otros restos semejantes, potencia las características de distribución, actividad intrínseca o eficacia de dichos compuestos.

Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmulas I y II, y mezclas de los mismos.

Es también un objetivo de esta invención utilizar los compuestos arriba descritos de fórmulas I y II o mezclas de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios y dolor utilizando los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente.

Conforme a esta invención, se emplean las siguientes definiciones:

En la presente se utilizan las siguientes abreviaturas:

Bn = radical bencilo; y Ph = radical fenilo.

El término "alquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a diez, preferiblemente de uno a seis, átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo e isohexilo.

Los términos "alquenilo" y "alquinilo", solos o en combinación, se refieren a un radical alquenilo o alquinilo, respectivamente, de cadena linear o cadena ramificada que tienen de dos a diez, preferiblemente de dos a seis, átomos de carbono. Los radicales alquenilo pueden estar en forma cis, trans, E- ó Z-. Ejemplos de tales radicales alquenilo son vinilo, etenilo, propenilo y 1,4-butadienilo. Ejemplos de radicales alquinilo son etinilo y propinilo.

El término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical alquil-éter, en el que el alquilo se define como arriba. Ejemplos de tales radicales alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y terc-butoxi.

Los términos "aralquilo", "aminoalquilo" y "haloalquilo", solos o en combinación, se refieren a un radical alquilo como se define arriba en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo, un radical amino o un radical halógeno, respectivamente. El radical arilo, amino o halógeno puede situarse en el carbono terminal o en un carbono interno del radical alquilo.

El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano y haloalquilo. El radical arilo puede estar unido a través de cualquier miembro del anillo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales radicales arilo incluyen tolilo, xililo, cimilo, mesitilo y fenilo. Los arilos más preferidos son fenilo y fenilo sustituido con alquilo que tenga de uno a cinco átomos de carbono.

El término "aroilo" se refiere a un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Ejemplos de tales radicales aroilo incluyen ácido benzoico y ácido naftoico opcionalmente sustituidos, tales como benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, 4-(benciloxicarbonil)benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, 6-carboxi-2-naftoilo, 6-(benciloxicar-bonil)-2-naftoilo y 3-hidroxi-2-naftoilo.

Los términos "compuesto de benzoilecgonina", "compuesto de ecgonina" y "compuesto de ecgonidina" se refieren no sólo a esos compuestos, sino también a los análogos derivatizados en 2-\beta correspondientes (tales como los ésteres de ácido en 2-\beta y alcoholes en 2-\beta correspondientes) de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina y los compuestos de fórmulas I y II. Por ejemplo, el ácido en posición 2 de un compuesto de fórmula II se denominará en la presente como un compuesto de ecgonidina.

El término "acilo" se refiere a un radical alquilo como se define arriba unido a través de un carbonilo.

El término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que cada resto cíclico contiene desde aproximadamente tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define arriba que está sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente tres a aproximadamente ocho átomos de carbono.

El término "características de distribución" se refiere a la capacidad de una molécula para alcanzar un sitio diana. Las características de distribución de los compuestos de fórmulas I y II pueden ensayarse siguiendo los protocolos expuestos en, por ejemplo, A. Leo et al., "Partition Coefficients and Their Uses", Chemical Reviews, 71, p. 535 (1971) y C. Hansch, "Linear Relationships Between Lipophilic Activity and Biological Activity of Drugs", J. Pharm. Sci., 61, p. 1 (1972).

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "heterociclo" se refiere a un monociclo de 5-7 miembros estable, un radical heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un heterociclo tricíclico de 8-16 miembros que puede ser saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, y que puede estar opcionalmente condensado con benceno si es monocíclico. Este término se refiere tanto a heterociclos aromáticos como no aromáticos. Cada heterociclo consta de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se utiliza en la presente, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen nitrógeno y azufre en cualquiera de sus estados de oxidación, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. El radical heterocíclico puede estar unido a través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen, por ejemplo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirolinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo, benzodioxolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo.

El término "actividad intrínseca o eficacia" se refiere a la actividad de una molécula con respecto al alivio de los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios y dolor. La actividad intrínseca o eficacia puede estar asociada con la interacción de esa molécula con su receptor diana. La actividad intrínseca o eficacia de los compuestos de fórmulas I y II puede ensayarse siguiendo el procedimiento expuesto en, por ejemplo, A.J. Clark, J. Physiol., 61, p. 547 (1926); J.H. Gaddum, J. Physiol., 61, p. 141 (1926); J.H. Gaddum, J. Physiol., 89, p. 7p (1937); E.J. Ariens y A.M. Simonis, J. Pharm. Pharmacol., 16, p. 289 (1964); o R.P. Stevenson, Br. J. Pharmacol., 11, p. 379 (1956). Particularmente relevantes son los procedimientos con ratas in vivo explicados en términos generales en el CRC Handbook of Animal Models for the Rheumatic Diseases, R.A. Greenwald y H.S. Diamond, eds., CRC Press (Boca Raton, Florida) (1988).

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución, si existe, de uno o más átomos de hidrógeno en el resto no sustituido que da como resultado la formación de un compuesto estable. Preferiblemente, el resto está sustituido, si lo está, desde en una hasta en tres posiciones. Más preferiblemente, el resto está sustituido, si lo está, sólo en una posición.

El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos 3circulatorios y dolor en un mamífero, incluyendo un humano.

El término "excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o adyuvante que puede administrarse a un mamífero, incluyendo un humano, junto con un compuesto, mezcla, o composición de esta invención que no es tóxico y no destruye la actividad farmacológica del compuesto, mezcla o composición de esta invención.

El término "sistema de anillos" se refiere al radical del resto cíclico correspondiente al que se une un sustituyente dado. Por ejemplo, el sistema de anillos para los compuestos de fórmulas I y II es aquella porción de esos compuestos a la que se unen los sustituyentes R^{1}, A y B. El "sistema de anillos aromáticos de cualquier agente antiinflamatorio o analgésico convencional" se refiere a aquella porción de un compuesto antiinflamatorio o analgésico conocido que contiene un sistema de anillos aromáticos y que, cuando se une a la porción de benzoilecgonina, ecgonina o ecgonidina de los compuestos de esta invención, da como resultado la formación de una molécula covalentemente unida estable. Los agentes antiinflamatorios y analgésicos convencionales preferidos para utilizar en los derivados unidos covalentemente de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos ésteres de alquilo y arilo, sales y amidas de ácido salicílico (tales como salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, salicilato de magnesio, salicilato de colina, salicilato de carbetilo, salicilato de fenol, salicilamida, aspirina (ácido acetilsalicílico), aspirina alumínica, acetilsalicilato de calcio, salsalato y flufenisal), ácidos N-arilantranílicos (tales como ácido mefenámico y meclofenamato de sodio), derivados del ácido arilacético (tales como indometocinio, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno y piroxicam). Los agentes antiinflamatorios y analgésicos convencionales más preferidos para utilizar en los derivados unidos covalentemente de esta invención son aspirina, naproxeno e ibuprofeno. Preferimos unir estos agentes antiinflamatorios y analgésicos convencionales a la forma de ácido libre de benzoilecgonina o ecgonina.

Los derivados de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina unidos covalentemente de esta invención como se define arriba están compuestos por las fórmulas generales I y II, respectivamente:

6

en las que:

cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; COR^{2}; CObencilo; alquilo; alquenilo; y alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con OH, SH, NH_{2}, CN, CF_{3} o halógeno; y

A ó B o ambos se seleccionan independientemente del grupo que consta de -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M,
-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CH(OH)-(CR^{2}R^{2})_{n}-M y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M; o

7

cuando unan dos grupos M idénticos o dos diferentes al sistema de anillos; o

8

cuando unan dos sistemas de anillos idénticos o dos diferentes elegidos entre los compuestos de fórmulas I y II a un grupo M, en los que:

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{2} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno,

cada Q se selecciona independientemente del grupo que consta de -NH-, -O-, y -S-;

cada n se selecciona independientemente del grupo que consta de 0, 1, 2 y 3; y

M es el sistema de anillos aromáticos de cualquier agente antiinflamatorio o analgésico convencional capaz de formar un enlace covalente o se selecciona del grupo que consta de las fórmulas III y VII:

9

y

10

en las que:

cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{5} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno;

en las que A no puede ser L-CH_{2}CHXR^{3} cuando B sea -O-CO-M, u -O- M o cuando B no esté presente (esto es, en los compuestos de fórmula II);

en el que L se selecciona del grupo que consta de

-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-C(OH)-; y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-;

en el que R^{3} se selecciona del grupo que consta de COPh y COCH_{2}Ph; y

en el que X se selecciona del grupo que consta de OH, SH, NH_{2} y halógeno.

Los compuestos preferidos de fórmulas I y II son aquellos en los que A ó B o ambos se seleccionan independientemente del grupo que consta de -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-O-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CH(OH)-(CR^{2}R^{2})_{n}-M y -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, en los que:

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{2} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno,

cada n se selecciona independientemente del grupo que consta de 0, 1, 2 y 3; y

M es el sistema de anillos aromáticos de cualquier agente antiinflamatorio o analgésico convencional.

Compuestos más preferidos de fórmulas I y II son aquellos en los que A ó B o ambos se seleccionan independientemente del grupo que consta de -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-O-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CH(OH)-(CR^{2}R^{2})_{n}-M y -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, en los que:

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{2} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno,

cada n se selecciona independientemente del grupo que consta de 0, 1, 2 y 3; y

M se selecciona independientemente del grupo que consta de las fórmulas III y VII:

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y

12

en las que:

cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{5} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno.

En cada uno de los compuestos más preferidos de fórmulas I y II (esto es, en los que M se selecciona del grupo que consta de las fórmulas III y VII), preferimos particularmente aquellos compuestos en los que A se selecciona del grupo que consta de -CH_{2}-O-C(O)-M y -C-(O)-O-CH_{2}-M y B es -O-CO-Ph.

Los compuestos más preferidos de fórmulas I y II son aquellos que tienen las estructuras de fórmulas VIII - XV:

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131

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y

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Los compuestos de fórmulas VIII y IX son derivados de benzoilecgonina-aspirina unidos covalentemente. Los compuestos de fórmulas X y XI son derivados de benzoilecgonina-ibuprofeno unidos covalentemente. Los compuestos de fórmulas XII y XIII son derivados de benzoilecgonina-benzoilecgonina unidos covalentemente. Los compuestos de fórmulas XIV y XV son derivados de benzoilecgonina-naproxeno unidos covalentemente.

Los compuestos de fórmulas I y II de la presente invención (incluyendo los compuestos preferidos y los más preferidos enumerados arriba) son útiles para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios y dolor. Como apreciará el experto en la técnica, las mezclas de dos o más compuestos de fórmulas I y II serán también útiles en cualquier aplicación en la que un único compuesto de fórmula I y II sea útil.

Sin desear que esto signifique subordinación a ninguna teoría, nosotros creemos que los compuestos de esta invención pueden actuar como profármacos. Creemos que en condiciones fisiológicas, la hidrólisis u otros procesos metabólicos (tales como oxidación u O-desalquilación) tienen lugar lentamente en la posición 2-\beta de los compuestos de fórmulas I y II y posiblemente, en la posición 3-\beta de los compuestos de fórmula I, dando como resultado la formación de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina correspondientes. También, si, como en los casos de los compuestos preferidos de esta invención, el subproducto metabólico es también un compuesto terapéuticamente activo, se forman uno o más compuestos terapéuticamente activos adicionales junto con el compuesto de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina correspondiente. Sin embargo, debe observarse que los compuestos de esta invención pueden mostrar también eficacia en su forma original, no hidrolizada o no metabolizada.

En su forma no hidrolizada o no metabolizada, los compuestos de fórmulas I y II se absorben más fácilmente en el torrente sanguíneo que los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina correspondientes debido al aumento de su lipofilia. Creemos que derivatizando la benzoilecgonina, la ecgonina y la ecgonidina en las posiciones 2- y 3-, se aumenta la lipofilia de estos compuestos, mientras que las propiedades deseadas de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina correspondientes se mantienen o potencian. Administrando los compuestos de esta invención a un paciente, cantidades mayores del ingrediente activo entrarán en el torrente sanguíneo y alcanzarán el área diana que si se administraran los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina por si mismos al mismo nivel de dosificación. Por consiguiente, los efectos farmacéuticos de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina se potenciarán a un nivel de dosificación menor sin efectos secundarios adicionales.

Además, cuando la benzoilecgonina, la ecgonina y la ecgonidina se unen covalentemente con otros agentes antiinflamatorios o analgésicos conocidos, esos compuestos unidos covalentemente se hidrolizarán o metabolizarán de otra manera en el cuerpo para producir dos o más compuestos activos. Nosotros creemos que una vez que la hidrólisis u otros procesos metabólicos han tenido lugar, los compuestos activos ejercerán un efecto sinérgico considerable. Este mecanismo puede conducir también a un mejor envío de múltiples agentes terapéuticos a un sitio en particular (esto es, suministrándolos juntos y alterando la lipofilia, la polaridad y otras características farmacológicas de la molécula unida covalentemente). Este mecanismo puede utilizarse también como una forma de acción prolongada, mediante el cual los compuestos activos unidos covalentemente se liberan lentamente en el cuerpo durante un periodo de tiempo. Suministrando varios fármacos activos en una única molécula, puede conseguirse el suministro de múltiples fármacos mediante terapia de dosis única. Este sistema de suministro debería dar como resultado una reducción de los efectos secundarios asociados a menudo con el suministro oral de agentes antiinflamatorios y analgésicos. De manera importante, los problemas gastrointestinales deberían minimizarse porque la mayoría de los procesos hidrolíticos y otros procesos metabólicos que dan como resultado la formación de múltiples compuestos activos tiene lugar en el tracto intestinal, no en el estómago.

La flexibilidad en el número y naturaleza de los componentes activos unidos covalentemente en una única molécula es una característica única de esta invención. Como se describe en las fórmulas I y II arriba, pueden estar unidos uno o dos grupos (CR^{2}R^{2})_{n}-M en las posiciones A y B en esas moléculas. Por consiguiente, pueden liberarse de una a cuatro unidades de (CR^{2}R^{2})_{n}-M como resultado de la hidrólisis. Debe observarse que no todos los puntos de unión posibles necesitan ser hidrolizables. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula I, la posición A puede estar ocupada por un resto hidrolizable (tal como, -O-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, en el que R^{2}, n y M se definen como arriba para los compuestos de fórmulas I y II) mientras que la posición B puede estar ocupada por un resto no hidrolizable (tal como OH). Además, pueden unirse juntas dos o más moléculas de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina (por ejemplo, véanse las fórmulas XII y XIII arriba).

Además, ahora pueden producirse efectos farmacológicos que eran previamente inalcanzables utilizando determinados modos de administración (tales como administración tópica), debido a la disminución del nivel de dosificación requerido. Y debido al aumento de su solubilidad en solución, disminuirá la cantidad real administrada de una composición farmacéutica que contenga los compuestos de esta invención, haciendo que la composición se aplique más fácilmente y el régimen de tratamiento sea más aceptable para el paciente. En consecuencia, es posible administrar eficazmente los compuestos de esta invención en una amplia variedad de formas de dosificación.

Además, los compuestos de fórmulas I y II en su forma no hidrolizada o no metabolizada son capaces de entrar en el sistema nervioso central ("SNC") en una cantidad eficaz para tratar ciertos trastornos del SNC (tales como, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson), sin causar efectos secundarios adversos comúnmente asociados con fármacos activos centralmente convencionales (por ejemplo, euforia, taquicardia y vasoconstricción). Nosotros creemos que en la forma de profármaco, los compuestos de fórmulas I y II pueden penetrar la barrera hematoencefálica e hidrolizarse a continuación para dar el compuesto de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina correspondiente (que no habría podido pasar a través de la barrera hematoencefálica). De esta manera, pueden enviarse satisfactoriamente cantidades farmacéuticamente eficaces de compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina al SNC.

Creemos también que los compuestos de fórmulas I y II en su forma nativa, no hidrolizada o no metabolizada, pueden ser útiles para aliviar los síntomas de los trastornos anteriormente mencionados sin la formación subsiguiente de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina a través de la hidrólisis u otros procesos metabólicos. Los compuestos de fórmulas I y II pueden, por ejemplo, actuar periféricamente para mejorar la circulación hacia las áreas aquejadas. Además, aumentando los niveles de dopamina circulante en la periferia (por ejemplo, previniendo la reabsorción de dopamina en el sinaptosoma), los compuestos de esta invención pueden crear una simpatectomía química.

Aunque no se conoce el modo preciso de acción de los compuestos de esta invención, una teoría es que los compuestos de fórmulas I y II experimentan una reacción de quelación con las fibras de los músculos y las cápsulas articulares, permitiendo que las fibras del tejido conjuntivo se relajen y se vuelvan más largas. Esta elongación de las fibras del tejido conjuntivo daría como resultado una disminución de la inflamación mediante el aumento de la circulación y la actividad del músculo y la mejora de la movilidad de la articulación. Esta teoría explica los resultados terapéuticos positivos experimentados por pacientes que tienen trastornos de las articulaciones, neuromusculares, del tejido conjuntivo y circulatorios.

Alternativamente, los compuestos de fórmulas I y II pueden actuar como agentes quelantes de ciertos neurotransmisores o cofactores en el cuerpo (tales como, por ejemplo, iones calcio, sodio y potasio). El nivel en sangre de neurotransmisores y cofactores libres tiene un efecto directo en el funcionamiento de los canales iónicos y en consecuencia en la respuesta intracelular a varios estímulos (tales como, por ejemplo, la mediación intracelular de la respuesta a catecolamina a través del sistema del cAMP). Por tanto, la formación de complejos de quelación puede jugar un papel importante en la actividad farmacológica de los compuestos de esta invención. Según estas teorías de quelación, se prefiere particularmente la sustitución de un resto altamente polar o que forme puentes de hidrógeno en las posiciones A y B (tales como sustituciones con hidroxilo, tiol, amino o halógeno).

Otra teoría alternativa implica la degradación intracelular de los compuestos de esta invención, dando como resultado la producción de ciertos compuestos analgésicos, antioxidantes y antiinflamatorios (tales como ácido benzoico y ácido salicílico). La producción in vivo de tales compuestos farmacéuticamente activos lograría el beneficio de esos agentes pero evitando muchos de los efectos secundarios asociados con su administración (tales como toxicidad gastrointestinal y renal). La producción in vivo de antioxidantes podría explicar los excelentes efectos inmunorreguladores que muestran los compuestos de esta invención. De igual forma, la producción de agentes analgésicos y antiinflamatorios en el cuerpo ayudaría también a explicar el modo de acción de los compuestos de esta invención en el alivio del dolor.

Otro modo de acción posible implica una reducción en la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la acción de la fosfolipasa. Durante los estados de inflamación, dolor, fiebre y agregación de plaquetas, se libera ácido araquidónico de las fracciones fosfolipídicas de las membranas celulares mediante la fosfolipasa A2. El ácido araquidónico se convierte a continuación en otros productos, tales como prostaglandinas endoperóxidas cíclicas intermedias. Estos compuestos intermedios producen dolor, inflamación y vasoconstricción. Las prostaglandinas tienen otras muchas acciones biológicas, incluyendo la capacidad para producir eritema, edema, dolor, fiebre, vasodilatación y contracciones uterinas. Por tanto, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, pueden producirse muchos efectos físicos deseados.

Otros posibles modos de acción incluyen la inhibición de la quimiotaxis de las células implicadas en el proceso inflamatorio, inhibición de la desestabilización de la membrana lisosomal, efectos antagonistas sobre mediadores distintos de las prostaglandinas (por ejemplo, histaminas y bradiquinina), inhibición de la biosíntesis de mucopolisacáridos, desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, actividad fibrinolítica y estabilización de sulfhidrilo-disulfuro.

Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse fácilmente utilizando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmulas I y II que tienen en A o B una unión éster invertida (esto es, -C(O)-O-) pueden prepararse a partir de compuestos de ecgonina o benzoilecgonina mediante simple esterificación del ácido libre con la forma alcohólica de cualquier resto (CR^{2}R^{2})_{n}-M deseado. Los compuestos de fórmulas I y II que tienen enlazadores acetal o hemiacetal en A o B pueden prepararse también utilizando técnicas conocidas. Típicamente, la forma de ácido libre de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina o ecgonidina pueden reducirse al alcohol correspondiente. Un mol de alcohol puede hacerse reaccionar a continuación con un mol del aldehído o cetona del resto (CR^{2}CR^{2})_{n}-M deseado para formar un hemiacetal. Alternativamente, pueden hacerse reaccionar dos moles de alcohol con un mol del aldehído o cetona del resto (CR^{2}R^{2})_{n}-M deseado para formar un acetal. De manera similar, el resto (CR^{2}CR^{2})_{n}-M deseado puede convertirse en un alcohol correspondiente, a continuación hacerse reaccionar con la forma de ácido libre de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina o ecgonidina para dar hemiacetales o acetales.

Los compuestos de fórmulas I y II que tienen uniones éster (esto es, -O-C(O)-) en A o B pueden prepararse fácilmente a partir de la reducción de la forma de ácido libre de los compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina al alcohol, seguido de la esterificación de la forma de ácido libre del resto (CR^{2}R^{2})_{n}-M deseado. Muchas de estas técnicas se describen en A.H. Lewin et al., "2\beta-Substituted Analogues of Cocaine. Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor", J. Med. Chem., 35, pp. 135-40 (1992). Idear y llevar a cabo tales esquemas de reacción está perfectamente comprendido en el conocimiento de la técnica.

Como puede apreciar un químico o persona de experiencia normal en la técnica, los esquemas de síntesis simples descritos arriba pueden modificarse para producir cualquiera de los compuestos de fórmulas I y II. Tales modificaciones podrían implicar alteraciones en los materiales de partida o la adición de pasos de síntesis adicionales (tales como transformaciones de grupos funcionales). Dependiendo de cómo precisamente se modifique el esquema de síntesis, las condiciones de reacción específicas (tales como la temperatura precisa y tiempos de reacción) pueden requerir también modificación. Puesto que el progreso de estas reacciones puede monitorizarse fácilmente mediante técnicas tales como cromatografía de líquidos de alta eficiencia, cromatografía de gases, espectroscopía de masas, cromatografía de capa fina, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y similares, tales modificaciones están perfectamente comprendidas en el conocimiento de la técnica.

Los compuestos de esta invención, y mezclas de los mismos, pueden utilizarse para su administración solos o en combinación con otros compuestos, tales como, por ejemplo, compuestos de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina. Cuando un compuesto de fórmula I o II, o una mezcla de los mismos, se administra junto con benzoilecgonina, ecgonina o ecgonidina, puede potenciarse la eficacia terapéutica de estos últimos compuestos. Nosotros preferimos que las composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de esta invención, o una mezcla del mismo, en combinación con benzoilecgonina, ecgonina y/o ecgonidina contengan al menos un 5%, pero más preferiblemente al menos un 10%, del compuesto o compuestos de fórmulas I y II (p/p). Preferimos también composiciones farmacéuticas de esta invención, y las mezclas contenidas en ellas, en las que no esté presente más de un 0,1% de cocaína (p/p).

Esta invención también considera la administración de los compuestos de fórmulas I y II en combinación con agentes terapéuticos convencionales. De manera ventajosa, tales terapias de combinación utilizan dosificaciones más bajas de esos agentes terapéuticos convencionales, evitando así la posible toxicidad y efectos secundarios adversos sufridos cuando esos agentes se utilizan como monoterapias. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en combinación con fármacos para el cáncer convencionales (tales como, por ejemplo, metotrexato, paclitaxel, 5-fluorouracilo, cis-platino, cortisona, mostazas nitrogenadas, tiotepa y nitrosoureas), fármacos para la artritis (tales como, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, penicilamina, metotrexato, cortisona y sales áureas) y agentes neurológicos (tales como, por ejemplo, amantadina, L-DOPA y anticolinérgicos del SNC).

Conforme a esta invención, los compuestos de fórmulas I y II, o mezclas de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, pueden utilizarse para su administración a cualquier mamífero, incluyendo un humano. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden utilizarse para su administración en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a ellas por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intratecal, periostal, intratumoral, peritumoral, intralesional, perilesional, mediante infiltración, sublingual, bucal, transdérmica, oral, tópica o mediante inhalación. Nosotros preferimos la administración oral, tópica y transdérmica y la administración mediante inhalación.

Las formas de dosificación pueden incluir excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables que son conocidos por los expertos en la técnica. Estos excipientes y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato de disodio e hidrógeno, fosfato de potasio e hidrógeno, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa y polietilenglicol. Los adyuvantes para formas tópicas o a base de gel de los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polioxietileno- polioxipropileno, polietilenglicol, propilenglicol y lanolina. Para las aplicaciones tópicas, preferimos utilizar propilenglicol.

Para todas las administraciones, pueden utilizarse formas de dosificación administradas convencionalmente. Tales formas incluyen, por ejemplo, comprimido, cápsula, comprimido encapsulado, líquido, solución, suspensión, emulsión, pastillas, jarabe, polvo reconstituible, gránulo, supositorio y parche transdérmico. Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición, Lea and Febiger 1990).

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden emplearse de manera convencional para aliviar los síntomas de cualquiera de los trastornos arriba mencionados (esto es, mediante la administración a un mamífero, incluyendo un humano, de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de esta invención). Tales métodos y sus niveles de dosificación y requerimientos son perfectamente reconocidos en la técnica y pueden ser elegidos por las personas de experiencia normal en la técnica a partir de los métodos y técnicas disponibles. Típicamente, los niveles de dosificación van desde aproximadamente 25-200 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día es a menudo suficiente, pueden darse hasta 5 dosis/día. Para las dosis orales, pueden requerirse hasta 1500 mg/día. Un régimen típico de tratamiento para un paciente de 70 kg con un trastorno de las articulaciones (tal como artritis reumatoide) o un trastorno inmunorregulador (tal como una enfermedad autoinmune) es de cuatro dosis/día (200 mg/dosis), aplicadas por vía tópica durante dos semanas. Sin embargo, algunos trastornos (tales como osteoartritis) requieren sólo 1 dosis/día durante dos días. Una vez que se han retirado los síntomas del trastorno, pueden administrarse dosis de mantenimiento en base a lo que se requiera. Como apreciará el experto en la técnica, pueden requerirse dosis menores o mayores de las arriba enumeradas. La dosificación específica y regímenes de tratamiento dependerán de factores tales como el estado de salud general del paciente, la gravedad y curso del trastorno del paciente o su disposición hacia el mismo y el juicio del médico que le esté tratando.

Los trastornos inmunorreguladores que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: inflamación, enfermedades autoinmunes, alergias (tales como, por ejemplo, mordeduras y picaduras de insectos (por ejemplo, mosquito, hormiga de fuego, abeja o mosca), hiedra venenosa, roble venenoso y dermatitis de contacto.

Los trastornos neuromusculares que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño del músculo esquelético, espasmo post-apoplejía, pérdida de agudeza sensorial, debilidad, edema cerebral, síndrome de Reiter, polimiositis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, angina y tensión aguda en la espalda.

Los trastornos de las articulaciones que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: hombro congelado, margen de movimiento restringido, contractura post- fractura, artritis (tal como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis mixta, artritis soriásica, gota, gota inflamatoria o artritis reumatoide juvenil), bursitis, espondilitis anquilosante, vasculitis reumatoide y rigidez de las articulaciones.

Los trastornos del tejido conjuntivo que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: lupus sistémico, enfermedad de Burger, periarteritis nodosa, enfermedades proliferativas (por ejemplo, formación de cicatrices queloideas, formación de cicatrices excesivas, "inviolabilidad" (del inglés "sanctity") de fibras escarificadas y cánceres proliferativos tales como carcinomas y sarcomas), escleroderma y trastornos del colágeno.

Los trastornos circulatorios que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: angina de pecho, isquemia miocárdica, gangrena y diabetes (tal como diabetes mellitus y diabetes insípida).

Nosotros creemos que los compuestos y composiciones de esta invención son especialmente bien adecuados para utilizar en el alivio del dolor y el alivio de los síntomas de la inflamación, enfermedad de Parkinson, tensión aguda de la espalda, margen de movimiento restringido, artritis, bursitis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Burger e isquemia miocárdica.

Para que esta invención se entienda más completamente, se muestran los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el propósito únicamente de ilustrar, y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.

Síntesis químicas

En los siguientes ejemplos, se utilizan estos instrumentos y procedimientos:

Los análisis de GC/MS se realizan en un cromatógrafo de gases Modelo 9610-Espectrómetro de Masas 4000 de Finnigan equipado con un ordenador IBM-AT que utiliza el software de sistema de datos Teknivent Vector/one (St. Louis, MO). El espectrómetro de masas se calibra utilizando perfluoro-tributilamina. Las separaciones cromatográficas se consiguen en una columna capilar de sílice fusionado con dimetilsilicona de 30 mm X 0,32 mm, espesor de película de 0,25 \mum (BD-1, J&W Scientific, Folson, CA). Se utiliza helio ultra puro como gas de soporte y aire comprimido como gas de relleno (Sunox, Inc., Charleston, SC).

Los reactivos y muestras se pesan en una microbalanza tipo 2406 (intervalo de 0-20 g), Sartorius Werke GmbH Göttingen, Alemania), una microbalanza tipo 4503 (intervalo de 0-1 g, Sartorius Werke GmbH Göttingen, Alemania), o una microbalanza tipo 2842 (intervalo de 0-160 g), Sartorius Werke GmbH Göttingen, Alemania).

Se utiliza un Vortex-Genie (Scientific Instruments, Inc., Bohemia, Nueva York) para mezclar los estándares. Se utiliza un horno para cromatografía de gases Varian Aerograph serie 1400 para calentar todas las muestras que requieren derivatización. Se utiliza un horno secador Fisher Isotem serie 500 para secar el material de vidrio.

Se utilizan tres matraces de fondo redondo con cuello (250 ml, 50 ml, 100 ml y 500 ml) para la síntesis. Se silanizan tubos de centrífuga (15 ml) con una solución de dimetildiclorosilano en tolueno. Se utilizan pipetas desechables de borosilicato (1, 5, y 10 ml) de Fisher Scientific Company. Las reacciones de derivatización se llevan a cabo utilizando viales de 1,77, 3,54, y 5,31 ml revestidos de teflón. Todo el material de vidrio restante es material de vidrio científico rutinario para propósitos sintéticos o analíticos. Los análisis de HPLC se realizan en un sistema de HPLC que constaba de una bomba de suministro Beckman M-45, detector de absorbancia UV de longitud de onda variable de un espectrofotómetro Modelo Lambda Max 481 LC equipado con un accesorio modelo 710B de inyector Wisp de muestreo automático y un integrador Chromatopac C-R3A de Shimadzu. La fase estacionaria es una columna C18 de fase inversa (\mum Bondapak de Millipore, P/N 27324, (3,9 mm ID X 30 cm)).

La cromatografía de capa fina (TLC) se realiza en placas TLC 60 de gel de sílice de Whatman.

Todos los análisis de HPLC se realizan con el detector UV funcionando a una longitud de onda de 232. La fase móvil es acetonitrilo al 20% v/v en KHPO_{4} 0,01 M (intervalo de pH 2,1 - 2,9) con un flujo de 2,0 ml/min. El volumen de inyección es de 15 \mul y el intervalo de funcionamiento como 0,1 AUFS. No se utiliza estándar interno para el HPLC.

Para desgasificar la fase móvil del HPLC se utiliza un ensamblaje de portador de filtro (marca Fisher) con un soporte (47 mm) de vidrio sinterizado de 300 ml. Se utilizan papeles de filtro (0,22 \mum, Lazar Scientific, Los Angeles, California) para filtrar la fase móvil para el ensayo de HPLC.

El hidrobromuro de homatropina, el anhídrido pentafluoro-propiónico (PFPA) y el pentafluoro-propanol (PFP) se obtienen de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).

Se utiliza una línea de alto vacío para evaporar o destilar la solución de propilenglicol.

Los disolventes de la derivatización se retiran mediante evaporación (con agujas de evaporación) bajo una corriente de nitrógeno. Los disolventes que requieren calor durante la evaporación se calientan en un baño de arena.

Todos los análisis de espectrometría de masas utilizan el sistema Finnigan. La velocidad linear del gas helio es de 50 cm/s. La velocidad de escaneo del sistema de datos es cada 0,2 s con una anchura de barrido de 0,1 \mum, integrando cada muestra de adquisición durante 4 ms. Se utiliza perfluoro-tributilamina para calibrar el MS. El voltaje de ionización por impacto de electrones es de 60 eV y la corriente de ionización es de 300 \muA. El multiplicador de electrones se hace funcionar a 1700 V. Con las temperaturas del orificio de inyección y la fuente de iones MX fijadas a 250ºC y 260ºC, respectivamente, se consigue la separación utilizando una temperatura multilinear programada inicialmente a 130ºC e incrementada hasta 140ºC a 2º/min, a continuación finalmente hasta 258ºC a 17º/min. Cuando se utilizan condiciones isotérmicas, la temperatura de la columna se mantiene a 160ºC, 185ºC, 200ºC, ó 220ºC. Para un procedimiento analítico típico, 0,05 \mul ó 0,1 \mul con una cantidad igual de aire se inyectan rápidamente en el orificio de inyección del GC. Tras la inyección de la muestra, comienza el programa de temperaturas, se monitoriza la adquisición y se activa el filamento 1,5 min después de la inyección de la muestra.

La derivatización de los compuestos se realiza antes del análisis por GC/MS. Se colocan 10 \mul del compuesto a derivatizar en un vial protegido con teflón y se derivatiza con un volumen de 35 \mul de PFP y 70 \mul de PFPA. El vial se calienta a 100ºC durante 20 min, se enfría, se evapora el exceso de reactivos, se reconstituye con acetonitrilo hasta el volumen deseado, y a continuación se analiza en el GC/MS.

La base de cocaína se prepara mediante el siguiente protocolo: Se disuelve cocaína HCl (5,0 g) en 150 ml de agua destilada. Se añaden volúmenes de KOH 1N con agitación hasta un pH final de aproximadamente 10. El sólido blanco formado se seca en una almohadilla utilizando papel de filtro y toalla de papel. El sólido se coloca a continuación en un vaso de 500 ml y se deja fundir en un baño de aceite de 100ºC a 110ºC. Una vez que el sólido está completamente fundido, el vaso se retira y se deja enfriar a la temperatura ambiente. Se decanta el exceso de agua y la base de cocaína cristalizada se deja secar al aire.

La benzoilecgonina se sintetiza mediante el siguiente protocolo: La base de cocaína (9,3 g) se mezcla con 200 ml de agua destilada y se deja a reflujo durante 5 h. La solución resultante se enfría y se somete a extracción cinco veces con éter dietílico. La fase acuosa se evapora a presión reducida y el residuo se recristaliza en agua. Se recogen cristales blancos en forma de agujas (rendimiento aproximado: 50%).

La ecgonina HCl se sintetiza mediante hidrólisis ácida directa de cocaína utilizando el protocolo descrito en M.R. Bell y S. Archer, "L(+)-2-Tropinone", J. Amer. Chem. Soc., 82, pp. 4642-44 (1960): se disuelve cocaína HCl (9,0 g) en 10 ml de HCL 12 N y 150 ml de agua destilada y se calienta a reflujo durante 15 h. La solución resultante se enfría y se somete a extracción cinco veces con éter dietílico, la fase acuosa se combina y se evapora a presión reducida. El residuo se recristaliza en etanol y agua para dar cristales blancos (rendimiento aproximado: 50%).

La elucidación de la estructura se realiza mediante GC/MS y se confirma mediante los tiempos de retención observados de los derivados fluorinados y los iones del fragmento de huellas del MS observados.

La benzoilecgonina se reduce al alcohol correspondiente (esto es, 3\beta-(benzoiloxi)-2\beta-(hidroximetil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano) utilizando el siguiente protocolo:

A una suspensión agitada de benzoilecgonina (1,45 g, 5 mmol) en THF recién destilado (75 ml) a 0ºC se añade gota a gota complejo diborano-THF (18 ml, 18 mmol) durante un periodo de 15 minutos. Después de agitar a 0ºC durante otras 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora, el exceso de diborano se destruye cuidadosamente mediante la adición de MeOH. La mezcla se acidifica hasta pH 1 con HCl 6 N y se concentra mediante evaporación. La solución se basifica a continuación con NH_{4}OH 6N y se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2}. El extracto concentrado se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa fina eluyendo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones que contienen el producto se juntan, se evaporan y se cristalizan en CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo (rendimiento aproximado: 30%). En los ejemplos que siguen, este producto se denomina BEc(OH).

Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto VIII

A una solución agitada de BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) y Et_{3}N (0,2 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente se añade gota a gota una solución de cloruro de ácido 2-[acetoxi]-benzoico (1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 3 horas, la mezcla se trata con H_{2}O (2 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). El extracto orgánico combinado se lava con H_{2}O y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporciona el compuesto VIII.

Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto X

Se empleó el siguiente esquema de síntesis para producir el compuesto X:

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En este ejemplo, el BEc(OH) se produjo disolviendo benzoilecgonina (1,00 g, 3,5 mmol) en una cantidad mínima de ACN seco en un matraz Erlenmeyer de 50 ml provisto de un agitador magnético y un septo de caucho. La mezcla se colocó en un baño de hielo a 0ºC bajo N_{2} y se añadió diborano 1,0 M-THF (12,5 ml) lentamente durante 6-10 minutos a través de una jeringa. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas, a continuación se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El exceso de diborano se destruyó mediante la adición cuidadosa de MeOH. La solución se concentró mediante evaporación a presión reducida y el residuo se acidificó hasta tornasolar mediante la adición de HCl 6 N. La mezcla se evaporó a continuación a sequedad a presión reducida y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución se basificó hasta tornasolar con NH_{4}OH 6 N y se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El análisis de GC/MS mostró el producto alcohol analíticamente puro (sólido habano, 934,8 mg, rendimiento 98,2%).

Se añadió trifluorometano-sulfonato de metilo (CH_{3}OTf) (0,02 ml, 0,18 mmol) gota a gota a una solución fría (baño de hielo y agua) de carbonildiimidazol (CMBI) (30,8 mg, 0,20 mmol) en 10 ml de nitrometano redestilado (CH_{3}NO_{2}) contenida dentro de un matraz Erlenmeyer de 50 ml provisto de un agitador magnético. Esta solución se añadió gota a gota durante seis a diez minutos a una suspensión de ibuprofeno (117,4 mg, 0,57 mmol), en 10 ml de CH_{3}NO_{2} en un matraz de fondo redondo de 50 ml provisto de una columna de condensación y un agitador magnético. Después de cinco minutos, se añadió BEc(OH) (49,0 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo N_{2}. El análisis de GC/MS realizado después de 2 horas no detectó BEcOH residual. Después de dejar la reacción transcurrir durante una noche, no se vio cambio en el perfil de GC/MS. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente, a continuación se sofocó con 5 ml de agua y se sometió a extracción con éter dietílico. El extracto en éter se lavó 2 veces con porciones iguales de NaHCO_{3} saturado y 2 veces con volúmenes iguales de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se dejó evaporar bajo la campana.

El análisis de GC/MS con sonda para sólidos mostró resultados consistentes con una muestra de un único componente correspondiente al producto esperado, el compuesto X (aceite ámbar, 70,1 mg, rendimiento bruto 83%).

^{1}H NMR: \delta, 0,9 (d, 6H); 1,5 (d, 3H); 2,4 (d, 2H); 4,1 (dq, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).

MS: m/z =	465 (ion molecular)
	206 (ibuprofeno)
	275 (BEc)
	105, 77, 121, 300 (tropano)

Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto XIII

A una solución agitada de BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) y Et_{3}N (0,2 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente se añade gota a gota una solución del cloruro ácido de benzoilecgonina (1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 3 horas, la mezcla se trata con H_{2}O (2 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). El extracto orgánico combinado se lava con H_{2}O y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporciona el compuesto XIII.

Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto XV

A una solución agitada de BEc(OH) (155 mg, 0,55 mmol) y Et_{3}N (0,2 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente se añade gota a gota una solución de cloruro de ácido 2-metil-2-[6-metoxi-2-naftil]-acético (1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 3 horas, la mezcla se trata con H_{2}O (2 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se somete a extracción con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). El extracto orgánico combinado se lava con H_{2}O y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporciona el compuesto XV.

Aunque hemos descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que nuestras construcciones pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen las enseñanzas básicas de esta invención. Por tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se define mediante las reivindicaciones que acompañan, más que mediante las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I o II:

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en las que:

cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; COR^{2}; CObencilo; alquilo; alquenilo; y alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con OH, SH, NH_{2}, CN, CF_{3} o halógeno; y

A o B o ambos se seleccionan independientemente del grupo que consta de -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-(CR^{2}R^{2})_{n}-M,
-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M, -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-CH(OH)-(CR^{2}R^{2})_{n}-M y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-(CR^{2}R^{2})_{n}-M; o

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cuando unan dos grupos M idénticos o dos diferentes al sistema de anillos; o

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cuando unan dos sistemas de anillos idénticos o dos diferentes elegidos entre los compuestos de fórmulas I y II a un grupo M, en los que:

cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{2} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno,

cada Q se selecciona independientemente del grupo que consta de -NH-, -O-, y -S-;

cada n se selecciona independientemente del grupo que consta de 0, 1, 2 y 3; y

M es el sistema de anillos aromáticos de cualquier agente antiinflamatorio o analgésico convencional capaz de formar un enlace covalente o se selecciona del grupo que consta de las fórmulas III y VII:

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y

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en las que:

cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi; aminoalquilo; haloalquilo; arilo; heterociclo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; halógeno; aroilo; acilo; y aralquilo; estando cualquiera de dichos R^{5} opcionalmente sustituido con OH, SH, NH_{2}, oxo o halógeno;

en las que A no puede ser L-CH_{2}CHXR^{3} cuando B sea -O-CO-M, u -O- M o cuando B no esté presente (esto es, en los compuestos de fórmula II);

en el que L se selecciona del grupo que consta de

-(CR^{2}R^{2})_{n}-CO-Q-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-CO-; -(CR^{2}R^{2})_{n}-O-C(OH)-; y -(CR^{2}R^{2})_{n}-Q-;

en el que R^{3} se selecciona del grupo que consta de COPh y COCH_{2}Ph; y

en el que X se selecciona del grupo que consta de OH, SH, NH_{2} y halógeno.

2. El compuesto conforme a la reivindicación 1,

en el que A se selecciona del grupo que consta de -CH_{2}-O-C(O)-M y -C-(O)-O-CH_{2} M y B es -O-CO-Ph.

3. Un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas VIII - XV:

22

220

221

23

y

24

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones

\hbox{1-3,}

o una mezcla de los mismos, y un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4, que comprende además al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consta de benzoilecgonina, ecgonina y ecgonidina.

6. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4 ó 5, en la que la composición comprende al menos aproximadamente un 5% del compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una mezcla de los mismos.

7. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4, 5 ó 6 que comprende además al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consta de metotrexato, paclitaxel, 5-fluorouracilo, cis-platino, mostazas nitrogenadas, tiotepa y nitrosoureas, agentes antiinflamatorios no esteroideos, penicilamina, cortisona y sales áureas, amantadina, L-DOPA y anticolinérgicos del SNC.

8. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4, 5 ó 6 en la que la composición es en una forma de dosificación para la administración seleccionada del grupo que consta de un comprimido, cápsula, comprimido encapsulado, líquido, solución, suspensión, emulsión, pastillas, jarabe, polvo reconstituible, gránulo, supositorio y parche transdérmico.

9. La utilización de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5 u 8 o una mezcla de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para aliviar los síntomas de trastornos inmunorreguladores, trastornos neuromusculares, trastornos de las articulaciones, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos circulatorios o dolor.

10. La utilización conforme a la reivindicación 9, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consta de dolor, inflamación, enfermedades autoinmunes, alergias, hiedra venenosa, roble venenoso, dermatitis de contacto, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño del músculo esquelético, espasmo post-apoplejía, pérdida de agudeza sensorial, debilidad, edema cerebral, síndrome de Reiter, polimiositis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, angina, tensión aguda en la espalda, hombro congelado, margen de movimiento restringido, contractura post-fractura, artritis, bursitis, espondilitis anquilosante, vasculitis reumatoide, rigidez de las articulaciones, osteoartritis, artritis mixta, artritis soriásica, gota, gota inflamatoria, artritis reumatoide juvenil, lupus sistémico, enfermedad de Burger, periarteritis nodosa, enfermedades proliferativas, escleroderma, trastornos del colágeno, angina de pecho, isquemia miocárdica, gangrena y diabetes.

11. La utilización conforme a la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intratecal, periostal, intratumoral, peritumoral, intralesional, perilesional, mediante infiltración, sublingual, bucal, transdérmica, oral, tópica o mediante inhalación.