DE2943708A1

DE2943708A1 - Arzneimittel bestehend aus einer kombination von 3-( (beta) -hydroxy- (alpha) -methyl-phenaethylamino)-3'-methoxy-propiophenon mit theophyllin bzw. theophyllin-verbindungen

Info

Publication number: DE2943708A1
Application number: DE19792943708
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. 8132 Tutzing Brandt; Fritz Dr. 8051 Allershausen Ebner; Karl Heinz Dr. 6070 Langen Klingler; Melchior Prof. 8000 München Reiter; Ansgar v. Dr. 6380 Bad Homburg Schlichtegroll; Klaus Dr. 8032 Gräfelfing Seibel; Fritz Dr. 6050 Offenbach Stroman; Klaus Dr. 6450 Hanau Thiemer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1979-10-30
Filing date: 1979-10-30
Publication date: 1981-05-14
Also published as: FR2468369A1; CH644517A5; GB2060382B; GB2060382A; FR2468369B1

Description

Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler Weissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main

Arzneimittel bestehend aus einer Kombination von 3-(ß-Hydroxy-Oi-methyl-phenäthylamino) -3 ' -methoxy-propiophenon mit Theophyllin bzw. Theophyllin-Verbindungen

Beschreibung

Die Verbindung 3-(ß-Hydroxy- -methyl-phenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenon ist ein Arzneimittelwirkstoff und wird zur Behandlung der coronaren Herzerkrankung verwendet. Das Hydrochlorid der L-Form ist unter der Bezeichnung Oxyfedrinhydrochlorid bekannt. Eine wesentliche Eigenschaft des 3- (ß-Hydroxy-Cf-methyl-phenäthylamino) -3 ' -methoxypropiophenons ist dabei, daß diese Substanz eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzens bewirkt (positiv inotrope Wirkung).

Es wurde nun gefunden, daß diese positiv inotrope Wirkung des 3-(ß-Hydroxy-0f-methyl-phenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenons und dessen Säureadditionssalzen durch Zusatz von Theophyllin beziehungsweise Theophyllinderivaten der Formel I in synergistischer Weise gesteigert wird. Beispielsweise kann die positiv OQ inotrope Wirkung des 3-(ß-Hydroxy-Of-methyl-phenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenons durch eine Substanz der Formel I wie Theophyllin oder 7-(2-Hydroxy-äthyl)-theophyllin im Organ-Versuch (Papillarmuskel des Meerschweinchens) nahezu verdoppelt werden.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten Gegenstände.

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j Das S-tß-Hydroxy-Cf-methyl-phenäthylamino) -3 '-methoxypropiophenon kann in einer optisch aktiven Form oder auch als Racemat verwendet werden. Im allgemeinen wird die L- oder DL-Form (je nachdem, ob bei der c Herstellung linksdrehendes oder racemisches Norephedrin eingesetzt wurde) verwendet.

Weiterhin wird das 3-(ß-Hydroxy-0f-methyl-phenäthylamino-3'-methoxy-propiophenor bevorzugt als Säureadditionssalz, insbesondere in Form des Hydrochlorids jQ verwendet. Es können jedoch auch die Salze des 3_ (ß-Hydroxy-Of-methyl-phenäthylamino) -3 ' -methoxypropiophenons mit anderen pharmakologisch verwendbaren Säuren zur Anwendung kommen. Als derartige Säuren kommen zum Beispiel in Frage: Halogenwasserstoff- ^5 säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure. Embonsäure, Methansulf on-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Falls der Rest R der Formel I eine C₃-C₄-Alkylgruppe ist, kann diese gerade oder verzweigt sein. Beispiele für Verbindungen der Formel I sind Theophyllin sowie 7-(2-Hydroxy-äthyl)-theophyllin (abgekürzt: Oxyäthyltheophyllin). Es können eine oder auch mehrere Verbindungen der Formel I mit dem 3-(ß-Hydroxy-Of-methylphenäthylamino)-3'-methoxy-propiophf \on kombiniert werden.

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•j Die erfindungsgemäße Kombination gemäß Anspruch 1 besitzt die gleiche Wirkungsrichtung wie das 3-(ß-Hydroxy-OP-methyl-phenäthylamino) -3' -methoxy-propiophenon (beispielsweise das Oxyfedrin) »wobei jedoch die positiv inotrope Wirkung erheblich verstärkt ist.

Die Indikationen,für die die erfindungsgemäße Kombination in Frage kommt, sind zum Beispiel die gleichen

IQ wie für das Oxyfedrin: Koronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Zustand nach Myokardinfarkt, vor· allem, wenn gleichzeitig die Symptome einer Herzlei stungsschwäche beziehungsweise beginnenden Herzinsuffizienz vorliegen und eine Verbesserung der Herzkraft anzustreben ist.

Die erfindungsgemäße Kombination ist zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff die Kombination gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: üllmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963, Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und

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Ι angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alc.nsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale) , CeI-lulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose) ,

Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl,

Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren ^ci2^H24°2 ^bis C-gH-gOj und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon. Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Di-

«Q äthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit Cj-C^-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose E .methylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

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Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche LösungsVermittler, beziehungsweise Emul- ^ gatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-

tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. PoIyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden

2Q Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid). Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puff er substanzen, zum Beispiel Calcium-

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hydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (b/ 3 pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriununetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Kombination erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoffe und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe möglich beziehungsweise <■ '"instig.

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^ Die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination läßt sich zum Beispiel an Untersuchungen von Papillarmuskeln von Meerschweinchen nachweisen: Solche Prüfungen werden an isolierten Papillarmuskeln c mit einem Durchmesser <1 mm vom rechten Ventrikel junger Meerschweinchen (270 - 330 g) durchgeführt? die Muskeln kontrahieren isometrisch in einem Zweikamraer-Organbad mit 50 ml Fassungsvermögen. Details dieser Versuchsanordnung sind in Reiter, M., Arzneimittel-Forschung (Drug. Res.) 17, 1249 - 1253 (1967) beschrieben. Die Temperatur beträgt 35° C, die Muskeln werden durch Rechteckimpulse von 1 ms Dauer bei 1 Hz mit einer gerade über dem Schwellwert liegenden Stromstärke stimuliert. Eine Ruhekraft von 3,9 mN wird während des Versuchs konstant gehalten. Die Badlösung hat zum Beispiel folgende Zusammensetzung (mmol/1): NaCl 114,9; NaHCO₃ 24,9; KCl 4,7; KH₂PO₄ 1,2; CaCl₃ 3,2; MgSO₄ 1,2; Glukose 10,0. Die Lösung wird kontinuierlich mit einem Gemisch aus 95 % O_? und 5 % CO₂ begast und verrührt; pH-Wert 7,4.

Mit Hilfs eines elektromechanischen Kraft-Messwertumsetzers (Hottinger Baldwin Messtechnik, Typ Q 11) werden isometrische Kontraktionskurven auf einem Oszillographen angezeigt oder von einem Schreiber aufgezeichnet. Aus diesen Kurven ergibt sich die Zunahme oder Kontraktionskraft.
Bei solchen Versuchen zeigt sich, daß der positiv ino-

trope Effekt von 3 χ 10 Mol/Liter Oxyfedrin in Ge- -4 -4

genwart von 10 Mol/Liter Theophyllin oder 5 χ 10 Mol/Liter 7-(2-Hydroxy-äthyl)-theophyllin nahezu verdoppelt wird.

Ebenso zeigt die erfindungsgemäße Kombination bei narkotisierten Hunden eine deutliche, gegenüber den Einzelverbindungen (in gleicher Dosierung) potenzierende Wirkung auf die Kontraktilität des linken Ventrikels, die zum Beispiel nach der Druckanstiegsgeschwindigkeit

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(dp/dt max) des linken Herzventrikels bewertet wird. Zur Ermittelung dieses Parameters wird der Druckverlauf in der linken Herzkammer fortlaufend elektronisch gemessen und registriert. Das elektronische Signal wird über einen Analog-Rechenverstärker differenziert, so daß ein zweites Signal (dp/dt) die Änderungen des Druckes gegen die Zeit angibt (Schaper et al, Archiv für Kreislaufforschung 4£, 27-41 (1965)). In untenstehender Tabelle bezeichnet Δ % max die maximale Änderung der Meßgröße dp/dt gegenüber dem Ausgangswert vor Substanzgabe in Prozent. In der letzten Spalte (D%, 60 min) ist die mittlere Veränderung der Meßgröße dp/dt während einer Stunde (beginnend mit der Substanzgabe) ebenfalls in % angegeben (mittlere Zunahme über eine Stunde).

Substanz	Dosis	Zunahme der Kontraktilität (dp/dt max)	D %, 60 min
A = Oxyfedrin	0,1	Δ% max	+ 53
B ■ Theophyllin (Monohydrat)	3,0	+ 80	+ 9
C = Oxyäthylthe ophyllin	20,0	+ 24	+ 26
A + B	0,1 + 3,0	+ 49	+ 114
A + C 1 ;	0,1 + 20,0	+ 185	+ 120
+ 185

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Die niedrigsten bereits positiv inotropen (= die Kontraktilität steigernden) Kombinationsdosen im genannten Tierversuch sind beispielsweise (in mg/kg Körpergewicht/Hund).

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	peroral	intravenös
Oxyfedrin in Kombination	0,1	0,03
mit Theophyllin (Monohydrat)	+ 3,0	+ 0,3
oder mit Oxyäthyltheo- phyllin	+ 30	+ 3,0

In dem obenangegebenen Tierversuch kommt als allgemeiner Dosenbereich für die positiv-inotrope Wirkung beispielsweise infrage (mg/kg Körpergewicht/Hund):

	peroral	intravenös
Oxyfedrin in Kombination	0,1 bis 5, insbe sondere 0,5-2	0,03 bis 1,0, in sbesondere 0,1 - 0,5
mit Theophyllin (Monohydrat)	1,0 bis 50, insbe sondere 5-20	0,1 bis 10, ins besondere 1-5
mit Oxyäthyltheo- phyllin	5 bis 200, ins besondere 20 - 60	1 bis 50, insbe sondere 10-30

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•ι Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Applikation enthalten beispielsweise zwischen 2 bis 24 mg Oxyfedrin, für die parenterale Applikation (Injektionsampulle) beispielsweise 4 - 8 mg Oxyfedrin.

c Die zweite Theophyllin-Komponente kann in solchen Zubereitungen in einer Menge vorliegen, die beispielsweise das 2- bis 200-fache, insbesondere das 5- bis 100-fache, vorzugsweise das ')- bis 20-fache der jeweiligen Oxyfedrin-Gewichtsmenge beträgt.

Die Theophyllin-Komponente kann eine einzige Verbindung der Formel I sein oder auch eine Mischung aus verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Es ist aber auch möglich, daß das obenangegebene Mengenver- ^ij hältnis Theophyllin-Komponente zu Oxyfedrin gesondert für jede einzelne Theophyllin-Verbindung der Formel I gilt, daß also zum Beispiel für den Fall, daß die Zubereitung Oxyfedrin, Theophyllin und Oxyäthyltheophyllin enthält diese beispielsweise pro 1 Gewichtsteil Oxyfedrin 5 bis 10 Gewichtsteile Theophyllin und 10 bis 50 Gewichtsteile Oxyäthyltheophyllin enthalten kann.

Alle Mengenangaben betreffend das Oxyfedrin sind für den Fall, daß ein anderes Salz des 3-(ß-Hydroxy-Ofmethyl-phenäthylamino)-3 '-methoxy-propiophenon als das Hydrochlorid verwendet wird entsprechend dem Molgewicht dee anderen Säurerestes so abzuändern, daß die Menge an dem freien Aminoketon-Wirkstoff stets dieselbe ist.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel xn Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen

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sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, die zwischen 8 und 16 mg Oxyfedrin und 80 bis 600 mg der Theophyllin-Komponente der Formel I enthalten oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 10 % an den erfindungsgemäßen Einzelwirkstoffen enthalten.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 4 bis 16 mg Oxyfedrin und 50 bis 100 mg Theophyllin oder 4 bis 16 mg Oxyfedrin und 200 bis 400 mg Oxyäthyltheophyllin oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 2 bis 10 ml Inhalt mit 4 mg Oxyfedrin und 50 mg Theophyllin oder 4 mg Oxyfedrin und 100 mg Oxyäthyltheophyllin empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung kann als minimale tägliche Dosis beispielsweise 16 mg Oxyfedrin und 160 mg Theophyllin oder 16 mg Oxyfedrin und 600 mg Oxyäthyltheophyllin angesehen werden.

Die maximale tägliche Dosis soll bei oraler Verabreichung nicht über 96 mg Oxyfedrin und beispielsweise 1 g Theophyllin beziehungsweise 4 g Hydroxyäthyltheophyllin liegen.
Für andere Theophyllinderivate der Formel I gelten beispielsweise die gleichen Mengenangaben die auf den vorstehenden Seiten für Theophyllin beziehungsweise Oxyäthyltheophyllin angegeben sind.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Kombinationen an der Ratte (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. jT7 (1944) 261) liegt beispielsweise bei peroraler Applikation zwischen 450 und 1500 mg/kg.

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Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen beispielsweise oral, enteral, pulmonoal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

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] Beispiel

Tablette mit einer Wirkstoffdosierung von

100,0 mg Theophyllin. 1 H₂O und 4,0 mg Oxyfedrin (Hydrochlorid)

Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 100 000 Tabletten

10,0 kg Theophyllin.1 H₃O werden mit 0,4 kg Oxyfedrin (Hydrochlorid), 5 kg Milchzucker und 3 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt und mit einer Lösung von 0,3 kg Polyvinylpyrrolidon in 1,2 kg Wasser in üblicher Weise granuliert.

Nach Zumischen von 4,05 kg mikrokristalliner Cellulose, 2 kg Maisstärke, 0,05 kg Hochdisperser Kieselsäure sowie 0,2 kg Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 250 mg, einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 13,5 mm gepreßt. Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 6 - 8 kg „ (Heberlein-Bruchfestigkeitstester). Jede Tablette enthält 100 mg Theophyllin.1 H₃O und 4 mg Oxyfedrin (Hydrochlorid).

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Claims

Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler Weissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main

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Arzneimittel bestehend aus einer Kombination von 3-(ß-Hydroxy-C<-methyl-phenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenon mit Theophyllin bzw. Theophyllin-Verbindungen

Patentansprüche

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Arzneimittel enthaltend 3-(ß-Hydroxy-0f-methylphenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenon oder ein pharmakologisch verträgliches Salz hiervon und eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel

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CH, -N

N-R

worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist oder eine C.-C.-Alkylgruppe darstellt, die auch eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann.

Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmakologischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthält.

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3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Wirkstoff kombination gemäß Anspruch 1 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit-

c teln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine anwendbare Form gebracht wird.

IQ 4. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

5. Verwendung von 3-< ß-Hydroxy-Of-methyl-phenäthylamino)-3'-methoxy-propiophenon zur Herstellung

■J5 eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1.

6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, worin R die angegebenen Bedeutungen hat zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1.

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