DE3043562C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 2-Imidazolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 2-Imidazolinen

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DE3043562C2
DE3043562C2 DE19803043562 DE3043562A DE3043562C2 DE 3043562 C2 DE3043562 C2 DE 3043562C2 DE 19803043562 DE19803043562 DE 19803043562 DE 3043562 A DE3043562 A DE 3043562A DE 3043562 C2 DE3043562 C2 DE 3043562C2
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Description

wonn
eine freie oder substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Aminogruppe, oder einen heterocyclischen Ring darstellt, aus 1,2-Diaminoethan und Verbindungen der allgemeinen Formel RCOOR', worin R die zuvor genannte Bedeutung hat und R' einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel RCOOR' mit der 1,5- bis 3fachen molaren Menge des Reaktionsprodukts aus äquimolaren Mengen eines Trialkylaluminiums und 1,2-Diaminoethan in einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln aus der Gruppe Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cyclohexan und Methylcyclohexan, bei Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionslösung, umsetzt, mit der Maßgabe, daß nur solche Verbindungen der allgemeinen Formel RCOOR' mit den zuvor genannten Bedeutungen für R und R' eingesetzt werden, deren Substituent R gegenüber den Reaktanten inert ist
40
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstell* baren 2-Imidazoline sind zum Teil bekannte Pharma- *s zeutika, die als «-Sympathomimetica, wie z. B. Naphazolin, Tetryzolin oder Oxymetazolin, als «-Sympatholitica, wie z. B. Tolazolin oder als Antihypertensiva, wie z. B. Clonidin, in der Humanmedizin Anwendung finden.
Es sind Verfahren zur Herstellung von 2-lmidazolinen so bekannt. So kann beispielsweise von einem Nitril ausgegangen werden, das mit Ethanol und Salzsäure zum Iminoether umgesetzt wird und anschließend mit einem vicinalen Diaminoethan in Methanol und Triethylamin bei erhöhter Temperatur rum 2-lmidazo- 5* lin kondensiert wird (D. D. Miller et al, J- Med. Chem. 19, [1976]]. Es ist aber auch bekannt, 2-lmidazoline aus Dialkylaminocarbonsäureestern durch Kondensation mit U- Diaminoethan herzustellen. Hierbei erhält man in ocr ersten Stufe das entsprechende 2-Aminoethyl- w> amid, das anschließend in der zweiten Stufe mit Calciumoxid bei Temperaturen über 20O0C ringgeschlossen wird, wobei ein Dialkylaminoethyl-2-imidazo-Hn entsteht (H. Baganz et al., Arch. Pharm. 295, 758 [1962]).
Des weiteren ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-lmidazolinen bekannt, das von Nitrilen oder Carbonsäuren ausgehl, die in der Gasphase bei 200-450"C in Gegenwart saurer Katalysatoren cycjjsiert werden und zu praktisch quantitativen Ausbeuten führt (DE-OS 28 54 428), Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es auf niedermolekulare Ausgangsstoffe beschränkt und somit nfcht auf höhermolekulare, polyfunktionejle Ausgangsverbindungen anwendbar ist.
Die bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sje über mehr ak'wne Stufe verlaufen und nicht ganz befriedigende Ausbeuten liefern.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise das Reaktionsprodukt aus äquimolaren Mengen von 1,2-Diaminoethan und Trialkyläluriünium mit einem Carbonsäureester in quantitativer Ausbeute 2-substituierte 2-lmidazoline ergibt, obwohl nach den bisherigen Erkenntnissen (z. B. S. M. Weinreb et aL, Tetrahedron Lett 1977, 4171) die Bildung von offenkettigen 2-Aminoethylamiden zu erwarten gewesen wäre.
Das erfindungsgemäße Verfahren wir4 so durchgeführt, daß man sich zunächst eine äquimolare Lösung von 1,2-Diaminoethan und Trialkylaluminium herstellt, wobei niedere Alkylgruppen wie Methyl und Ethyl bevorzugt sind.
Diese Reagenzlösung wird dann im Oberschuß (1,5-bis 3fache molare Menge) mit dem entsprechenden Carbonsäureester zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird in einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Gruppe Toluol, Hexan, Benzol, Mesitylen, Cyclohexan, Methylcyclohexan und Xylol ausgeführt
Die Reaktion verläuft an sich schon bei Raumtemperatur, jedoch wird sie, um eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erreichen, bei Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionslösung durchgeführt Bei einer Reaktionstemperatur zwischen 6O0C und dem Siedepunkt der Reaktionslösung ist die Reaktion im allgemeinen nach 15 Minuten bis 3 Stunden beendet
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren kommen nur solche Carbonsäureester der allgemeinen Formel RCOOR' mit den im Patentanspruch für R und R' angegebenen Bedeutungen in Frage, deren Substituenten R und R/ gegenüber den Reaktanten inert sind. Geeignet sind z. B. Carbonsäureester von Alkansäuren, wie die Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter·, α-Ethylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, «-Ethylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter- oder 3-Ethylbuttersäure, oder Cyclohexancarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Arencarbonsäuren wie die Benzoe-, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure und die 1- und 2-Naphthoesäuren oder Aralkansäuren, sowie die freie Carbaminsäure und N-mono- und Ν,Ν-disubstituierten Derivate der Carbaminsäure, wobei als Substituenten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, chlorierte und fluorierte Arylreste in Frage kommen.
Genannt sei beispielsweise die N-Ethylcarbaminsäure, Ν,Ν-Dibenzylcarbaminsäure, N.N-Diphenylcarbaminsäure, N-(2,6-Dichlorphenyl)-carbaminsäure und die N-(4 Fluorphenyl)-carbaminsäure.
Die Carbonsäureester können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z. B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Picolinsäure, Furan-2-carbonsäure und Pyrrol-2'carbonsaure.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
Zu 50 ml einer 10%igen Lösung von Trimethylaluminium in Toluol tropft man unter EiswasserkUhlung 3,91 ml 1,2-Diaminoethan und rührt ca. 30 min bis zur
Beendigung der Methan-Entwicklung, Anschließend tropft man bei Raumtemperatur zu dieser Lösung eine Lösung von 6,04/g Phenylessigsäure-methylester m \<rm\ Toluol und erhitzt 2p Stunden unter Rückfluß, Nach dem Abkühlen zersetzt man überschüssiges Reagenz durch vorsichtiges Zutropfen von ca, 20 ml Wasser, verdünnt die so erhaltene Suspension mit 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Methanol, erhitzt ca. 15 min auf dem Dampfbad, filtriert und engt ein. Die verbleibende Lösung wird in 100 ml Essigester aufgenommen, kurz bis zum Rückfluß erw&rmt, über eine mit
Natriumsulfat bedeckte Fritte filtriert und weiter eingeengt. Nach UmkristalJisation aus Essigester/Hexan
wird in 92%iger Ausbeute 2-Benzyl-2-imidazoUn vom
τ Schmelzpunkt 66-68° C erhalten,
Beispiel 2
Analog Beispiel I werden die in der nachfolgenden Tabelle unter den angegebenen Bedingungen erhi'te-"> nen Verbindungen hergestellt;
Verbindung Ausgangsmaterial Lösungs Fp. 0C 133-134 Aus
(Carbonsäureester) mittel 129-132 beute %
2-Cyclohexyl-2-imidazoIin Cyclohexan carbonsäureester Toluol 106-107 95
Lit1) 111
2-(3-Pyridyl)-2-imidazolin Nfcotinsäureethylester Toluol 136-137 98
Lit1) 136-137,3
2-(4-Pyridyl)-2-iinidazoiin Isonicotinsäure-inethylester Benzo! 96-98 93
Lit1) 101
2-PhenyI-2-imidazolin Benzoesäure-methylester Hexan 40-42 97
Lit1) 252-254
2-n-Butyl-2-imidazolin Valeriansäure-ethylester Toluol 255 95
2-(l-Naphthylmethyl)- Naphthalin-1-essigsäure- Cyclohexan/ 130-130,5 92
2-imidazolin methylester Toluol Lit2)
2-(2,6-Dichlorphenyl- N-i2,6-DichlorphenyI)- Toluol 102 87
amino)-2-imidazolin carbaminsäure-ethylester (2,0 Torr) 72°C,
2-Methyl-2-imidazolin Essigsäureethylester Toluol Fp. Fp. 1050C 90
Sdp. 64-66
Lit2) 65
2-Benzyl-2-imidazolin Phenylessigsäure-ethylester Toluol 96
Lit2)
Literatur:'
') G. Neef, U. Eder and G. Sauer; J. Org. Chem. 1981, 2824.
2) P. Raynaud, P. C. Dao and A. Ismaili, Compt Rend. C 268, 432 (1969).

Claims (1)

  1. Patentanspruch?
    Verfahren ZW Herstellung von 2-substituferten 2-Imjdazolinen der allgemeinen Formel
    I 1^
    N
    H
    »o-
DE19803043562 1980-11-14 1980-11-14 Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 2-Imidazolinen Expired DE3043562C2 (de)

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