DE3034618C2 - Verfahren zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms - Google Patents

Verfahren zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms

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Description

-C-NH-CH1-C-Nh-CH-C-NH-CH-COOH
I I
CH2 CH2CH(CHj)2
/nh
N=I
worin X OH, NH2 oderN(CH3)2 bedeutet, Hippuricase, Peroxidase, 4-Aminoantipyrin und H2O2 enthält, und
b) kolorimetrisch die Konzentration des in a) gebildeten ChinoniminfarbstofTs mißt
25
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, wobei X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin als synthetisches Substrat und Hippuricase verwendet wird.
Das Angiotensin-konvertierende Enzym (nachfolgend kurz ACE genannt) katalysiert die Konversion von Angiotensin I in Angiotensin II durch Abspalten des Ca.1)oxyend-dipeptids, d. h. des L-Histidyl-L-leucins, und das dabei gebildete Angiotensin II stellt eine Sub- «tanz mit stark blutdrucksteigernder Wirkung dar.
Das ACE spielt eine sehr wichtige Rolle im menschlichen Körper, und die Messung des ACE-Spiegels im Blut ermöglicht eine Diagnose der Sarkoidose.
Die genaue Bestimmung des ACE-Gehalts in menschlichem Blut ist aus physiologischen und klinischen Gesichtspunkten wichtig. Als konventionelle Bestimmungsmethoden sind 1) der Radioimmunoassay, 2) die fluorometrische Bestimmung und 3) die Flüs-
X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin der allgemeinen Formel O O
sigkeits-chromatographie-Hilfsbestimmung (liquid chromatography-assisted assay) bekannt Diese konventionellen Methoden werden jedoch nicht allgemein angewandt, da sie Spezialinstrumente erfordern. Bekannt ist auch die spektralphotometrische Bestimmung fur ACE von D. W. Cushman (ebenfalls eine der konventionellen Methoden), die in der folgenden Weise durchgeführt wird:
Als synthetisches Substrat wird Hippuryl-L-histidyl-L-leucin verwendet, das zu einer ACE enthaltenden Probe, wie Humanserum oder humor, gegeben und eine bestimmte Zeit reagieren gelassen wird. Die Reaktion wird dann durch Zusatz von HCl zu dem Reaktionssystem gestoppt Die während der Reaktion gebildete Hippursäure wird mit Essigester aus der Reaktionsmischung extrahiert und der nach dem Verdampfen des Essigesters erhaltene Rückstand in destilliertem Wasser gelöst. Die Hippursäurekonzentration wird durch Messen der UV-Absorption bestimmt Die ACE-Aktivität wird aus der gefundenen Hippursäurekonzentration errechnet.
Ziel der Erfindung war. ein einfacheres Verfahren zur Bestimmung der ACE-Aktivität zu entwickeln.
Dieses Ziel ist mit der nachfolgend beschriebenen Methode erreicht worden, der folgendes Prinzip zugrunde liegt:
C — NH-CH2- C — NH-CH-C — NH-CH-COOH
CH2 CH3CH(CH,),
nh
worin X OH. NH oder N(CH1I; bedeutet, wird als synthetisches Substrat und Hippuricase al· Enzym verwendet das die X-Hippursäure in X-Benzoe- «> säure und Glycin spaltet.
Einer ACE enthaltenden Flüssigkeit, wie Humanblut, -serum oder -humor wird X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin zugegeben, um durch Spaltung des X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucins durch ACE X-Hippursäure und L-Histidyl-L-Ieucin zu bilden. Die Hippuricase gibt a) man der Flüssigkeit zu, um aus der X-Hippursäure durch Spaltung X-Benzoesäure und Glycin zu bilden.
Die X-Benzoesäure reagiert mit 4-Amino-antipyrin und H2O; in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung von ChinoniminfarbstofT, dessen Konzentration kolorimetrisch gemessen wird, um die Aktivität νοη ACE zu berechnen.
Somit läßt sich die Aktivität von ACE dadurch bestimmen, daß man
eine ACE enthaltende Flüssigkeit mit einem Reagenz vermischt, das X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin, Hippuricase, Peroxidase, 4-Antipyrin und
H2O2 enthält und
b) kolorimetrisch die Konzentration des in a) gebildeten Cbinoniminfarbstoffs mißt
Das Prinzip des Verfahrens der Erfindung läßt sich durch folgendes Schema darstellen:
1) X-Hippuryl-l-histidyl-l-leucin
X
» X-Hippursäure + L-Hystidyl-L-leucin
X-Hippursäure
+ Glycin
χ-Benzoesäure
3) X-Benzoesäure + 4-Aminoantipyrin + H2O2 Per chinoniminfarbstoff.
Eines der gemäß Erfindung verwendeten Substrate, das p-Hydroxyhippuryl-L-histidyl-L-leucin kann wie folgt hergestellt w: den:
30 g Carbobenzoxy-glycin und 24 g L-Histidinmethylester werden in 300 ml Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung mit 30 g Äthylaminopropyl-carbodiimid versetzt und reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung läßt man 2 Std. bei Raumtemperatur stehen, wäscht sie danach mit Wasser und einer 2,5%igen wäßrigen NaHCO3-Lösung und destilliert dann das Lösungsmittel (Chloroform) unter vermindertem Druck ab.
25 g des erhaltenen Reaktionsproduktes, Carbobenzoxy-golycyl-L-histidin-methylester, löst man in 50 ml Äthanol, verse'zt die Lösung mit 15 ml Hydrazinhydrat und läßt sie über Nacht stehen. Das so gebildete Carbobenzoxy-glycyl-L-histidin-hydroZid wäscht man mit Wasser und kristallisiert es dann aus heißem Wasser um.
21 g des erhaltenen Carbobenzoxy-glycyl-L-histidinhydrazids löst man in 185 ml 1 η HCl, versetzt die erhaltene Lösung unter Rühren bei 0°C mit 245 ml Essigester und 4,3 g NaNO2, gibt nach 5 Minuten 73 ml einer 50%igen wäßrigen K2CO3-Lösung zu und extrahiert die erhaltene Lösung mit Essigester. Den Essigesterextrakt trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, versetzt ihn mit einer (auf 00C gekühlten) Lösung von L-Leucinmethylester in Äthyläther (9 g/208 ml), läßt die Mischung über Nacht bei -5°C stehen, filtriert den ausgefallenen kristallinen Carbobenzoxy-glycyl-L-histidyl-L-leucin-methylester ab und wäscht ihn mit Äthyläther.
20 g des erhaltenen Carbobenzoxy-glycyl-L-histidyl-L-leucin-methylesters gibt man zu 100 ml einer 25%igen HBr-Lösung in Essigsäure, rührt die erhaltene Mischung 1 Stunde, um die Carbobenzoxygruppe abzu spalten, und versetzt sie dann mit 2OO0 ml abs. Äther. Den dabei gebildeten Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet ihn in einem Exstkkator.
20 g des erhaltenen Niederschlags, Glycyl-L-histidyl-L-leucin-methylester. 2 HBr, und 10,1 ml Triäthylamin löst man in 80 ml Dichlormethan, versetzt die erhaltene Lösung zunächst mit 6,5 g p-Acetoxy-benzoesäure und dann mit 74 g Äthyl-aminopropyl-carbodiimid · ÜCl, rührt die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht sie mit Wasser und einer 2^%igen wäßrigen NaHCO3-Lösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und läßt das Ganze bei -2ü°C stehen, damit sich der p-Acetoxy-hippuryl-L-histidyl-L-leucin-methylester absetzt
5,1 g des erhaltenen p-Acetoxy-hippuryl-L-histidyl-L-Ieucin-methylesters löst man in 20 ml Methanol und gibt zu der erhaltenen Lösung 20 ml 1 η Natronlauge bei einer Temperatur von 4°C. Nach 1 Stunde Rühren setzt man den pH-Wert der Lösung durch HCl-Zusatz auf 5 herab und destilliert das Wasser und das Methanol ab. Den so erhaltenen Rückstand löst man in Methanol, filtriert, versetzt das erhaltene Filtrat mit Äthyläther und läßt das Ganze bei -200C stehen, wobei kristallines p-Hydroxy-hippuryl-L-histidin-L-leucin ausfällt, das man abfiltriert
Das Verfahren der Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
30
Beispiel I
Zur Bestimmung der Aktivität von ACE wurde ein in der angegebenen Weise erhaltenes p-Hydroxy-hippu ryl-L-histidyl-L-Ieucin als synthetisches Substrat ver wendet.
0,05 ml Serum und 0,049 ml reines Wasser wurden zu 0,25 ml einer Pufferlösung (pH 8J) gegeben, die 0,5 mM p-Hydroxy-hippuryl-L-histidy.' L-leucin, 1 U Hippuricase, 0,5 U Peroxidase, 2 mM 4-Aminoantipyrin, 2 mM H2O2, 04 M NaCI und 0,1 M Borsäure enthielt.
Die Änderung der Extinktion (absorbance) der Lösung wurde bei Licht von 505 nm bei einer Tempera tür von 37°C während des Reaktionsverlaufs gemessen. Bei der Messung wurde ein Zentrifugalanalysator benutzt, in dem die Meßverzögerung (time lag) 5 see und die Reaktionsdauer 10 Min. betrug. Die Aktivitätseinheit (mU) von ACE wurde im Autoanalysator
so automatisch ausgedruckt. Die Berechnung erfolgte nach folgender Gleichung:
.. _ Änderung der Extinktion bei 505 nm molarer ExtinktionskoefTizient ( + Kf)
! j£
Reaktionsdauer(lOMin) Schichtdicke (**) (cm) 0,05
10"
(*) (molecular absorptivity).
(") = (light-path length).
ε = 12000 (molarer ExtinktionskoefTizient des ChinoniminfarbstofTs).
Das Ergebnis der Messung nach 20facher Wiederholung war
Aktivitätseinheit (mU) = 15,0 ±0,5 (nMol/ml/min). Variationskoeffizient (CV) = 3,3%.
65
Beispiel 2
Die Aktivitätseinheit (mU) und der Variationskoeffizient (CV) wurden unter Anwendung der in Beispiel 1
beschriebenen Venahrens- una Berechnungsmethode bestimmt, wobei jedoch 10 roM p-Araino-bippuryl-L-bisttdyl-L-leucin anstelle von 5 mM p-Hydroxy-bippuryl-L-bistidyl-L-leucin eingesetzt, die Änderung der Extinktion bei 480 nm gemessen und bei der Berechnung für ε 8000 eingesetzt wurde.
Aktivi'Jtseinheit (mU) ■= 16,0 ± 0,28 (nMol/ml/min). Variationskoeffizient (CV) = 1,8%.
Beispiel3
Die Aktivitätseinheit (mU) und der Variationskoeffizient (CV) wurden unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens- und Berechnungsmethode bestimmt, wobei jedoch 8 mM p-Dimethylamino-hippuryl-L-histidyl-L-Ieucin anstelle von 5 mM p-Hydroxy-hippuryl-L-histidyl-L-Ieucin eingesetzt, die Änderung der Extinktion bei 555 nm gemessen und bei der Berechnung für ε 32 000 eingesetzt wurde.
Aktivitätseinheit (mU) = 15,0 ± 0,32 (nMol/ml/min). Variationskoeffizient (CV) = 2,1%.
Zum Vergleich mit dem Verfahren der Erfindung wurde eine Messung nach der Methode von Cushman durchgeführt, wobei das gleiche Serum wie bei dem Verfahren der Erfindung benutzt wurde. Die Meßergebnisse wurden in folgender Weise erhalten:
0,1 ml Serum wurden mit 0,25 ml einer Boratpufferlösung (pH 8,3) versetzt, die 5 mM Hippuryl-L-histidyl-L-leucin enthielt und die Mischung 60 Min. bei 370C reagieren gelassen. Danach wurde die Reaktion durch HCl-Zusatz zu der Lösung gestoppt, die gebildete Hippursäure mit 1,5 ml Essigester extrahiert, die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und nach dem Abdestiltieren des Lösungsmittels der erhaltene Rückstand in 2 ml reinem Wasser gelöst Die Extinktion dieser Flüssigkeit wurde bei 228 nm gemessen, um die Hippursäuremenge zu bestimmen, und die Aktivitätseinheit von ACE (mU) berechnet Das Ergebnis der Messung nach
!5 20facher Wiederholung war:
Aktivitätseinheit (mU) = 15,8 ± 0,93.
Variationskoeffizient (CV) = 5,89%.
Diese Gegenüberstellung zeigt, daß das Verfahren der Erfindung wesentlich einfacher als das Verfahren von Cushman ist und in der Reproduzierbarkeit ablesbar an den entsprechenden CV-Werfr ,, dem Cushman-Verfahren überlegen ist (Die CV-Wtrte des Verfahrens der Erfindung betragen 33%, 1,8% und 2,1%, der CV-Wert des Cushman-Verfahrens beträgt dagegen 5,89%.)

Claims (1)

  1. Patentanspruch;
    Verfahren zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms unter Verwendung von Hippuryl-L-histidyl-L-leucin als Substrat und Bestimmung der als Spaltprodukt gebilde-
    ten Hippursäure, dadurch gekennzeichnet,
    daß man
    a) eine Angiotensin-konvertierendes Enzym enthaltende Flüssigkeit mit einem Reagenz vermischt, das X-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin der allgemeinen Formel
DE3034618A 1979-09-26 1980-09-13 Verfahren zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms Expired DE3034618C2 (de)

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