DE3032548A1 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercaptopyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercaptopyrimidinen

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DE3032548A1
DE3032548A1 DE19803032548 DE3032548A DE3032548A1 DE 3032548 A1 DE3032548 A1 DE 3032548A1 DE 19803032548 DE19803032548 DE 19803032548 DE 3032548 A DE3032548 A DE 3032548A DE 3032548 A1 DE3032548 A1 DE 3032548A1
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Hermann Dipl.-Chem. Dr. 5216 Niederkassel Peeters
Wilhelm Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Vogt
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercapDo-
  • pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen.
  • Zur Herstellung von 4-Amino-2-mércaptopyrimidinen der Formel (1) ist die Umsetzung von Uracil, das gegebenenfalls in 5-Stellung auch substituiert sein kann, mi.t Phosphorpentasulfid und anschließende Substitution der -4-Mercaptogruppe im so erhaltenen 2,4-Dimercaptopyrimlain mit Hilf-e von Ammoniak ( US-tß 2 682 542 ), oder die Kondensation von Cyanessigester mit Thioharnstoff zum 4-Amino-5-carbethoxy-2-mercaptopyrimidin und anschließende Verseifung und Decarboxylierung ( J.org.Chem. 27 (1962) 4211 ), Hydrolyse des nur in einem mehrstufigen Verfahren erhältlichen 4-Amino-2-methylmercaptopyrimidin mit Natrilum/Ammoniak (Bull.Soc.Chim.Belges 22 (1970) 329) und die Umsetzung von 2-Thiouracil mit Phosphorsäuretriamid (Isv. Akad. SSSR 1969, 655 ) beschrieben.
  • Die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren weisen alle große Nachteile auf durch Verwendung teurer Reagentien und/oder aufwendige Verfahrensschritte.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen bei einfacher Reaktionsführung und Verwendung preiswerter Ausgangs- und Hilfsstoffe.
  • Diese Aufgabe wurde durch eine Umsetzung nach folgender Gleichung gelöst Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen der Formel worin R ein Wasserstoff, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigt<' Reste (C )n-CN, (CH2)nCOOR'1 (CH2)nNH2, , (CH)nOR1 (CH2)nCyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder hetero aromatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, R' Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Alkoxyacrylnitnl der Formel worin R die obengenannte Bedeutung hat und R" die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, isocyclische oder heterocyclische , einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme1 welche gegebenenfalls Substituenten tragen, oder (CH2)mOyc mit Cyc in der vorigen Bedeutung, die Reste (CH2)mORt' oder (CH2-CR2-O)pR"' mit m = 1 - 5 und p = 1 bis 4 und R"' 1 geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen hat, oder ein Acetal der Formel wobei R und R" die obengenannte - Bedeutung haben, mit -Thioharnstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Alkoxyacrylnitrile der Formel (2) sind bekannt und können vorteilhaft nach der DE-OS 29 12 345.3 hergestellt werden.
  • -Das erfindungsgemäße Verfahren kann so durchgeführt werden, daß das Alkoxyacrylnitril (2) oder das Acetal (3) mit Thioharnstoff und der Base in einem Lösungsmittel zusammengegeben und bei erhöhter Temperatur umgesetæt werden. Dabei kann die Zugabe der Reaktanden in beliebiger Reihenfolge stattfinden.
  • Als Lösungsmittel kommen polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, besonders solche mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen, oder Aetheralkohole wie z.B. Methylglykol, polaraprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder Gemische von unpolaren Lösungsmitteln mit polaren Lösungsmitteln (z.B. Toluo1-/Alkohol-Gemische ) in Frage. Ein weiteres geeignetes Lösungsmittel ist z.B. Acetonitril.
  • Geeignete Base sinp z.3. Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder Alkali- oder, Edalkalialkoholate, ebenfalls geeignet sind starke organische Basen wie z.B. tertiäre Amine. Das Molverhältnis von Alkoxyacrylnitril (2) bzw. Acetal (3) zu Base sollte 1 zu 1,0 bis 1 zu 3,0, vorteilhaft 1 zu 1,0 bis 1 zu 1,5 betragen.
  • Das Molverhältnis von Alkoxyacrylnitril (2) bzw. Acetal (3) zu Thioharnstoff sollte 1 zu 1,0 bis 1 zu 2,0,vorteilhaft 1 zu 1,0 bis 1 zu 1,5 betragen.
  • Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer richtet sich hauptsächlich nach ihrer Löslichkeit, im allgemeinen liegt die Anfangskonzentration des Alkoxyacrylnitrils (2) bzw.
  • des Acetals (3) bei 0,5 bis 10 mol/l, vorteilhaft bei bis 4 mol/l.
  • Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur im Bereich von 40 bis 1600 c, vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Normaldruck, doch ist gegebenenfalls auch ein Arbeiten unter ueberdruck beispielsweise-bis 30 bar, möglich.
  • Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 bis 10 h, im allgemeinen 1 bis 5 h.
  • Das 4-Amino-2-mercaptopyrimidin der Formel (1) fällt meistens zunächst als wasserlösliches Alkali- oder Erdalkalisalz an, das durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 7 + 3 in die freie, schwer wasserlösliche Verbindung überführt werden kann.
  • Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt im allgemeinen so, daß das Lösungsmittel abgezogen, das zurückbleibende Alkali - oder Erdalkalisalz des 4-Amino-2-mercaptoDyrimidins in Wasser aufgenommen und die freie Verbindung durch Zugabe einer organischen Säure wie z.B. Essigsäure oder einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Einstellung auf einen pH-Wert von 7 t 3 isoliert wird, doch kann z.B. auch ohne vorhergehendes Abziehen des Lösungsmittels angesäuert und das Produkt isoliert werden.
  • 4-Amino-2-mercaptopyrimidine können Verwendung finden z.B als Zusatz in photographischem Material (Jap.Pat.
  • 52 058532, 50 019428, 48 59827), als Fungizid (NT-Patv 68 14057) oder als mögliches Chemotherapeutikum:J.cell.
  • Physiol. 22 (1971) 25, (C.A. 76, 87 c); Chromosones Today 1972 , 118 (Ç.A. 81, 100180 Z); Fhytopathology 52 (1962) 432 (C.A. 57, 17192 e).
  • Demgemäß hat der Substituent R sich nach der Funktion im jeweiligen Produkt zu richten, so daß R sehr verschiedenartige Struktur aufweisen kann, wobei lediglich ein inertes Verhalten bei der Herstellung die einzige Begrenzug darstellt.
  • 4-Ami.no-2-mercaptopyrimidin Beispiel 1 97 g (1 mol) 3-Aethoxyacrylnitril und 91 g (1,2 mol) Thioharnstoff werden in 460 g einer 16,3 Gew.-°%igen äthanolischen Natriumäthylatlösung (1,1 mol Natriumäthylat ) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 900 ml Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von Salzsäure wird auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und das Produkt ausgefällt.
  • Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum werden 112,3 g (88,4 Yo d.Th.) 4-Amino-2-mercaptopyrimidin erhalten. Schmp.: 275-800C (Zers.), Molekülmasse ( massenspektroskopisch ) 127.
  • Beispiel 2 9,7 g (0,1 mol) 3-Aethoxyacrylnitril und 9,1 g (0,12 mol) Thioharnstoff werden in 100 ml einer Lösung von Oil mol n-Butanol in 100 ml n-Butanol 3 h zum Rückfluß erhitzt.
  • Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 11,2 g (88,2 % d.Th.) Zielprodukt erhalten.
  • Beispiel 3 9,7 g (0,1 mol) 3-Aethoxyacrylnitril und 9,1 g (0,12 mol) Thioharnstoff werden in 20 g einer 30 proz. methanolischen Natriumlösung (0,11 mol Natriummethylat ) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 9,3 g (73,9 % d.Th.) Zielprodukt erhalten.
  • Beispiel 4.
  • 9,7 g (0,1 mol) 3-Aethoxyacrylnitril und 9,1 g (0,12 mol) Thioharnstoff werden in 82,5 g einer 8 proz. äthanolischen Natriumäthylatlösung (0,11 mol Natriumäthylat) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 9,1 g (71,7 O/o d.lCh.) Zielprodukt erhalten.
  • Beispiel 5 14,6 g (0,1 mol) Oyanacetaldehyddiäthylacetal und 9,1 g (0,12 mol) Thioharnstoff werden in 46 g einer 16-,) proz.
  • äthanolischen Natriumäthylatlösung (0,11 mol Natriumäthylat ) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 11,2 g (88,2 % d.h.) Zielprodukt erhalten.
  • 4-Amino-2-mercato-5-methylyrimidin Beispiel 6-8,3 g (0,075 mol) 3-Aethoy-2-methylacrylnitril und 6,8 g (.0,09 mol) Thioharnstoff werden in 34,5 g einer 16,3 proz. äthanolischen Natriumäthylatlösung (0,085 mol Natriumäthylat) 3 Stunden zum Rückflsuß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie wie im Beispiel 1 werden 6,5 g (61,5 % d.Th.) 4-Amino-2-mercapto-5-methylpyrimidin erhalten. Schmp.: 265-700C ( Zers.) Molekülmasse (massenspektroskopisch) 141.
  • 4-Amino-2-mercapto-5-benzyrimidin Beispiel 7 14 g (0,075 mol) 3-Aethoxy-2-benzylacrylnitril und 6,8 g (0,09 mol) Thioharnstoff werden in 34,5 g einer 16,3 proz. äthanolischen Natriumäthylatlösung (0,0825 mol Natriumäthylat) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Lufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 15,3 g (94,0 % d.Th.) 4-Amino-5-benzyl-2-mercaptopyrimidin erhalten. Schm.: 295-3050C (Zers.), Molekülmasse ( massenspektroskopisch) 217.
  • 4-Amino-2-mercapto-5-methoxymethylpyrimidin Beispiel 8 7,1 g (0,05 mol) 3-Aethoxy-2-methoxymethylacrylnitril und 4,6 g (0,06 mol) Thioharnstoff werden in 20,5 g einer 1,83 % äthanolischen Natriumäthylatlösung (0,055 mol Natriumäthylat) 3 h zum Rückfluß erhitzt. Nach hufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 6,8 g (79,5 % d.Th.) 4-Amino-2-mercapto-5-methoxymethyLpyrii erhalten Schmp. 260-7000 (Zers.) Molekülmasse (massenspetroskopisch) 171

Claims (7)

  1. Patentanspriiche 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen der Formel worin R ein Wasserstoff, geradkettige, verzweigte oder acyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Reste (CH2)nCN, (CR2)n COOR', (CH2)nEH2 (CH2)nOR', (CH2)nCyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit en- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, R' Alkylreste mit 1 bis 12 Eohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Alkoxyacrylnitril der Formel worin R die obengenannte Bedeutung hat und R" die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme welche gegebenenfalls Substituenten tragen, oder (CH2)mCyc mit Cyc in der vorigen Bedeutung, die Reste (CH2)mORI" oder (CH2-CH2-o)R' mit m = 1 - 5 und p = 1 bis 4 und R"' geradkettige oder verzweigte Alk erst mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen hat, oder ein Acetal der Formel wobei R und R" die obengenannte Bedeutung haben, mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in polaren Lösungsmitteln oder in Gegenwart polarer Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, bevorzugt solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aetheralkoholen wie Methylglykol oder polar-aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gearbeitet wird.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide und Alkali- und Erdalkalialkoholate verwendet werden.
  4. 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Alkoxyacrylnitril (2) bzw. Acetal (3) zu Base 1 zu 1,0 bis 1 zu 3,0, vorzugsweise 1 zu 1,0 bis 1 zu 1,5 beträgt.
  5. 5. Verfahren nach mindestens einem der ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Alkoxyacrylnitril (2) bzw. Acetal (3) zu Thioharnstoff 1 zu 1,0 bis 1 zu 2,0, vorzugsweise 1 zu 1,0 bis 1 zu 1,5 beträgt.
  6. 6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung im Temperatubereich von 40 bis 1600C erfolgt.
  7. 7. Verfahren nach mindestens einem der Anspruche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck zwischen Normaldruckund 30 bar liegt.
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Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN, D.J.: The Pyrimidines, Intersciences Publishers, 1962, S. 62-64 *
J.Med.Chem., 11, 1968, S. 686-690 *
Organ.Synth., 39, 1959, 34-36 *

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