DE3045076A1 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercaptopyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-mercaptopyrimidin

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DE3045076A1
DE3045076A1 DE19803045076 DE3045076A DE3045076A1 DE 3045076 A1 DE3045076 A1 DE 3045076A1 DE 19803045076 DE19803045076 DE 19803045076 DE 3045076 A DE3045076 A DE 3045076A DE 3045076 A1 DE3045076 A1 DE 3045076A1
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Hermann Dipl.-Chem. Dr. 5216 Niederkassel Peeters
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Huels Troisdorf AG
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Dynamit Nobel AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidin
  • Zusatz zu Patentanmeldung P 30 32 548 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen.
  • Zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen der Formel (1) ist die Umsetzung von Uracil, das gegebenenfalls in 5-Stellung substituiert sein kann, mit Phosphorpentasulfid und anschließende Substitution der 4-Mercaptogruppe im so erhaltenen 2,4-Dimercaptopyrimidin mit Hilfe vom Ammoniak (US-PS 2 682 542), oder die Kondensation von Cyanessigester mit Thioharnstoff zum 4-Amino-5-carbethoxy-2-mercaptopyrimidin und anschließende Verseifung und Decan boxylierung (J.org.Chem. 27 (1962) 4211), Hydrolyse des nu in einem mehrstufigen Verfahren erhältlichen 4-Amino-2-methylmercaptopyrimidin mit Natrium-Ammoniak (Bull.Soc.
  • Chim. Belges 22 (1970) 329 ) und die Umsetzung von 2-Thiouracil mit Phosphorsäuretriamid (Isu.Akad. SSSR 1969, G55) besciirieben.
  • Diese Verfahren weisen alle große Nachteile auf durch Verwendung teurer Reagentien und/oder aufwendige Verfahrensschritte.
  • Im Hauptpatent ( deutsche PatentanmelDung P 30 32 548 ) wird die Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen aus 3-Alkoxyacrylnitril en oder Cyanacetaldehyddialkylacetalen und Thioharnstoff beschrieben.
  • Noch einfacher als mit 3-Alkoxyacrylnitril oder Cyanacetaldehyddialkylacetale wird jedoch Thioharnstoff mit 3-Ami noacrylnitrilen umgesetzt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen der Formel worin R3 ein Wasserstoff, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad kettige oder verzweigte Reste (CH2)n-CN5 (CH2)n COOR', (CH2)nNH2, (CIf2)nORf, (CH2)nCyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heterearomatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, R' Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, bedeutet, durch Umsetzung von Thioharnstoff mit einem Acrylnitril-Derivat nach Patentanitieldung P 30 32 548, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 3-Aminoacry)nitrii der Formel worin R1 und R2 die Bedeutung H, gleiche oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste mit 1 bis 12 C-Atomen, -Cyc, -(CH2)n-Cyc, worin Cyc isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige, aromatische oder cycioaliphatische Ringsysteme, welche gegebenenfalls Substituenten an den Ringen tragen können und n = 0 - 5 ist, die Gruppierung X-R4, worin X.geradkettig, verzweigt oder cyclische Alkylen-oder Alkenyl-Reste mit 2 bis 12 C-Atomen, -Cyc, -(CH2)n-Oyc. oder -(CH2)n-Cyc-(CH2)n- mit Cyc und n in der vorigen Bedeutung und R4 = oder R7 und R2 zusammen Alkylen- oder Alkenylen-Reste eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, und R3 die genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
  • Die Reaktion kann in Abwesenheit oder bevorzugt in Gegenwart von Basen ausgeführt werden.
  • Geeignete Basen sind z.B. Alkali- und Erdalkalihydroxide und Alkali- und Erdalkalialkoholate. Das Verhältnis der Moläquivalente von Thioharnstoff zur Base sollte 0,5 zu 1 bis 1,5 zu 1, vorzugsweise 0,85 zu 1 bis 1 zu 1,betragen.
  • Die Basen.können in fester gepulverter Form oder in Lösung, beispielsweise von Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, zugesetzt werden.
  • Gegebenenfalls können sogenannte Phasentransfcr-Katalysatoren, wie quartäre Ammoniumsalze oder quartäre Phosphoniumsalze oder Kronenither in Mengen von im allgemeinen 0,5 bis 20 Mol %, bezogen auf eingesetzten rl'hioharnstoff, zur Er.höhung der Ausbeute zugesetzt werden Phasentransfer-Katalysatoren sind u.a. in Zeitschrift fiir Angewandte Chemie m8 (1977) 521 beschrieben, auf die Art der quartären Ammonimnsalze und Kronenäther ist näher in der DE-OS 29 12 345 eingegangen.
  • Das Verfahren wird sehr bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgefiihrt.
  • Im Falle der Gegenwart von Lösungsmitteln können beispielsweise polare Lösungsmittel wie z.B. Alkohole oder polar-aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Pyridin oder hochsiedende Amine eingesetzt werden.
  • Das Verfahren wird sehr bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.
  • Dann wird Thioharnstoff und die Base vorteilhaft in hbwesenheit eines fremden Lösungsmittels in dem 3-Aminoacrylnitril, das als Substrat und Lösungsmittel dient, suspendiert und bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
  • Das Molverhältnis von Thioharnstoff zu 3-Aminoacrylnitril beträgt im allgemeinen 1 al 1 bis 1 zi 4, gegebenenfalls kann auch ein größerer Überschuß an 3-Aminoacrylnitril ver wendet werden, z.B. inn gute Riihrbarkeit zu erzielen. In Anwesenheit von Lösungsmitteln kann der Überschuß von 3-Aminoacrylnitril gering sein od.er ein geringer Überschuß von Thioharnstoff verwendet werden.
  • Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur im Bereich von 75 bis 2500C, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 200°C.
  • Dic Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Normaldruck, doc ist gegebenenfalls auch ein Arbeiten unter Überdruck, beispielsweise bis 30 bar, möglich.
  • Die Reaktionszeit beträgt 0,2 bis 10 Stunden, im allgemeinen 0,5 bis 7 Stunden.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes kann in verschiedener Weise erfolgen, wobei das überschüssige 3-Aminoacrylnitril durch Destillation oder Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel zurückgeführt werden kann.
  • Das Alkali- oder Erdalkalisalz des 4-Amino-2-mercaptopyrimidins wird nach Aufnehmen in Wasser, dem evtl.. eine anorganische Base zugegeben wird, durch Zugabe einer organischen Säure wie z.B. Essigsäure oder einer anorganischen Säure wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure und Einstellung auf einen pH-Wert von 7 + 3 in die.freie Verbindung überführt, die nach Abfiltrieren, Trocknen und gegebe nenfalls Umkristallisieren als reines Produkt erhalten wir 4-Amino-2-mercaptopyrimidine können Verwendung finden z.B.
  • als Zusatz in photografischem Material ( Jap.Pat. 48 59.
  • 827, 50 019.428, 52 058.532 ), als Fungizid (NL-Pat.
  • 68 14.057) oder als mögliches Chemotherapeutikum: J. cell Physiol.78 (1971) 25 (C.A. 76, 87 c); Chromosoner Today 1972, 118 (C.A. 81 100180 z); Prytopatology 52 (1962) 432 (C.A. 57, 17192 e).
  • Demgemäß hat der Substituent R3 sich nach der Funktion im jeweiligen Prodlilct zu richten, so daß R3 sehr vcrschiedenartige Struktur aufweisen kann, wobei lediglich ein inertes Verhalten bei der Herstellung die einzige Begrenzung darstellt.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Die Art der substituierten Aminogruppe R1R2N - richtet sich im wesentlichen nach der Zugängigkeit des jewei.ligen 3-Aminoacrylnitrils, jedoch ebenfrllls nach der Trennbar- keit vom Ausgangsstoff und Verunreinigungen vom Produkt u.a.
  • Besonders genannt sei die Dimethylamino-, die Diäthylamino- und die Morpholinogruppe.
  • 4-Amino-2-mercar)top yri midin Beispiel 1 5,7 g (0,075 mol) Thioharnstoff, 19,2 g (0,2 mol) 3-Dimethylaminoacrylnitril und 4,05 g (0,075 mol) Natriummethylat (fest) wurden unter N2 2 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml 10 proz. Natronlauge entstanden zwei Phasen. Die organische Phase wurde nach Zugabe von Methylenchlorid abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
  • Rückstand 11,2 g 3-Dimethylaminoacrylnitril.
  • Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und getrocknet wurde: 6,86 g (72,0 %) 4-Amino-2-mercaptopyrimidin. Schmp.: 272-40C.
  • Beispiel 2 3,8 g (0,05 mol) Thioharnstoff, 14,4 g (0,15 mol) 3-Dimethylamonoacrylnitril und 3,74 g (0,055 mol) Natriumethylat (fest) wurden wie im Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Riickstand: 9,4 g 3-Dimethylaminoacrylnitril. 4-Amino-2-mercaptopyrimidin: 1,8 g (28,3 % d.Th.) Beispiel 3 Beispiel 2 wird wiederholt, aber unter Zusatz von 1,61 ; (0,005 mol) Tetra-n-butylammoniumbromid.
  • -Riickstand: 11,6 g 3-Dimethylaminoacrylnitril. 4-Amino-?-mercaptopyrimidin: 2,67 g (42,0 % d.Th.) Beispiel 4 3,04 g.(0,04 mol) Uhioharnstoff, 2,7 g (0,05 mol) Natriummethylat und 13,8 g 3-Morpholinoacrylnitril werden 3 Sturlden unter N2 auf 1400 C erhitzt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 6,3 g (45,7 % d.Th.) 3-Morpholinoacrylnitril zurfickgewonnen und 1,95 g (38,4 %) 4-Amino-2-mercaptopyrimidin erhalten.
  • 4-Amino-2-mercapto-5-methylpyrimidin Beispiel 5 1,9 g (0,025 mol) Thioharnstoff, 1,49 g (0,027 mol) Natriummethylat und 5,5 g (0,05 mol) 3-Dimethylnmino-2-methylacrylnitril werden 5 Stunden unter N2 auf 140°C erwärmt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wurden 0,84 g (23,9 % d.Th.) 4-Amino-2-mercapto-5-methylpyrimidin erhalten. Schmp.: 263-70C 4-Amino-2-mercapto-5-benzylpyrimidin Beispiel 6 3,8 g (0,05 mol) Thioharnstoff, 2,96 g (0,055 mol) Natriummethylat und 18,6 g (0,1 mol) 3-Dimethylamino-2-benzylacrylnitril werden 5 Stunden unter N2 auf 1400C erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wurden 5,6 g (51,6 % d.Th.) 4-Amino-2-mercapto-5-benzylpyrimidin erhalten. Schmp.: 300-3020C (Zers.)

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-mercaptopyrimidinen der Formel worin R3 ein Wasserstoff, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Reste (CH2)n-CN, (CH2)n COOR', (CH2)ntI2, (CH2)nOR', (CHp)nCyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, R' Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, bedeutet, durch Umsetzung von Thioharnstoff mit einem Acrylnitril-Derivat nach PatentanmeldLIng P 30 32 548, dadurch gekenn%ei.chnet, daß ein 3-.kminoacrylnitril der Formel worin R1 und R2 die Bedeutung H, gleiche oder -verschiedene, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl oder Alkinyl-Reste mit 1 bis 12 C-Atomen, -Cyc, -(CH2)n-Cyc, worin Cyc isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige, aromatische oder cycloal.iphat.ischc Ringsysteme, welche gegebenenfalls 1.9 Substituenten an den Ringen tragen können und n - 0-) ist die Gruppierung X-R4, worin X geradkettig, verzweigt oder cyclische Alkylen- oder Alkenyl-Reste mit 2 bis 12 C-Atomen, -Cyc, (CH2)n-Cyc- oder mit .Cyc und n in der vorigen Bedeutung und R4 = oder R1 und R2 zusammen Alkylen- oder Alkenylen-Reste eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern bilden, der gegebenen falls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, und R3 die genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bevorzugt in Abwesenheit fremder Lösungsmittel in einem ueberschuß von 3-Aminoacrylnitril als Lösungsmittel umgesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach mindestens einem der Anspruche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Basen ausgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, -dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Moläquivalente von Thioharnstoff zur Base 0,5 zu 1 bis 1,5 zu 1 beträgt.
  5. 5. Verfahren nach mindestens einem der Anspruche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung im Temperatur bereich von 75 bis 2500C, vorzugsweise von 100 bis 2000C erfolgt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334377B (de) * 1973-03-19 1977-01-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen benzylpyrimidinen und deren saureadditionssalzen

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Title
BROW: Pyridines, Interscience Pub., 1962, S. 65-67 *

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