DE3029871A1 - 8-substituierte 7-phenyl-1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyrimidin-5-amine und -amide - Google Patents

8-substituierte 7-phenyl-1,2,4-triazolo eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyrimidin-5-amine und -amide

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DE3029871A1 DE19803029871 DE3029871A DE3029871A1 DE 3029871 A1 DE3029871 A1 DE 3029871A1 DE 19803029871 DE19803029871 DE 19803029871 DE 3029871 A DE3029871 A DE 3029871A DE 3029871 A1 DE3029871 A1 DE 3029871A1
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Description

Die vorliegerde IDrfindur-s betrifft S-sunstituierte 7-?henyl-1,2,4-triasolo[4,3 cj ^3rriaidin-5-amine und -amide sov.rie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere stellt die Erfindung neue, brauchbare und unerwartete chemische Verbindungen der Formel
N N
bereit, worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alko:ryalk3rl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R. Wasserstoff oder einen 1-Oxoalkylrest mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen darstellen.
Beispiele für Allcylreste R mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Prop3rl- und Butylrest und deren verzweigtkettige Isomere. '
-O '
Seispiele für Alkoxyalkylreste R mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxymethjrl-, Methoxyethyl-, 2-Methoxyprop3'rl-, 3-Meth.oxyprop3.rl, Ethoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Ethoxyeth\rl-, Ethoxjrmethyl-, Proproxymetl^l- und (1-Metli3/-1 ethoxyethyl) res t.
Beispiel_e für Alkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Ethe^rl-, 1-Propen3rl-,
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2-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2~Buten3rl-., 3-Butenyl-, Ethinyl-, I-Propim/"!-, 2-Propiiiyl-, 1-Butxnyl-, 2-Butinyl-und 3-Butiii3rirest und entsprechende verzvfeigtlcettige Isomere.
1-Oxoalkylreste mit 1 oder 2 Eohlenstoffatomen sind der Eormyl- und Acetylrest.
TTerDindungen der Formel
N N
worin R die vorstehende angegebene Bedeutung den beTorzugt,insbesondere solche, bei denen R einen Alkylrest
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Hit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alfco^-alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erf indtings gemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. So stellen sie z. B. wirksame Diuretica dar. Beim Test auf die Fähigkeit zur Erhöhung des Urinvolumens nach Lipschits et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 79 97 (1945) und zugeordnete Wirksamkeiten auf der Basis von Parallelkurven der Reaktion auf entsprechende Dosen nach Finney (Statistical Method in Biological Assay, 2. Aufl., Charles Griffin & Company, limited, London, 1964) erwiesen sich 8-Methyl-7-phen3rl-1,2,4-triazolo [4,3-c] P3rrimidin-5-amin und 8-(2-Ethoxyethyl)~7-phenyl-Jj ,2,4J triazolo y,3—cj pyrimidin-5-amin als 1,2 bzw. 2,7mal so wirksam wie Hydrochlorothiazid. Die typische Dosierung von Hydrochlorothiazid als Drureticum beträgt beim Menschen 25 oder 50 mg oral.
Pur therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich mit ein oder mehreren der Art der Verabreichung angepaßte;: Hilfsstoffen vereinigt. Bei oraler Verabreichung kajn man sie mit lactose, Rohrzucker, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkancarbonsäuren, Cellulosealkylestern, Talcum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxyd, Natrium- und Calciums al ζ en von Phosphor- tind Schwefelsäuren, Gelatine, Gummjjacacia, Eatriumalginat, Poly\riny!pyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischen und in dieser Form tablettieren oder umkapseln. Ferner kann man die Verbindungen in Wasser oder ähnlich .unschädlichen Flüssigkeiten lösen. Die parenterale Verabreichung erfolgt mit einem sterilen flüssigen Gemisch mit Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen
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BAD ORIGINAL
Puffern. Andere Hilfsstoffe und Arten der Verabreichung sind in der G-alenik hinreichend "bekannt, siehe z. B. ]?. ¥. Martin et al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14.· Aufl., Merck Publishing Co., Eaton, Pa., 1965. · ■
Die genauen Dosen hängen im gegebenen Pail selbstverständlich von Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes', der Art der Verabreichung, dem betreffenden Säugetier einschliesslich seiner Größe und individueller Idiosyncrasien ab.
Die erfindungsgemäßen Amine können hergestellt werden, indem man ein 4-Chlor-6-phenylpyrimidin-2-amin der Pormel
worin .R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Pormylhydrazin in Dimethylformamid umsetzt. Die resultierenden Amine können in Wasser kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert werden.
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Die erfindtingsgenäßen Amide können erhalten werden, indem man die entsprechenden erfindungsgemäßen Amine mit Ameisen- oder Sssigsäureanhydrid in Berührung "bringt, Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Amide "besteht in der Umsetzung des entsprechenden N-(4-Chlor-6-phenylpyrimidin-2-yl)amids der Formel
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzt und Ri den lOrmyl- oder Acetylrest darstellt, mit Pormylhjrdrazin .in Dimethylformamid. Das feste Produkt entsteht nach dem Zusatz von Wasser.
In den folgenden Beispielen handelt es sich "bei Mengenangaben um G-ewichtsteile, falls nichts anderes gesamt wir d.
Beispiel 1
5,5 Teile 4-Chlor-5-methyl-6-phenylpyrimidin-2~amin und 3,0 Teile Formylhydrazin werden zu 50 Volumenteilen Dimethylformamid, das 5,0 Teile Molecular sieve 3A
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- ίο -
enthält, zugegeben und zwei Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Fach I6stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in kaltes Wasser gegossen. Das gelbe kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 8-Methyl~7-phenyl-1,2,4-triazolo [4-, 5-e] pyrimidin-5-amin der Formel
N—· N
in Form leuchtend gelber Nadeln vom F. 258-260 C erhält.
Beispiel 2
10,0 Teile 4-Chlbr-5-(2-ethoxyethyl)-6-phenylpyrimidin-2-amin und 3,0 Teile Pormy!hydrazin werden zu 80 Volumenteilen Dimethylformamid, das 8,0 Teile Molecular sieve 3A enthält, zugegeben und das .Gemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in kaltes Wasser gegossen. Das kristalline Produkt v/ird
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abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-[j ,2,4] triazolo [4,3-cJ pyrimidin-5-amin der Formel
von E. 154 C erhält.
Beispiel 3
1,7 Teile 4-Chlor-6-phenyl-5-(2-propinyl)-pyrimidin-2-amin und 0,84 Teile Formylhydrazin werden zu 20 Volumenteilen Dimethylformamid, das 2,0 Teile Molecular sieve 3A enthält, -zugegeben und das Gemisch v/ird zwei Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abkühlen gelassen und in kaltes Wasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 7-Phenyl-8-(2-propinyl) [i,2,4] triazolo [4,3-cJ -pyrimidin-5-amin der Formel
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vom F. 240 C erhält.
Beispiel 4
6,6 Teile 8-Methyl-7-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-cJ pyrimidin-5-amin (s. Beispiel 1) werden in 50 Volumenteilen Pyridin und 10 Yolumenteilen Acetanhydrid suspendiert. Me Lösung wird etwa 18 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt, bis sie klar geworden ist. Fach etwa 21 Stunden entsteht Trübung und allmählich "bildet sich ein Peststoff, ilach etwa 4Ostündigem Stehen wird die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vacuum entfernt, der Rückstand wird in ¥asser eingerührt, das Gemisch wird filtriert, der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das K-[8-Methyl-7--phenyl-D * 2»Oi triazolo [4,3-cj pyrimidin-5-yl] acetamid der Formel
vom F. 210 °C.
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Beispiel 5
In einem weiteren Verfahren zur Synthese von H-[ß-Methyl-7-phenyl-[i ,2,4J triazolo [4,3-cJ pyrimidin-5-yl]-acetamid (s. Beispiel 4) wird von dem entsprechenden chlorierten Pyrinidin ausgegangen. 7,85 Teile N-(4-Chlor-5-methyl-6-phen3rlpyrimidin~2~yl)acetamid der Formel
werden zti 6,0 Teilen Pormylhydrazin und 60 Voluinenteilen Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht,, dann abgekühlt und 16 Stunden bei Raumtemperatiir stehen gelassen. Die· klare Lösung wird dann unter Rühren in kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein leuchtend gelbes, kristallines Material bildet. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
BeisTiiel 6
6,4 Teile IT- yj.-Chlor-5-(2-ethoxyethyl)-6-phenylpyrimidin-2-yl]acetamid und 2,4 Teile Formylhydrazin werden zu 60 Volumenteilen Dimethylformamid, das 6,0 Teile Molecular sieve 3 A enthält, zugegeben und eine Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die goldorange Lösung
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wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Es entsteht ein leuchtend gelbes Material, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man das IT- [8~(2-Ethoxy ethyl)-7-phenyl- 0 >2>4]triazolo Γ4,3-ο"] pyrimidin-2-ylj -acetamid der Formel
das bei 75 - 760G schmilzt.
Auf folgende Weise werden pharmazeutische Zubereitungen axis den erfindungsgemäßen. Verbindungen hergestellt, wobei die angegebenen Mengen die relative Menge pro Tablette, Kapsel, Suppositorium oder parenteralem Produkt bezeichnen .
Tabletten
25 mg einer repräsentativen Verbindung, z. B.· 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-[i »2,4} triazolo [4,3-<3 pyrimidin-5-amin, werden in Isopropylalkohol gelöst und auf 191,2 mg Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb von 0,42 mm lichterMaschenweite gesiebt. Dann werden dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose 25 mg
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Maisstärke und 7,5 Kg Polyvinylpyrrolidon augesetzt, sorgfältig damit vermischt und das Ganze wird durch ein Sieb von 0,42 mm lichtet-Maschenweite passiert. Das resultierende Gemisch wird mit Isoparpylalkohol granuliert, das Granulat v/ird auf Horden ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Dann wird das getrocknete Granulat sortiert, die Körner werden sorgfältig mit 1,3 mg Magnesiumstearät vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten der entsprechenden Größe verpreßt. Man erhält auf diese Weise eine Tablette mit einer Wirkstoffkonzentration von 25 mg pro Tablette.
Kapseln
25 rag 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-[i,2,4] triazolo £a,3-cJpyrimidin-5-amin werden sorgfältig mit 177,5 mg M3.isstärke und 177,5 mg Lactose vermischt, durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Dann v/erden 20 g Talcum zugegeben und das Gemisch wird von Hand oder maschinell in einer Menge von 500 mg pro Kapsel in harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit einer Wirkstoff konzentration von 25 mg.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln au3 erfindungsgemäßen Verbindungen können zahlreiche Streckmittel verwendet v/erden, die wie folgt zusammengefaßt v/erden können: Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethjrlcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinyl-
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pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure , Erdalkalimetalls tearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch) Ethylenglycol-Polymere, /^-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolisierte Getreidefeststoxfe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und" Gleitmittel, die in pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.
Parep-terale Produkte
10 mg 8- (2-Ethoxyethyl)-7-phenyl- £1,2,4] triazolo-L4,3-c]] .pyrimidin-5-amin werden in 2 ml Ethanol und 5 ml Sesamöl gelöst, die Lösung wird filtriert, in Ampullen gefüllt und diese werden verschlossen. Die Ampulle wird dann auf geeignete Weise sterilisiert. Man erhält so eine Ampulle mit einer Wirkst off konz entration von 10 mg pro 5 ml.
Bei der Herstellung parenteraler Produkte aus erfindungsgemäßen Verbindungen können zahlreiche Träger und JQöslichkeitsvermittler verwendet werden, z. B. Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglykolpolymere, Harnstoff, DimethyIacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glyzerin,· Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch) Polyalkohole, Ethanol.
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Surmositorien
975 mg Kakaobutter v/erden geschmelzen, vorzugsweise auf einem V/asser- oder Dampfbad, um lokale überhitzung zu vermeiden, dann v/erden 25 mg 8-(2~?Ithoxyethyl)-7-phenyl-fj ,2,4J triazolo j^^-cjpyrimid-S-arain in der Schmelze emulgiert oder auspendiert. Schließlich wird die Masse in chromplattierte gekühlte Metallformen gegossen, in denen sich das Suppositorium schnell verfestigt. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums beträgt 1000 mg.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Träger und Suppositorienbasen verwendet v/erden, z. B. Triglyceride der Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride mit Cj2 - C.g-Fettsäuren, in V/asser dispergierbare Träger wie die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Poly oxy 1 40-Stearate und Polyethylen-4-sorbitan-monostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositionsbase erhöhen wie ζ^ B. Bienenwachs, Spermacet und dgl.
Für: G. D. Searle,& Co.
Skokie.AIll.// V.St.A.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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COPY

Claims (9)

059 G-.D. Searle & Go. Slcokie, 111., V.St.A. D/GA 8-substituierte 7-Phenyl-1,2,4-triazolo [4,3-cj P3rrimidin~5-£<.Tnine und -amide Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel
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worin. R Wasserstoff, einen Allcylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Allco-iyallcyl- 7 Alkenjrl- oder Alkinylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R., Wasserstoff oder einen 1-Ozcoalkylrest mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen darstellen.
F [e-Hethyl-T-phenyl- [1,2,4] triasolo [4,3-c] pyrimidin-5-yi) -acetamid.
3. "Verbindung nach Ansprach 1 der Formel
wo.rj.n R* einen Alkylenrest mit 1 odei" "2 Kohlenstoffatomen, R" einer, Alkylrest nit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff oder einen 1-Oxoallcylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
In R1 einen Allcyler.rost nit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R" einen All-rrlrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen.
5. 8-(2-3tho;cyethyl) -7-phenyl- [1,2,4] triazolo [4,3-cj pyrimi din-5-amin.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
2ϊ—~-Ν
v,rorin R' ' f Wasserstoff, den Fethj?"!-, Ethyl-, 3thenyl- oder Ethinylrest darstellt.
7. 8-Ket}rfl-7-phenyl-jp , 2,4"j -triazolo [4,3-c]p3Timidin-5-ainin.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Chlor-6-phenylpyrimidi:r!-2~amin der Formel
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BAD ORIG/NAL
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Formylhydrazin in Dimethylformamid umsetzt unter Bildung der 5-Amino verb indting und diese gegebenenfalls mit Ameisensäure- oder Essigsäureanhydrid in das 5-Amid überführt, oder zur Bildung des 5-Amids" ein jI"_(4_Chlor~6-phen3rlp3rrimidine=2-3rl)amid der Formel
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Rst einen Formyl- oder Acetylrest darstellt, mit Pormy!hydrazin in Dimethylformamid umsetzt.
9. Pharmazeutische Zubereittmg, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
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DE3029871A 1979-08-08 1980-08-07 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindung enthält Expired DE3029871C2 (de)

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