DE2944587A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur anwendung auf der haut - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur anwendung auf der haut

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DE2944587A1
DE2944587A1 DE19792944587 DE2944587A DE2944587A1 DE 2944587 A1 DE2944587 A1 DE 2944587A1 DE 19792944587 DE19792944587 DE 19792944587 DE 2944587 A DE2944587 A DE 2944587A DE 2944587 A1 DE2944587 A1 DE 2944587A1
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Description

Unsere Nr. 22 687 P/kp
Upjohn Limited,
Crawley, Sussex, England
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut
Vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung auf der Haut zwecks Behandlung von proliferierenden Hauterkrankungen. Die Zusammensetzungen können topisch oder durch Injektion,wie z.B. intraläsional, intradermal oder subkutan, angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind sowohl für die therapeutische als auch prophylaktische Behandlung geeignet.
Proliferative Hauterkrankungen sind weltweit verbreitet; Millionen von Menschen und Haustieren sind davon befallen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bieten die Möglichkeit einer Behandlung derartiger Erkrankungen zu deren Linderung. Im vorliegenden wird unter dem Ausdruck "Proliferative Hauterkrankungen" sowohl eine benigne als auch maligne wuchernde Hauterkrankung verstanden, welche sich durch eine beschleunigte Zellteilung in der
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Epidermis, Dermis oder deren Hautanhängen auszeichnet und die von einer unvollständigen Gewebedifferenzierung begleitet ist. Beispiele für derartige Erkrankungen sind Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre reizende Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, basale und schuppige Zellkarzinome der Haut, Warzen, lamellare Ichthyose, epidermolytische Hyperkeratose, premaligne, sonneninduzierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne sowie seborroische Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis, Warzen und Räude bei Haustieren.
Bislang wurden proliferative Hauterkrankungen in der Regel von der Menschheit als ein auftretendes Leiden mit verschiedenen, zeitlich und mit den Haut-Erbanlagen und äußeren Faktoren veränderlichen Schweragraden angenommen; sie wurden jedoch immer als häßliche, schmerzhafte und morbide Erkrankungen angesehen. Es wurden seit langen unzählige Medizinen und Behandlungen vorgeschlagen, versucht und mit wechselnden Erfolgsgraden angewandt. Jedoch war bisher keine ersonnene Behandlung oder angewandte pharmazeutische Zusammensetzung in dem breiten Spektrum spezieller Erkrankungen völlig erfolgreich, welche durch den Ausdruck "Proliferative Hauterkrankungen" erfaßt werden.
Die derzeitigen Behandlungen kommerzieller Art, welche vorbeschrieben sind und zur Behandlung proliferativer Hauterkrankungen angewandt werden, umfassen drei Richtungen:
(1) topische Anwendungen: Steinkohlenteerabkömmlinge,
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Anthralin, 5-Fluorouracil, Vitam A-Säure, Glucocorticoide in hoher Dosierung (welche eine nicht-zulässige Konzentration darstellt), Badeöle und nicht-spezifische erweichende Cremes und Salben;
(2) die systemische Verabreichung: Glucocorticoide und klassische Antikrebsmittel, wie z.B. Methorexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin, Cyclophosphamid und
(3) physikalische Anwendungen: Ultraviolettlicht, Röntgenbestrahlung und, in schweren Fällen, operativer Eingriff.
Während in bestimmten Fällen diese Behandlungen zu einem gewissen Nachlassen der ursprünglichen Symptome führen, leidet jede Behandlung unter einem bestimmten Mangel, beispielsweise daran, daß sie eine nur vorübergehende und unvollständige Linderung der Symptome, ein schnelles Wiederauftreten der Erkrankung, wenn die Linderung abgeklungen ist, eine ernsthafte und bisweilen irreversible Schädigung (Atrophie), welche von der topischen Anwendung von Glucocorticoiden über längere Zeiträume hinweg herrührt, eine akute Knochenmarksunterdrückung und eine Leberzirrhose als Folge der anhaltenden Verwendung von Methorexat, die zum Tod des Patienten führen kann, oder aber Krebs durch Anwendung von Antikrebsmitteln, Röntgenbestrahlung oder Ultraviolettstrahlen bewirkt.
Neuerdings wurde vorgeschlagen, proliferative Hauterkrankungen mit Cycloheximid oder einem Cycloheximidderivat, Verbindungen der allgemeinen Formeini oder II, entweder allein oder in Kombination mit entzündungshemmenden Glucocorticoidsteroiden zu behandeln.
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Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß proliferative Hauterkrankungen durch Behandlung der davon befallenen Patienten oder Tiere mit einem oder mehreren der nachfolgend detailliert beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen gelindert werden können, d.h., daß die Krankheitssymptome merklich gebessert sind oder nicht mehr nachgewiesen werden können.
Im vorliegenden wird unter einer Linderung einer proliferativen Hauterkrankung das Ergebnis verstanden, daß ein merklicher Abfall der Dicke einer Affektion beim Befühlen, mit oder ohne eine(r) restliche<£i)Hyper- oder Hypopigmentationjfestzustellen ist. Wenn im vorliegenden eine Psoriasis als gelindert bezeichnet wird, so ist darunter zu verstehen, daß eine schuppenfreie Psoriasis-Affektion bezüglich ihrer Dicke merklich abgenommen hat oder daß sie merklich, jedoch unvollständig;oder aber völlig sauber wurde (cleared).
Die Kombination eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II
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worin R1 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C,-Alkylgruppe, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, C1- bis C,-Alkylgruppe, die Gruppe
0 · 4-
-0-C-Rg, worin Ro eine C1- bis C,-Alkylgruppe', eine
O
der Gruppen -CH2C-CH ,
O O OO
-CH2CH2CO2H, -CH=CH-O; R, ein Wasserstoffatom oder, zusammen mit R2, ein Sauerstoffatom; Rj. und R- Wasserstoff atome oder Methylgruppen; R1- und Rg Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Acetoxygruppen; X1 und X2 Wasserstoff atome, Hydroxy-, Acetoxy- oder Piperidinogruppen, oder X1 und X0 zusammen ein Sauerstoffatom oder eine
der Gruppen =NOH, =N-NH-C-NH2, =N-NHCH,, =N-N
CH, SO O ■*
=N-NH-C-NHD, =N-NH-C-d , =N-NHO, rN-NH-C-CH--«*; und Rq ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeuten, bzw.
(ID
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worin R0 die Methylgruppe oder die Gruppe -C-OH
CH,
bedeutet, führt zu einer nicht zu erwartenden Verbesserung des therapeutischen Index, d.h., zu einem schnelleren Ansprechen auf die Behandlung, einer größeren Wirksamkeit, zu geringeren Nebenwirkungen und zu einem langsameren Rückschlag ( rebound ) hinsichtlich der Läsionen.
Die Kombination eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittels mit einer Verbindung der Formel I bzw. II führt zu einer synergistischen Wirkung, die sich äußert in (1) einer Erhöhung der Hemmung der DNA-Synthese oder einer Erhöhung der antimitotischen Wirkung, (2) einer Wirkungsverlängerung und (3) einem Unterdrücken eines Rückfalls hinsichtlich der DNA-Synthese nach der Wirkung. Die Kombination hat auch den Vorteil, daß die Anwendung einer geringeren Konzentration einer Verbindung I oder II und eine geringere Häufigkeit der Verabreichung möglich wird.
Die VerbindungenXbzw. II sind bekannt; Beispiele hierfür sind:
Cycloheximid,
3-/"2-( 3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl )-2-hydroxyethyl/-glutarimid —acetat;
3-Z*2-( 3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyX7-glutarimid-oxid;
3-/'2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]>7-glutarimid-semicarbazon;
3-/2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)-ethylj-glutarimid;
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3-/*2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)ethyl7-glutarimidj
3-/"2-Hy droxy-2- (2-hydroxy-3,5-dimethy Icy clohexy 1) ethyU-glutarimid-diacetat;
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-methylhydrazon;
3-/^-(3>5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-l,l-dimethylhydrazonj 3-/"2-(3>5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)ethyl7-glutarimid; 3-/"2-(3>5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]J-glutarimid-acetat;
3-/"2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyX7-glutarimid-thiosemicarbazonj
2-/'2,1l-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]J-glutarimid-hydrogensuccinat j
3-Z*2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyX7-glutarimid-acetoacetat j
3-/"( 3> 5-Dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl )methyl7-glutarimid;
3-^2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-benzoylacetat;
3-(2-Hydroxy-3»5-dimethylphenethyl)-glutarimid; 3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)ethyl7-glutarimid-oxiraj
3-C( 1-Brom-3» 5-dimethy1-2-oxocyclohexylcarbonyl)-methy1/-glutarimid;
3-^2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-3-oxoglutarat-methylesterj 3-/"2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)ethyl7-glutarimid-semicarbazon;
3-Λ-( 3,5-Dimethy 1-2-oxocyclohexy liden)ethy U-glutarimid-thiosemicarbazonj
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3-Z"2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)-ethyl.7~glutarimid-bis-(methansulfonat)j 3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl/-glutarimid-benzoylhydrazon;
3-^2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyL7-glutarimid-salicy^loylhydrazon;
3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-azinj
3-/"2-(3J5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-phenylacetylhydrazon; 3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyU-glutarimid-cinnamoylhydrazon;
3-Z"2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid;
Natrium-3-/*2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-oxim i
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluo]^ethyl7-glutarimid;
N-ZBis-(2-chlorethyl)-aminomethyl·7-3-/'2-hydroxy-2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyX/-glutarimidacetat; 3-Γ2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-methylcarbamat;
3-r2-(3,5-Dimethyl-2-piperidinocyclohexyl)-2-hydroxyethylj-glutarimid; und
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-(trimethylsiloxy )-ethyX7-glutarimid.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können topisch oder durch Injektion, beispielsweise intradermal intra- oder periläsional (d.h. direkt in die Affektion oder um diese herum) oder subkutan,angewandt werden.
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Im vorliegenden wird unter dem Begriff "topisch" die Anwendung des in einen geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff einverleibten Wirkstoffs und das Aufbringen auf die Erkrankungsstelle zur Ausübung einer lokalen Wirkung verstanden. Demgemäß umfassen derartige topische Zusammensetzungen diejenigen pharmazeutischen Formen, bei denen die Verbindung äußerlich durch direkte Berührung mit der zu behandelnden Hautoberfläche aufgebracht wird. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck umfassen Lösungen, Suspensionen, Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dgl.. Der Begriff "Salbe" umfaßt Formulierungen (einschließlich Cremes) mit öligen, absorptiven, wasserlöslichen und emulsionsartigen Grundlagen, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole sowie deren Gemische.
Der Begriff "intradermale Injektion" bezieht sich auf das Einbringen der Zusammensetzung in die Oberhaut (high dermis) durch Nadelinjektion oder durch Hochdruckluft-Injektion.
Der Begriff "intra- oder periläsionale Injektion" bezieht sich auf das Einbringen der Zusammensetzung in die Läsion oder in das der Läsion benachbarte Gewebe.
Topische Salben können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer geeigneten Salbengrundlage, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykolen oder deren Gemischen dispergiert. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff mit einer Kolloidmühle unter Verwendung von flüssigem Leichtparaffin als Zerreibungsmittel (levigating agent) vor dem Dispergieren in der Salbengrundlage feinjverteilt.
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Topische Cremes und Lotionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in der Ölphase vor deren Emulgierung in Wasser dispergiert.
Zur Injektion werden fluide Dosierungseinheitsformen hergestellt, indem man den Wirkstoff und ein steriles Vehikel, wobei Wasser bevorzugt wird, verwendet. Der Wirkstoff kann, je nach der Form und angewandten Konzentration, im Vehikel entweder suspendiert oder aufgelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form des Wirkstoffs in Injektionswasser gelöst und vor dem Abfüllen in eine geeignete Ampulle und vor deren Verschluß filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer im Vehikel gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in die Ampulle gefroren werden, wobei das Wasser unter Vakuum entfernt wird. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, und eine Zusatzampulle mit Injektionswasser wird dazugeliefert, um die Flüssigkeit unmittelbar vor Anwendung wieder herzustellen. Parenterale Suspensionen werden auf im wesentlichen gleiche Art hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff im Vehikel suspendiert, und nicht aufgelöst, wird, und daß die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht werden kann. Der Wirkstoff kann vor seiner Suspendierung im sterilen Vehikel sterilisiert werden, indem man ihn Ethylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel zur Erleichterung einer gleichmäßigen Verteilung in die Zusammensetzung einverleibt.
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Der Begriff "Dosierungseinheitsform" bezieht sich im vorliegenden auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor bestimmte Menge Wirkstoff enthält, welche berechnet ist, um, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägerstoff oder Vehikel, die erwünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Die Vorschriften für die neuen Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung sind bestimmt durch und direkt abhängig von (a) den einmaligen Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu erreichenden besonderen therapeutischen Wirkung, sowie (b) den Begrenzungen, welche den Kompoundierungsverfahren eines derartigen Wirkstoffs zur therapeutischen Anwendung bei Menschen und Tieren inhärent sind, wie im vorliegenden im einzelnen offenbart, wobei diese Merkmale der Erfindung sind.
Eine Verbindung der Formeln I oder II wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff in Dosierungseinheitsform zur zweckmäßigen und wirksamen Verabreichung kompoundiert. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthalten die Dosierungseinheiten eine Verbindung der Formel I oder II in Mengen von 0,1, 0,5» und 5 % (Gewicht/Gewicht) zur topischen oder lokalisierten Behandlung; und 0,1 - 15 % (Gewicht/Volumen) zur parenteralen Behandlung. Die Konzentration des nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittels ist unter Bezugnahme auf die übliche topische Konzentration eines derartigen Bestandteils zu ermitteln.
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Der Ausdruck "nicht^steroides entzündungshemmendes Mittel" bezieht sich auf der Therapeutik bekannte Verbindungen, beispielsweise auf Flurbiprofen, Aspirin, Acetominophen, Phenacetin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Tolmetin, Fenoprofen, Indoxol, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Alclofenac, Amfenac, Azapropazon, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzoaxepin, Carprofen, Cintazon, Clonixin, Clopirac, Diclofenac, Diflumidon, Diflunisal, Diftalon, Fenbufen, Fenclofenac, Fendosal, Fenoprofen und Feprazon.
Eine bevorzugte Zusatzbehandlung, welche gleichzeitig mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verordnet werden kann, ist eine Ultraviolettbestrahlung sowie die Verwendung eines Okklusivverbands.
Beispielsweise werden bei einem Patienten mit Psoriasis die lokalisierten Affektionen oder die allgemeinen Körperflächenaffektionen dadurch behandelt, daß man diese einer oder mehreren MED (d.h. minimalen Erythemdosen ) von Ultraviolettbestrahlung aussetzt, indem man mehrfach wöchentlich bestrahlt und eine abfallende Anzahl wöchentlicher Bestrahlungshäufigkeiten vornimmt, bis die Affektionen sich gebessert haben oder sauber wurden. Die Dauer der in zeitlichen Abständen vorgenommenen Bestrahlungen und die Intensität derselben (d.h. die Anzahl von MED ) kann während der vorgenommenen Behandlung je nach Verträglichkeit des Patienten erhöht werden.
Das Spektrum der Ultraviolettbestrahlung kann im Bereich von 295 - 1JOO Nanometer liegen, wobei der bevorzugte Bereich 320 - 500 Nanometer ist.
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Nachfolgende Beispiele stellen am zweckmäßigsten erachtete Ausführungsformen der Erfindung dar.
Beispiel 1 Parenterale Lösung
Eine sterile wässrige Lösung zur intraläsionalen Anwendung mit einem Gehalt in 1 cnr von 75 mg 3-/2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid und 50 mg Flurbiprofen wurde aus folgenden Materialarten und -mengen hergestellt:
3-Z"2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-
2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid Flurbiprofen Methylparaben Propylparaben Wasser zur Injektion
Die Bestandteile wurden im Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Ampullen abgefüllt, welche verschlossen wurden.
Die Zusammensetzung ist zur intraläsionalen Behandlung von Psoriasis bei einer Dosis von 0,1 cm k χ täglich geeignet.
Beispiel 2 Parenterale Lösung
Es wurde eine sterile wässrige Lösung zur intradermalen Anwendung aus folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen
75 5 g
50 17 ε
2, ad 1000 g
0, g
cm
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hergestellt, welche in 1 cm 5 mg 3-/2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dirr.ethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid und 5 mg Flurbiprofen enthielt:
3-/"2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid 5 g
Flurbiprofen 5 g
NaCl für eine 10 ?ige NaCl-Lösung
V/asser zur Injektion ad 1000 cnr
Das 3-^2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethy]J-glutarimid und Flurbiprofen wurde zum Wasser gegeben, wonach ausreichend Natriumchlorid zugegeben wurde, sojdaß sich eine isotonische Lösung bildete; alsdann wurde die Lösung sterilisiert.
Die sterile Lösung wird intradermal durch Hochdruckinjektion zur Behandlung von Psoriasis verabreicht.
Beispiel 3
Topische Salbe
1000 g einer 0,25 £igen Salbe wurde aus folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:
3-r2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-
hydroxyethyl7-glutarimid-acetat 2,5 g
Flurbiprofen 2,5 g
Flüssiges (schweres) Paraffinöl 250 g
Wollfett 200 g
Entfärbte Vaseline ad 1000 g
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Die entfärbte Vaseline und das Wollfett wurden geschmolzen, wonach 100 g flüssiges Paraffinöl zugegeben wurden. Das 3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocylohexyl)-
2-hydroxyethyl7-glutarimid-acetat und Flurbiprofen wurde zum restlichen flüssigen Paraffinöl zugegeben, und das Gemisch wurde vermählen, bis das Pulver feinverteilt und gleichmäßig dispergiert war. Das Pulvergemisch wurde in das Gemisch der entfärbten Vaseline eingerührt, wonach so lange gerührt wurde, bis die Salbe erstarrte.
Diese Salbe wird in brauchbarer Weise topisch auf die Haut von Tieren zur Behandlung von Räude aufgebracht.
Beispiel 1J
Creme
1000 g einer topischen Creme wurde aus folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:
3-/"2-( 3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl )-2-hydroxyethylv7-glutarimid-acetat Flurbiprofen
"Tegacid Regular11* *
Cetin
Propylenglykol
Polysorbat 80
Methylparaben
Entionisiertes Wasser
+ ' Selbstemulgierendes Glyceryl-monostearat, Handelsprodukt der Firma Goldschmidt Chemical Corp., New York, N.Y.
50 g
50 g
150 g
100 g
50 g
5 g
1 g
ad 1000 g
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Das Tegacid und das Cetin wurden.miteinander bei einer Temperatur von 70 - 80°C verschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser aufgelöst, wonach das Propylenglykol, Polysorbat 80, 3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl/-glutarimid-acetat und Flurbiprofen ihrerseits zugegeben wurden, wobei die Temperatur auf 75 -80°C gehalten wurde. Das Methylparaben-Gemisch wurde langsam zur Schmelze aus dem Tegacid und Cetin unter fortwährendem Rühren zugegeben. Die Zugabe wurde zumindest 30 Minuten unter fortwährendem Rühren fortsetzt, bis die Temperatur auf ^O - 450C fiel. Der pH-Wert der Endcreme wurde durch Zugabe von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g in etwa 50 g Wasser gelöstem dibasischem Natriumphosphat auf 3»5 eingestellt. Schließlich wurde ausreichend Wasser zugegeben, um das Endgewicht auf 1000 g zu bringen, und das Präparat wurde zur Aufrechterhaltung der Homogenität gerührt, bis es abkühlte und erstarrte.
Diese Zusammensetzung ist zur Behandlung von Psoriasis durch Aufbringen auf die Affektionen mit einem Okklusivverband geeignet.j
Beispiel 5
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und
4 wurden Zusammensetzungen hergestellt, welche zur Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, wobei man jedoch das Flurbiprofen durch eine gleiche Menge von jeweils 3-r2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyU-glutarimid;
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3~/"2-( 3,5-Dimethy l-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]J-glutarimid-oxid;
3-f2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl/-glutarimid-semicarbazonj
3-f2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)-ethyl7-glutarimidj
3-/"2-(3> 5-Dimethy l-2-oxocyclohexyliden)-ethyl/-glutarimidj
3-/"2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)-ethyl^-glutarimid-diacetat;
3-/"2-(3>5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-methylhydrazon;
3-/2-(3»5-Diraethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-l,l-dimethylhydrazon; 3- C2-(3,5-Dimethy1-2-oxocyclohexy1)-ethyU-glutarimid; 3-^2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-acetat i
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyX7-glutarimid-thiosemicarbazon;
2-A 2, *4-Dimethyl-2-oxocyclohexyl )-2-hydroxyethyX/-glutarimid-hydrogensuccinat;
3-r2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]/-glutarimid-acetoacetat i
3-^(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)-methyl·/-glutarimid;
3-Γ2-(3,5-Dimethy1-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-benzoylacetat j
3-(2-Hydroxy-3,5-dimethylphenethyl)-glutarimidi 3-f2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)-ethy IJ-glutarimid-oxim;
3-y(l~Brom-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)-methy XJ -glutarimid;
3-/"2-( 3,5-Dimethy 1-2-oxocyclohexy l)-2-hydroxyethy XJ-glutarimid-3-oxoglutarat-methylester;
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3-/'2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)-ethy3>7-glutarimid-semicarbazon;
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)-ethyU-glutarimid-thiosemicarbazon
3-/"2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)-ethyU-glutarimid-bis(methansulfonat); 3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy^7-glutarimid-benzoylhydrazon;
3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl7-glutarimid-salicyloylhydrazon;
3-/"2-(3J5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl.7-glutarimid-azin;
3-Z"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy\7-glutarimid-phenylacetylhydrazon; 3-/2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy]s.7-glutarimid-cinnamoylhydrazon;
3-^2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3>5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid;
Natrium-3-/^-(3>5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyU-glutarimid-oxim;
3-/"2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluorethyl7-glutarimid;
N-/Bis-(2-chlorethyl)-aminomethyi7-3-/2-hydroxy-2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-ethyl7-glutarimid-acetatj 3-Γ2-(3J5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethy^7-glutarimid-methylcarbamat i
3-Z"2-(3,5-Dimethyl-2-piperidonocyclohexyl)-2-hydroxyethyiZ-glutarimid und
3-Γ2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-(trimethylsiloxy)-ethyl7-glutarimid
ersetzte.
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Beispiel 6
Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele 1-5 wurden Zusammensetzungen hergestellt, welche zur Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, wobei man jedoch das Plurbiprofen durch eine äquivalente Menge von jeweils Aspirin, Acetominophen, Phenacetin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Tolmetin, Penoprofen, Indoxol, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Alcofenac, Amfenac, Azapropazon, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzoxazepin, Carprofen, Cintazon, Clonixin, Clopirac, Diclofenac, Diflumidon, Diflunisal, Diftalon, Fenbufen, Fenclofenac, Fendosal, Fenoprofen und Feprazon ersetzte.
Beispiel 7
Die Zusammensetzungen des Beispiels 6 wurden auf Psoriasis-Affektionen 3 x täglich ohne Okklusivverband aufgebracht. Die Affektionen wurden mit einer heißen Quarzlampe (Hochdruck-Quecksilberbogenlampe) bestrahlt, wobei mit einer täglichen Bestrahlung von 30 Sekunden begonnen wurde, wonach man die tägliche Bestrahlungszeit allmählich auf 15 Minuten/Tag erhöhte.
Es kann auch eine aus fluoreszierenden Röhren (Niederdruck-Quecksilberbogenlampen) bestehende Sonnenlampe mit ähnlichen Bestrahlungszeiten benutzt werden.
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Beispiel 8
Die gemäß Beispielen 1-6 hergestellten Zusammensetzungen können auf ähnliche Weise zur Behandlung von atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer irritierender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, basaler und schuppiger Zellkarzinome der Haut, Warzen, lamellarer Ichthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, premaligner, sonneninduzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne und seborrhoischer Dermatitis bei Menschen sowie atopischer Dermatitis, Warzen und Räude bei Haustieren verabreicht werden.
Für: Upjohn Limited, Crawley, Sussex, England
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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Claims (3)

2- ^uV. 1979 s:- ii ί ;A.NiKFüRr am main so Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf die Haut, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Ver bindung der allgemeinen Formel I
(D
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1- bis C,-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy- oder C1- bis C,-Alky!gruppe, eine
i:
Gruppe -0-C-Ro, worin Rft eine C1- bis C^-Alkylgruppe, 0 O ö 1O *
•ι η
eine der Gruppen -CH0C-CH,, -CH^-C-Phenyl, OO did
-CH2-C-CH2-C-O-CH3, -CH2CH2CO2H, -CH=CH-Phenyl; R, ein Wasserstoffatom oder, zusammen mit R2, ein Sauerstoffatom; R1. und R7 Wasserstoffatome oder Methylgruppen; R5 und Rg Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Acetoxygruppen; X1 und X2 Wasserstoffatome, Acetoxy- oder Piperidinogruppen, oder X1 und X2 zusammen ein Sauerstoffatom oder eine der Gruppen
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Of*»*
o CH
=NOH, =N-NH-C-NH2, =N-NHCH , =U-U^ 3 ,
S O CH3 O
=N-NH-C-NH2, =N-NH-C-Phenyl, =N-NH2, =N-NH-C-CH2-Phenyl, und Rg ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeuten, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID
worin R1n die Methylgruppe oder die Gruppe -C-OH 10 ,
CH
bedeutet, in Kombination mit einem tropischen Trägerstoffjund ein nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide entzündungshemmende Mittel Fluorbiprofen ist.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Cycloheximid ist.
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