DE2942643A1

DE2942643A1 - Thenoyl-phenoxyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2942643A1
Application number: DE19792942643
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Walter 8500 Nürnberg Liebenow; Dipl.-Chem- Dr. Karl 8431 Postbauer-Heng Mannhardt
Original assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Current assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1979-10-22
Publication date: 1981-05-21
Also published as: DE2942643C2

Description

Beschreibung
Aus der DE-PS 2 048 372 sind schon diuretisch wirksame 2,3-Dichlor-phenoxyessigsöuren mit schwach-toxischer Wirkung bekannt. Nach den Angaben dieser Patentschrift soll die Toxizität dieser bekannten Verbindungen niedriger sein als diejenige der Äthacrinsüure und des Furosemids.
Es wurde nun Uberraschenderweise gefunden, daß bestimmte Ester der Thenoylphenoxyessigsaure als Diuretika wirksam sind und sich gegenüber bekannten, diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Nachstehend wird die Bezeichnung "diuretisch" allgemein fUr Arzneistoffe verwendet, welche Diurese und/oder Salurese bewirken. Die vorgenannten Verbindungen wiesen eine besonders urikosurisch-diuretische und antihypertonische Wirksamkeit auf. Im Gegensatz zu den diuretisch und antihypertonisch wirksomen Sulfonamid-Diuretika entfalten die erfindungsgemüßen Verbindungen eine ausgeprögte diuretische und antihypertonische Wirkung mit zusätzlicher deutlicher Harnsäuremehrousscheidung.
Sie stellen Verbindungen dar, die geeignet sind, Patienten zu behandeln, die einer diuretischen Therapie bedürfen, ohne daß ihre Verabreichung mit der Gefahr einer Gichtverursachung verbunden ist. Diuretika stellen wertvolle Arzneistoffe dar, welche zur Behandlung von kardiovaskulären- und Nierenerkrankungen geeignet sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue, diuretisch wirksame Arzneimittel zur Verfugung zu stellen, die eine gute diuretische Wirksamkeit aufweisen und von unerwünschten Nebenwirkungen frei sind sowie eine hohe Vertrdglichkeit besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Thenoyl-phenoxyessigsöureester der allgemeinen Formel I in der R für Wasserstoff, Hydroxymethylen, Methoxymethylen, Äthoxymethylen, Methylthiomethylen oder Xthylthiomethylen steht. Infolge ihrer besonderen diuretischen Aktivität werden die Verbindungen 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure-B-methoxyathylester und 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure-B-athOxyäthylester bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Thenoyl-phenoxyessigsbureester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen 3,4-Dichlorsolicylsäureester der allgemeinen Formel II in der R' für Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht, unter Bedingungen einer Schotten-Baumann-Reaktion mit einem Thiophencorbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III in der X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, zu dem entsprechenden Phenolester IV worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, b) den erhaltenen Phenolester mit einem Friedel-Crafts-Reagens unter den Be-Bedingungen einer Fries-Verschiebung zu dem entsprechenden Salicylsourealkylester der allgemeinen Formel V in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, umlagert, c) den Salicyl säurealkylester bevorzugt mit Alkalien zu dem entsprechenden Salicylräurederivat der allgemeinen Formel VI verse ift, d) das Salicylsäurederivat VI mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel VII X-CH2-COOCH2R VII in der X die obige Bedeutung hat und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwort von Alkali zu dem entsprechenden 6-Carbonsäurephenoxyessigsäureester VIII umsetzt, und daß man e) den erhaltenen 6-Carbonsäure-phenoxyessigsäureester zu dem angestrebten Thenoyl-phenoxyessigsäureester de carboxyliert, oder f) daß man das Salicylsäurederivat VI zum Phenol IX decarboxyliert und dieses, wie unter d) beschrieben, mit einem Halogenessigsaureester der allgemeinen Formel VII zu der Verbindung I umsetzt.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der neuen Thenoyl-phenoxyessigsäureester jedoch immer in funf Stufen.
In der ersten Stufe wird ein 3,4-Dichlorsalicylsaureester der allgemeinen Formel il in der R' für Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht, unter den Bedingungen einer 5 chotten-Beumann-Reaktion mit einem Thiophencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III in der X fUr Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, zu dem Phenolester IV umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B.
wasserfreiem Pyridin.
Wasserfreies Pyridin als Lösungsmittel wird bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 60 - 1000 C, vorzugsweise 800 C. Das Molverhältnis Salicylsöureester : Thiophencarbonsaurehalogenid beträgt 1 1 bis 1 : 3, vorzugsweise jedoch 1: 2. Die Reaktionszeit beträgt 1/2 h bis 2 h, vorzugsweise 1 h.
Vorzugsweise geht man so vor, daß man die Salicylsöurealkyl-Ausgangsverbindung in dem wasserfreien Lösungsmittel löst und unter KUhlen auf 00 C mit dem Thiophencorbonsourehalogenid versetzt. Nach beendigter Reaktion gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über einem Trockenmittel, beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat. Noch Abziehen des Lösungsmittels kann das erhaltene Rohprodukt durch Umkristollisieren aus einem poloren Lösungsmittel, vorzugsweise aus Methanol, gereinigt werden.
In der zweiten Stufe wird der so erhaltene Phenolester mit einem Umlagerungskatalysator in den entsprechenden Solicylsäureolkylester der allgemeinen Formel V umgelagert. Die Umlagerung erfolgt in einem wasserfreien, polaren, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Nitrobenzol.
Als Umlagerungskatalysator können Aluminiumchlorid, Eisen-l 11-chlorid oder Bortrichlorid verwendet werden, wobei die Umlagerung vorzugsweise mit Aluminiumchlorid durchgeführt wird. Der Umiogerungskatalysator wird, bezogen auf das eingesetzte Ausgangsprodukt, im Überschuß eingesetzt, vorzugsweise 3-fach. Die Umlagerung erfolgt bei einer Temperatur von 80 - 1000 C, vorzugsweise 1000 C. Die Reaktionszeit beträgt 2 - 4 h, vorzugsweise 3 h.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt z. B. durch Zersetzung mit Eis/Salzsäure, Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäureäthylester, Waschen mit einer alkalischen Lösung, beispielsweise einer Natriumhydragencorbonatlösung, und Wasser. Danach wird in Ublicher Weise getrocknet und das Lösungsmittel gemisch beispielsweise im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand konn aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, umkristallisiert werden.
In der dritten Stufe wird der so erhaltene Salicylsöurealkylester zu dem entsprechenden Salicylsaurederivat der aligemeinen Formel VI verseift. Die Verseifung erfolgt mit Alkalien, wie beispielsweise verdünnter Natronlauge.
Zur Verseifung geht man zweckmäßigerweise so vor, daß mon den Ester in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, wobei Äthanol bevorzugt wird, auflöst, mit dem Verseifungsmittel versetzt und vorzugsweise am Rückfluß kocht. Das verwendete Verseifungsmittel wird im Überschuß eingesetzt, vorzugsweise 30-foch. Nach beendigter Verseifung wird das erhaltene Salz durch Zugobe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise von Äther, Dichlormethan oder Essigester, wobei Äther bevorzugt wird, ausgefällt,und das abgeschiedene Salz wird abgesaugt. Die Umwandlung in die freie Säure konn durch Auflösen in heißem Wasser und Ausfüllen mit Säure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, erreicht werden.
Die Verseifungszeit beträgt 1/2 - 2 h, vorzugsweise jedoch 1 h.
In der vierten Stufe wird das erhaltene Salicylsüurederivat mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel VII X CH COOCH R VII zu dem entsprechenden 6"Carbonsäure-phenoxyessigstiureester Vlil umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wobei wasser -freies Dimethylforrnamid bevorzugt wird. Vor der Zugabe des Halogenessigsüureesters fugt man zweckmäßig ein basisches Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, zu und wartet die hierdurch hervorgerufene CO2-Entwicklungab.
Danach wird der Halogenessigsaureester zugesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 40 - 80° C, vorzugsweise 600 C. Die Reaktionszeit beträgt 2-4 h, vorzugsweise 3 h. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel VI: Halogenessigsäureester beträgt 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise 1 : 1,6. Die Aufarbeitung erfolgt auf uebliche Weise, beispielsweise durch EinrUhren in eine Mischung aus Eis und Salzsäure. Nach dem Absaugen wird neutral gewaschen und aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert.
In der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der erhaltene -6-Carbonsoure-phenoxyessigsäureester zu dem erfindungsgemäßen Thenoyl -phenoxyessigsuureester decarboxyliert. Die Decarboxylierung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chinolin, Decalin oder Diphenyläther, wobei Chinolin bevorzugt wird, und durch 1/2-stUnd. bis 1-stund.
Erhitzen auf eine Temperatur von 200 - 3000 C, vorzugsweise 2500 C. Das Reaktionsprodukt kann beispielsweise durch EinrUhren des Reaktionsgemisches in Eis/Salzsoure und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, sowie Neutral waschen, Trocknen Uber einem Trockenmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels und gegebenenfalls Umkristallisieren erhalten werden.
Die Decarboxylierung des Salicylsaurederivates VI zum Phenol IX läßt sich analog der eben beschriebenen Reaktion durchführen, mit der Ausnahme, daß man bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches das Produkt mit verd. Natronlauge, vorzugsweise 10 %frei Natronlauge, ausschuttelt und nach Trennung von der org. Phase mit konz. Salzsäure föllt. Die Kristallisation erfolgt zweckmäßig aus Methanol/ n-Heptan, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 9. Die sich anschließende Verütherung zur Verbindung I läßt sich wie oben beschrieben durchfuhren.
Die so hergestellten neuen Thenoyl-phenoxyessigsüureester der Formel I sind gut kristallisierende Verbindungen, die durch Elementaranalyse sowie IR- und NMR-Spektralanalyse identifiziert wurden.
Wie oben bereits ausgefuhrt, weisen sie eine verbesserte diuretische Aktivität auf, während sie von unerwunschten Nebenwirkungen frei sind und eine gute Vertruglichkeit und geringe Toxizitöt besitzen. Gegenüber anderen aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Thenoyl-2,3-dichl orphenoxyessigsäureestern sind sie durch eine Uberraschend gute diuretische, saluretische und urikosurische Wirkung ausgezeichnet.
Gegenuber der 4-(2-Thenoyl)-2,3-d ichlorphenoxysäure, die beispielsweise ;n der DE-PS 2 048 372 beschrieben wird, zeigen die erfindungsgemäßen Ester keine gastrointestinale Beeinflussung bei peroraler Verabreichung. Dies ergibt sich z. B. aus der unterschiedlichen Toxizität zwischen der bekannten Säure und den erfindungsgemäûen Estem. In Tabelle I sind die entsprechenden Werte der akuten Toxizität bei der Maus (intragostrale Verabreichung) zusammengestel lt.
Tabelle I

Verbindung LD50 g/kg Maus

4-(2-Thenoyl)-2, i chl orphenoxyess igsäure 1,3

(2-Thenoyl)-2, 3-dichl orphenoxyessigsaure-ß > 2,5

methoxyöthyl ester

Weiterhin wurde durch pharmakologische Untersuchungen, nämlich nach einer abgeänderten Methode von Sim, M. F. und Hopfcroft, R. H. in J. Pharm.
Pharmac. 1976 28 S. 609-612 an CBA-Mäusen festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Ester bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz/kg Maus durchweg die Ausscheidung einer größeren Harnmenge bewirken alsdie Verabreichung der in der DE-PS 2 048 372 beschriebenen 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, die bei jeder Messung als Vergleichssubstanz diente.
Die bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz erhaltenen Harnmengen sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Verbindung Harnausscheidung

(Vol-% £o - 6 h)

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessig- 88,5 + 5,6

säuremethylester

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessig- 84,4 + 6,3

säureglykolester

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorpbenoxyessig- 86,2 2,8

sAure-B-methoxySthylester , ~ ,

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessig- 98,4 + 4,7

säure-B-äthoxyäthylester

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessig- 80,5 + 2,2

säure-B-methylthioäthylester

4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessig- 83,0 + 2,8

säure-ß-äthylthioäthylester

Vergleichssubstanz (Mittelwert aus sieben

Messungen): 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphen- 82,0 + 6,8

oxyessigsäure

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, insbesondere ein Diuretikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben üblichen Hilfs-und Trügerstoffen mindestens eine Verbindung der oben genannten Art enthält.

Die erfindungsgemäßen Thenoyl -phenoxyessigsüureester können als phormazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem fUr die orole oder parenterale Applikation geeigneten organischen Trügermaterial oder anorganischen inerten Trügermaterial, z. B.
Calciumhydrogenphosphat, Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Magnesiumstearat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrol idin, pflanzlichen Ölen, Polyäthylenglykol, Vaseline usw. verwendet werden. Die phormazeutischen Präparate können in fester Form, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Herstellung kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)-salicylsäure (Formel VI) a) Synthese von Thiophen-2-carbonsäure-[(2,3-dichlor-6-carbonsäuremethylester)-phenylester] 11 g (0,05 Mol) 3,4-Dichlorsalicylsäuremethylester werden in 90 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 15 g (0,1 Mol) Thiophen-2-carbonsüurechlorid unter Rühren bei 0° C zugetropft. Anschließend erhitzt man 1 Std. auf 800 C, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Kühlung auf Raumtemperatur rührt man in eine Mischung aus Eis und Salzsäure ein, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abzug des Lösungsmittels wird aus Methanol kristallisiert. Farblose Nadeln vom Fp. 980 C.
C13H8Cl2O4S (331,2) Ber. C = 47,15 %, H = 2,43 %, Cl = 21,41 O = 19,32 %, S = 9,68 % Gef. C=47,14%, H=2,43%, Cl =21,34%, 0=19,27%, S=9,65% b) Synthese von von 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)salicylsäuremethylester 11 g Aluminiumchlorid werden unter Eiskühlung in 60 ml wasserfreiem Nitrobenzol suspendiert, 11 g (0,03 Mol) Thiophen-2-corbonsoure- [(2,3-dichlor-6-carbonsäuremethylester)-phenylesten](Produkt A)zugegeben und die Mischung 4 Std. auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt mon mit Eis/Salzsüure, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbanatlösung und Wasser neutral, trocknet und entfernt dos Lösungsmittelgemisch im Vakuum bei 1000 C. Der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Farblose Blättchen, Fp. 179° C.
C13H8Cl2O4S (331,177) Ber. C = 47,15 %, H = 2,45 %, Cl = 21,41 %, O = 19,32 %, S = 9,68 % Gef. C=47,09%, H=2,54%, Cl=21,30%, O= 19,39%, S=9,52% c) Synthese von 3,4-Dichlor-4-(2-thenoyl)-salicylsäure Es werden dann 12 g (0,036 Mol) 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)-salicylsäuremethylester in 120 ml Äthanol gelöst, mit 7,2 ml 40 %iger Natronlauge versetzt und 1 Std. am Rückfluß gekocht. Nach AbkUhlung versetzt man die Lösung mit 500 ml Äther und saugt das ausgefallene Salz ab. Die Uberführung in die gewünschte Säure wird durch Auflösen in 500 ml heißem Wasser und Ausfällen mit konzentrierter Salzsäure erreicht. Nach Neutraliwtion mit Wasser und Trocknen schmilzt die 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)-salicylsüure bei 230°C unter Decarboxylierung.
Beispiel 2 Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-6-carbonsäure-phenoxyessigsäuremethylester (Formel VIII) a) Zu einer Lösung von 0,1 Mol 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)-salicylsäure in 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,34 Mol Kaliumcarbonat und erwärmt unter Rühren auf 600 C. Noch beendeter CO2-Entwicklung fügt mon 0,16 Mol Chloressigsüuremethylester hinzu und rührt 4 Std. bei 600 C. Anschließend läßt man erkolten und gießt in eine Mischung Eis und Salzsäure ein. Man saugt ab, wäscht neutral und kristallisiert aus Methonol .
b) 0,03 Mol 2, 3-Di chl or-4- (2-thenoyl )-6-carbonsäure-phenoxyessigsäuremethylester werden in 100 ml Chinolin gelöst und 1 Std. auf 2500 C erhitzt (C02-Entwicklung). Nach dem Erkalten rührt man in Eis/Salzsoure ein und extrahiert das Produkt mit Äther. Man wünscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel ab und kristallisiert um. Der 2, 3-Di chl or-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsüureme thylester wird mit einem Fp. von 880 C erhalten. Er wird aus Methanol umkristallisiert.
C14H 10Cl2o4S (345,2) Ber. C = 48,71 %, H = 2,92 %, Cl = 20,54 %, 0=18,54%, S = 9,29 % Gef. C = 48,86 %, H = 3,08 %, Cl = 20,49 %, 0=18,56%, S = 9,13 % Beispiel 3 Herstellung von 2, 3-Dichl or-4- (2-thenoyl )-phenoxyessigsuuregl ykolester Die genannte Verbindung wird, wie in Beispiel 2, erhalten mit der Ausnahme, daß in Stufe a) der entsprechende Glykolester verwendet wird. Das Produkt hat einen Fp. von 85° C. Es wird aus Äther umkristallisiert.
C15H12Cl2O5S (375,2) Ber. C=48,02%, H=3,22% Gef. C=48,00%, H=3,12% Beispiel 4 Herstellung von 2, 3-D ichl or-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure-ß-methoxyüthylester Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 2, erhalten, mit der Ausnahme, daß in Stufe a) der Chloressigsäuremethoxyäthylester verwendet wird. Das erhalteine Produkt hat einen Fp. von 800 C. Es wird aus Äther umkristallisiert.
C16H14Cl2O5S (389,2) Ber. C = 49, 37 H = 3,63 % Gef. C=49,50%, H=3,67% Beispiel 5 Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure-ß-äthoxyäthylester Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2 erhalten, mit der Ausnahme, daß in Stufe a) der Chloressigsäureäthoxyäthylester verwendet wird. Das erhaltene Produkt hat einen Fp. von 640 C. Es wird aus Äther kristallisiert.
C17H16Cl2O5S (403,2) Ber. C=5O,63, H = 4,00 Gef. C=50,60, H=4,14 Beispiel 6 Herstellung von 2, 3-Dichl or-4-(2-thenoyl )-phenoxyessigsäure-ß-methyithioäthylester Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2 erholten, mit derAusnahme, daß in Stufe a) der Chloressigsäuremethioäthylester verwendet wird. Das erhaltene Produkt hat einen Fp. von 430 C. Es wird aus Äther kristallisiert.
C16H14C12O4S2 (405,3) Ber. C = 47,41, H = 3,48 Gef. C=47,57, H = 3,65 Beispiel 7 Herstellung von 2, 3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyess jsBsoure-8- äthyl thioöthyiester Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2 erhalten, mit der Ausnahme, daß in Stufe a) der Chloressigsäureäthioäthylester verwendet wird. Das erhaltene Produkt hat einen Fp. <200 C.
C07H06Cl 20452 (419,4) Ber. C = 48, o9, H = 3,85 Gef. C=48,67, H = 3,91 Beispiel 8 Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenol 0,03 Mol 3,4-Dichlor-5-(2-thenoyl)-salicylsäure werden in 100 ml Chinolin gelöst und 1 h auf 250° C erhitzt (CO2-Entwicklung). Nach dem Erkalten setzt man 100 ml 10 %ige Natronlauge und 100 ml Äther zu, schüttelt kräftig und trennt die wüßrige Phase ab. Man fällt das Produkt mit konz. Salzsäure und kristallisiert aus Methanol/n-Heptan = 1: 9 um. Farblose Nadeln vom Schmp. 141,2 - 141,60 C.
C1 lHóC12O2S (273,1) Ber.: C = 48,37 %, H = 2,21 %, Cl = 25,96 %, O = 11,72 %, S = 11,74 % Gef.: C=48,29%, H=2,19%, Cl =25,82%, O= 11,78%, S= 11,6O% Beispiel 9 Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-pkenoxyessigsäure-ß-äthoxyäthyleiner aus 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenol Zu einer Lösung von 0,1 Mol 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenol in 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,34 Mol Kaliumkarbonat und erwärmt unter Rühren auf 600 C. Nach beendeter C02-Entwicklung fUgt man 0,16 Mol Chloressigsäureäthoxyäthylester hinzu und rührt 4 h bei 600 C. Anschließend läßt man erkalten und gießt in eine Mischung aus Eis und Salzsäure ein. Man saugt ab, wäscht neutral und kristallisiert aus Äther.
Farblose Kristalle vom Schmp. 640 C.
C17H16Cl2O5S (403,2) Ber. C=5O,63%, H=4,00% Gef. C = 50,60 %, H = 4,14 %.

Claims

Thenoyl-phenoxyessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche 1. Thenoyl-phenoxyessigsäureester der allgemeinen Formel I: in der R für Wasserstoff, Hydroxymethylen, Methoxymethylen, Äthoxymethylen, Methylthiomethylen oder Xthylthiomethylen steht.
2. 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure-B-methOxyäthylester.
3. 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure-B-äthoxyäthylester.
4. Verfahren zur Herstellung von Thenoyl-phenoxyessigsäureestern nach Anspruch1,2oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen 3,4-Dichlorsalicylsäureester der allgemeinen Formel II in der R' für Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Xthyl, steht, unter Bedingungen einer Schotten-Baumann-Reaktion mit einem Thiophencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III in der X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, zu dem entsprechenden Phenolester IV worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, b) den erhaltenen Phenolester mit einem Friedel-Crafts-Reagens unter den Bedingungen einer Fries-Verschiebung zu dem entsprechenden Salicylsäurealkylester der allgemeinen Formel V in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, umlagert, c) den Salicylsäurealkylester bevorzugt mit Alkalien zu dem entsprechenden Salicylsäurederivat der allgemeinen Formel VI verseift, d) das Salicylsäurederivat VI mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel VII X-CH2-COOCH2R VII in der X die obige Bedeutung hat und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkali zu dem entsprechenden 6-Carbonsäure-phenoxyessigsäureester VIII umsetzt, und daß man e) den erhaltenen 6-Carbonsäure-phenoxyessigsäureester zu dem angestrebten Thenoyl-plienoxyessigsaureester decarboxyl iert.

f) oder daß man das Salicylsdurederivat VI zum Phenol IX decarboxyliert und dieses, wie unter d) beschrieben, mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel VII zu der Verbindung I umsetzt.
5. Arzneimittel, insbesondere Diuretikum, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.