DE2919131A1

DE2919131A1 - Verfahren zur herstellung des h tief 2 -rezeptor-antagonisten cimetidin

Info

Publication number: DE2919131A1
Application number: DE19792919131
Authority: DE
Inventors: Yasuko Osawa; Tomoyasu Tashiro; Saburo Uchikuga
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-27
Filing date: 1979-05-11
Publication date: 1980-07-17
Also published as: JPS5914460B2; IT7948981A0; GB2038313A; FR2445322B1; CH637943A5; FR2445322A1; GB2038313B; IE48532B1; JPS5587773A; US4413129A; IT1162314B; IE791406L

Description

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N¹'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]guanidin, das als Antagonist für einen H₂~Rezeptor brauchbar ist, durch Umsetzen von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]imidazol, das durch Reaktion von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol mit 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure erhalten wird, mit 0-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat zu N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-0-alkylisoharnstoff, der mit Monomethylamin umgesetzt wird. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Cimetidin in guter Ausbeute und gewünschter Reinheit mit sehr geringer, durch die Reaktion freigesetzter Menge an Methylmercaptan hergestellt werden.

Ersichtlich betrifft die Erfindung daher ein neues Verfahren zur Herstellung von Cimetidin.

Cimetidin ist eine Verbindung der folgenden Formel (VII)

CH:

(VII)

^N NHCH₃

nämlich N-Cyano-N'-methyl-N' '- [2-( (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio) äthyl] guanidin, und es ist ein Histamin-^-Rezeptor-Antagonist, der die durch Histamin-Stiiuulierung aus-

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gelöste Magensäure-Sekretion spezifisch herabsetzt und deshalb als Mittel zur Geschwürbekämpfung und zur Geschwürbehandlung brauchbar und bereits im Handel erhältlich ist.

Bislang wurde Cimetidin nach dem Verfahren hergestellt, zu dem die folgenden drei Stufen gehören:

i) Umsetzen von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol mit Cysteamin,

ii) Umsetzen von Dialkyl-cyanamidodithiocarbonat, insbesondere dessen Dimethylester (Dimethyl-cyanodithioimidocarbonat) damit und dann

iii) Umsetzen dieser Verbindung mit Monomethylamin zun Cimetidin.

Das vorstehend beschriebene Verfahren des Standes der Technik jedoch zur Synthese von Cimetidin hat einige wesentliche und einschneidende Nachteile, nämlich: die Instabilität des Ausgangsmaterials, die Schwierigkeit seiner Herstellung, die Notwendigkeit langwieriger Synthese des Cimetidins aufgrund geringer Reaktivität des Aungangsnaterials, strikte Verfahrenssteuerung, Probleme der Umweltverschmutzung, bedingt durch die Freisetzung einer großen Menge Alkylmorcaptan, insbesondere Methylmercaptan, gering Ausbeute und Reinheit- von Cimetidin durch Nebenroaktionen usw.

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Zur gleichzeitigen Beseitung zahlreicher Nachteile des oben beschriebenen bekannten Verfahrens werden erfindungsgemäß daher folgende Schritte vorgeschlagen:

Umsetzen von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]-imidazol der Formel (III)

CH-, CH^SCH₂CH₂NH₂

(III)

HN

mit O-Alkyl-S-alkylester der Cyanamidothiokohlensäure (O-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat) der Formel (IV)

R₁S

R₂O

C=N-CN (IV)

(worin R₁ Niederalkyl und R^ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist) zu N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl) methylthio) äthyl]-O-alkylisoharnst-of f der Formel (V)

(V) OR,

(worin R2 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel hat) und

Umsetzen des so erhaltenen N-Cyano-O-alkylisoharnstoff-Derivats mit Monomethylamin der Formel (VI)

CH₃NH₂ (VI)

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zu dem gewünschten Produkt Cimetidin der Formel (VII).

Wie oben beschrieben, liegt das wesentliche Merkmal der Erfindung in der neuen Möglichkeit der Verwendung des O-Alkyl-S-alkylesters der Formel (IV)

^R1\

C=N-CN (IV)

R₂O

Dies bedeutet, daß es nach dem bekannten Verfahren, wie aus Stufe ii) ersichtlich, notwendig ist, S-Dialkylester der Cyanamidodithiokohlensäure (z.B. insbesondere den Dimethylester) [Dialkyl (z.B. insbesondere Dimethyl)-cyanodithioimidocarbonat] der Formel (IV¹)

RS

C=N-CN (IV)

RS

(R ist Alkyl) zu verwenden. Da dieses Carbonat (IV') zwei RS-Gruppen (insbesondere CH-,S-Gruppen) im Molekül enthält, werden bei den Umsetzungen mit Aminen gemäß den Stufen ii) und iii), wie oben beschrieben, zwei Mol Alkylmercaptan, insbesondere Methylmercaptan, freigesetzt, was zu Problemen der Umweltverschmutzung und starkem Gestank führt. Methylmercaptan ist eine Quelle stinkender Luftverschmutzung, daher ist eine Freisetzung einer solchen Verunreinigung in

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großen Mengen ein äußerst ernster Nachteil.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen wird O-Alkyl-S-alkylester der Cyanamidothiokohlensäure (O-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat) der Formel (IV), wie oben beschrieben, verwendet. Dieser Ester (IV) enthält keine zwei RS-Gruppen, sondern nur eine RO-Gruppe und eine RS-Gruppe, daher erfolgt bei der Umsetzung des Esters (IV) mit dem Amin (III) die Reaktion mit der RS-Gruppe selektiv unter Freisetzung nur 1 Mols Alkylmercaptan, und dann wird bei der Reaktion mit Monomethylamin (VI) die Reaktion mit der RO-Gruppe selektiv ausgeführt, wodurch die gewünschte Verbindung, Cimetidin, entsteht, unter gleichzeitiger Bildung des Nebenprodukt-Alkohols.

Dies bedeutet, daß das erfindungsgemäße Verfahren, da nur 1 Mol Alkylmercaptan aus 1 Mol 0-Alkyl-G-alkylester der Cyanamidothiokohlensäure (O-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat) (IV) freigesetzt wird, einen äußerst grossen Effekt der Verhinderung von Umweltverschmutzung hat. Ferner kann, obgleich nach dem bekannten Verfahren S-Dialkylester der Cyanamidodithiokohlensäure (Dialkyl-cyanodithioimidocarbonat) durch Umsetzen von 1 Mol Dialkalinetallsalz der Cyanodithioimidokohlensäure mit 2 Mol Alkylierungsmittel synthetisiert werden muß, der erfindungsgemäß verwendete O-Alkyl-S-alkylester der Cyanamidothiokohlensäure (O-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat) durch

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Umsetzen von 1 Mol Monoalkalimetallsalz der O-Alkyl-cyanothioimidokohlensäure mit nur 1 Mol Alkylierungsmittel synthetisiert werden, also mengenmäßig mit der Hälfte dessen, was nach dem beschriebenen Verfahren des Standes der Technik verwendet wird. Die Erfindung hat nämlich die große Wirkung, daß es völlig genügt, nur die halbe Menge Alkylierungsmittel, verglichen mit dem herkömmlichen Verfahren, zu verwenden.

Weiterhin wird im Unterschied zur Stufe iii) des bekannten Verfahrens erfindungsgemäß die Umsetzung von Methylamin mit der RO-Gruppe des Isoharnstoff-Derivats (V) äußerst spezifisch und hoch-selektiv praktisch ohne Nebenreaktion durchgeführt. Daher können große Mengen Cimetidin in guter Ausbeute und erwünscht hoher Reinheit hergestellt werden. Auch kann der Ester (IV) sehr leicht durch Umsetzen von Cyanamid mit Alkalimetallalkylxanthat, bekannt als Flotationsmittel, erhalten v/erden, so daß es sehr leicht verfügbar ist, und es ist auch eine stabile Verbindung, was zu einer vorteilhaften Behandlung führt.

Die Erfindung zeichnet sich ferner auch durch das folgende-Morkmal sowie die oben beschriebenen aus: ihi bedeutendes Merkmal liegt darin, daß 2-Anino-äthant hiol «chwf-f al säure der Formel (II)

HO < - S-('II,CH.,-NH_O (II)

U3 C 0 2 9/ 0 49 7

■- 9 -

selektiv als Substanz verwendet wird, die mit 4-Methyi-5-hydroxymethylimidazol der Formel (I) umzusetzen ist. Bei dem bekannten Verfahren ist, wie aus der oben beschriebenen Stufe i) hervorgeht, Cysteamin als solche Substanz eingesetzt worden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure (II) verwendet wird, ist die Reaktion gegenüber dem bekannten Verfahren, bei dem Cysteamin verwendet wird, in einer knappen Stunde beendet, so daß es nicht mehr nötig ist, 10 h rückflußzukochen, d.h., das erfindungsgemäße Verfahren hat den großen Vorteil, daß die für das Verfahren erforderliche Zeit auf 1/10 reduziert werden kann, mit anderen Worten, die Reaktion kann zehnmal schneller als nach dem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Der mit dieser 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure verbundene Vorteil liegt darin, daß, da sie leicht aus Ä'thylenimiri und Thiosulfat erhältlich und extrem stabil ist, es nicht notwendig ist, ihrer Behandlung spezielle Aufmerksamkeit zu widmen, sowie, daß die 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure hohe Reaktivität, wie oben beschrieben, aufweist.

Weiter, obgleich im Falle von Cysteamin das bekannte Verfahren zur Verhinderung einer oxydationsbedingten Verschlechterung die Reaktion unerläßlich in einer von der Luft abgeschlossenen Atmosphäre, z.B. in einem Stickstoffstrom, durchgeführt werden muß, erfordert das erfindungsgemäße Verfahren eine solche Bedingung nicht, es stellt da-

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her in der Tat eine epochemachende Erfindung dar.

Es ist eine bislang in der Literatur noch nicht beschriebene, also neue organisch-chemische Reaktion, die Thioätherbindung durch Reaktion der OH-Gruppe von 1-Mechyl-5-hydroxymethylimidazol (I) mit der S-SO JI-Gruppe dor 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure (II) zu knüpfen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann i-MethyL-^r>hydroxymethylimidazol (I) in Form von Salzen, witi MineraL-säuresalzen, oder freien Bauen, mit 2-Arninoäthanthiolschwefelsäure (II) umgesetzt werden. Bei diesem Verfahrcui werden die Ausgangsstoffe in Essigsäure oder Halogenwasserstoffsäure auf Rückfluß oder ebenso im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel für etwa 1 h erhitzt. Die Folgereaktionen können leicht in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln, Wasser oder gemischten Lösungsmitteln, vorzugsweise in alkoholischen Lösungsmitteln (Äthanol, Isopropanol usw.) etwa bei Raumtemperatur erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin in guter Ausbeute und hoher Reinheit durch die wirksame und verschmutzungsgf?steuerte Reaktion, bei der frei verfügbare Verbindungen, 2-Aminoith inthiol-SL'huefül säure und O-Alkyl-S-alky lester der Cyanai'iidothio-kohleiu-jäuro (<")■-AIkyl-i3-alkyl-cyanothioimidoc ubon it) als neu»? R(.' lktiwiujktjiiponentt.-n ein --je.-set^ t v/erden.

(J 3 0 i)2')f 0 A ') 7

Einige spezielle Ausführungsformen der Erfindung werden nun in den folgenden Beispielen beschrieben:

Beispiel 1

i) 9,0 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 10,2 g 2-Aitiinoäthanthiolschwefelsäure werden 80 min in 50 ml Essigsäure auf Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, durch 250 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes (Amberlite IRA-410 [OH ]) geschickt und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zu 8,93 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]imidazol als öliges Produkt (Ausbeute 86,2 %) getrocknet.

Das oben erhaltene ölige Produkt wird mit einer wässligen Lösung von Ammoniumpikrat versetzt, der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann zweimal aus wasserhaltigem Alkohol umkristallisiert, um das Pikrat zu erhalten. Dieses Pikrat wird durch das IR-Spektrum und den Schmelzpunkt analysiert, es cjrweist sich als mit dem nach einer anderen Methode hergestellten Pikrat identisch. Schmp. 176,0 bis 17 7,0⁰C.

ii) Eine Iosiing von 3,0 g O-Äthyl-S-methylest er der Cyanarnidothiokohlensäure in 20 ml Äthanol wird zu 4,3 g 4-Methyl- b- [ (2-ardnoät hyl) thioriethyl] imidazol, gelöst in 10 ml Äthanol, getropft. Dir- Lösung wild üboi Nacht bei raumtomperat ur ge-

0 3 0 0 2 9/0497

	H	2 C	N	1	S	99
6	,41	26	,20	1	1,	00
6	,44	,52	2,

rührt, dann aufkonzentriert und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittel systems Aceton/Chloroform/Wasser (300/50/40) zur Trennung einer das Reaktionsprodukt enthaltenden Fraktion unterworfen. Die abgetrennte Fraktion wird aufkonzentriert, dann aus dem Lösungsmittelsystem Äthanol/Wasser kristallisiert. Die anfallenden Kristalle werden abfiltriert und zu 4,71 g N-Cyano-N'-t(2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-O-äthylisoharnstoff als weiße Kristalle getrocknet (Ausbeute 78,3 %). Schmp. 143,0 - 145,0°C. Fl einent aranalyse :

bei. für C₁₁H₁₇H₅SO ? 49,42
gef. ? 4 9,39

iii) 31 ml einer 40 !igen wässriger. Lösung von Monomethylamin wird unter Fiskühlung zu 2,0 g N-Cyano-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-O-äthylisoharnstoff, gelöst in dem gemischten Lösungsmittel aus GO nl Wasser und 45 ml Äthanol, getropft. Die Lösung wild eine Nacht ger'ihrt, darauf wird unter vermindertem Druck aufkon?f nt riert und d~nn einer FicKelgel-Fä :lenchronatographie unter Verwendung d·. ;· Lt:?ungsr;i t tel sy f. t en." Aceton .Chlorofei π/War; sei ( 3 00 /5 0/ -5' ) r::i Irol i crun-i einer Iraht i'-nsprodut-tF ui-t« iv t!rn, d :i,- i~·-: i.irtei" \ vrri riert ■ π Γγί-τ^ auf'-.cnzentr ί· rl vird. Tap rs ι r? - 1 t.?!i.--J-i-r ·ΐΜ)α+ -:i?:d r-it UHU -on T f. .-f · . : .1 il k-· -:■·-1 M ' ■ ■·

0 7 9/0/97 .J3AD OfflGINAL

kristallisiert, um 1,52 g des gewünschten Produkts Cimetidin, nämlich N-Cyano-N¹-methyl-N¹'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)äthyl]guanidin (Ausbeute 80,3 %) zu ergeben. IR-Spektrum und Schmp. sind mit denen einer authentischen Probe identisch. Schmp. 139,5 - 141°C. Elementaranalyse:

C HNS

ber. für C₁₀H₁₆N₆S % 47,60 6,39 33,30 12,71 gef. % 47,50 6,63 33,59 12,82

Beispiel 2

Eine äthanolische Lösung von 4,8 g O-Amyl-S-methylester der Cyanamidothiokohlensäure wird zu 4,3 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]imidazol· gegeben, das nach der in Beispiel 1 (i) beschriebenen Methode hergeste^t wird, ge^st in 10 ml· Äthanol·. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, aufkonzentriert und dann in der gieichen Weise wie in Beispiel· 1 (ii) chromatographiert, um das Reaktionsprodukt abzutrennen. Das abgetrennte Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann za 5,6 g N-Cyano-N¹ - [2- ( (4-methyl·-:)-imida■,ϊOl·yl > -methyLthio) äthyl·] -O-amyiisoharnstoff als Öl getrocknet (Ausbeute 72,0J).

60 ml einen' 30 ügen wässrigen "Lösung von flononethyl «min werden unter Ei^kühiung ^u 5,6 g des oben erh lltenen öli-jen Prcnlukt .;, vjelf);·. t im gt-nisehtt.-n Lo um jHini 11«· 1 au:.?

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BAD ORIGINAL

30 ml Äthanol und 20 ml Wasser, getropft. Nach der Reaktion über Nacht bei 0 C wird die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 (iii) chromatographiert, um die Reaktionsprodukte zu fraktionieren. So wird eine abgetrennte Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann aus Isopropylalkohol/Äther kristallisiert, um 3,3 g des gewünschten Produkts, N-Cyano-N'-methyl-N''-[2-((4-methyl-5-imidazolyl) methylthio)äthyl]guanidin zu ergeben (Ausbeute 72,3 %). Schmp. 138,5 - 14 0,5⁰C. IR-Spektrum und Schmp. sind mit denen authentischer Proben identisch.

Beispiel 3

Ebenso wie in Beispiel 1 (i) werden 2,8 g l-Methyl-5-hydroxymethylimidazol (freie Base) mit 1,3g 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure umgesetzt, was 3,0 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]imidazol als öliges Produkt ergibt (Ausbeute 72,0 I) .

Eine äthanolische Lösung von 2,6 g O-Isopropyl-S-methyle.'jter der Cyanamidothiokohlensäure wird zu 3,0 g le:> oben erhaltenen öligen Produkts,in 10 ml Äthanol gelöst,getropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird di.; Lösung auf konzentriert und ihnlirh wit; in I!t>i:;piol 1 (ü) chromatogr iphiert, um die Keakt ion;iproduktt; zu E r.ikt ionier an. So

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wird eine abgetrennte Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und getrocknet, was 4,0 g N-Cyano-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-0-i sopropyli soharnstoff als öliges Produkt liefert (Ausbeute 77,8 %) .

50 ml einer 30 %igen wässrigen Lösung von Monomethylamin werden unter Eiskühlung zu 4,0 g des oben erhaltenen öligen Produkts, in dem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser gelöst, getropft. Nach der Reaktion über Nacht bei 0 C wird die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert- und ähnlich wie in Beispiel 1 (iii) zur Abtrennung einer Reaktionsprodukt lösung ehromatographiert Die so erhaltene Lösung wild unter verminderten Druck aufkonzentriert und dann aus Isopropylalkohol/Ä'ther kristallisiert, um 2,6 g Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N¹'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]guanidin, zu ergeben (Ausbeute 71,4 %). Schmp. 139,5 - 141,5°C. IR-Spektrum und Schmp. sind mit denen einer authenti seilen Probe identisch.

Beispiel 4

Eine äthanolische Lösung von 3,0 g O-Octyl-S-inet hylestei der Cyananidothiokohlensäure wird zu 2,2 g 4-Mcthyl- b- [ (2-ap.incät hyl) thioncthyl] imidarol , hergestellt naol. dc-r. Verfahren, wie in Beispiel 1 (i) bei-chrieben, fjr-lost in 10 nl Äthanol, α..-trojft. Nach dem Führen über Na<-1:+ Ih i.

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ORIGINAL

Raumtemperatur wird die Lösung aufkonzentriert und ähnlich wie in Beispiel 1 (ii) zur Abtrennung der Reaktionsprodukte chromatographiert. Die abgetrennte Reaktionsproduktlösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und getrocknet und liefert 3,2 g N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-O-octylisoharnstoff in Form eines öligen Produkts (Ausbeute 70,0 %).

Zu 3,2 g des öligen Produkts, gelöst in einem Gemisch aus 40 ml Äthanol und 30 ml Wasser, werden 40 ml einer 30 %igen wässrigen Lösung von Monomethylamin unter Eiskühlung getropft· Nach der Reaktion bei 0 C über Nacht wird die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und ähnlich wie in Beispiel 1 (iii) chromatographiert, um eine Reaktionsproduktlösung abzutrennen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann aus Isopropylalkohol/Äther kristallisiert, um 1,7 g Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N^fl-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]guanidin zu liefern (Ausbeute 73,6 %). Schmp« 139,0 bis 141,0⁰C. IR-Spektrum und Schmp. stimmen mit denen authentischer Proben überein ο

Beispiel 5

4,8 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazolsulfat werden mit 5,2 g 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure nach der in Beispiel 1 fi) beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt und liefern 3,8 g

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4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thioraethyl]imidazol als öliges Produkt (Ausbeute 73,3 %).

Eine äthanolische Lösung von 3,0 g O-Äthyl-S-methylester von Cyanamidothiokohlensäure wird zu 3,8 g des öligen Produkts,^ 10 ml Äthanol gelöst,getropft. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Lösung aufkonzentriert und wie in Beispiel 1 (ii) chromatographiert, um ein Reaktionsprodukt zu isolieren. Das so abgetrennte Reaktionsprodukt wird aufkonzentriert und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Wasser kristallisiert. Das Kristallisat wird durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet und liefert 4,3 g N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)-äthyl]-O-äthylisoharnstoff als weiße Kristalle (Ausbeute 72,7 %). Schmp. 143,5 bis 145,5°C.

90 ml einer 30 %igen wässrigen Lösung von Monomethylamin werden unter Eiskühlung zu 4,3 g N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]-O-äthylisoharnstoff, gelöst in einem Gemisch aus 90 ml Äthanol und 60 ml Wasser, getropft. Nach der Reaktion bei 0⁰C über Nacht wird die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und ähnlich wie in Beispiel 1 (iii) chromatographiert, um eine Reaktionsproduktlösung abzutrennen. Die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und aus Isopropylalkohol/-Äther zu 3,0 g Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N¹'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]guanidin (Ausbeu-

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ORIGINAL INSPECTED

te 75,0 %) kristallisiert. Schmp. 139,5 bis 141,5°C.

IR-Spektrum und Schmp. sind mit denen authentischer Proben identisch.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Dr. D.Thomsen F ATE NTAN WALTS BÜRO

O Telefon (0 89) 53 0211 _Q

530212 /y la 131

W. WeinkaUff Telegramm-Adresse

Cable address J ^r

Telex 5 24303 Xpert d

PATENTANWÄLTE

München: Frankfurt/M.:

Dr. rer. nat. D. Thomsen Dipl.-lng. W. Weinkauff

(Fuchshohl 71)

Dresdner Bank AG, München, Konto S 574 237

8000 München 2

Kaiser-Ludwig-Platz 6 11. Mai 1979

Sogo Pharmaceutical Company Limited
Sagamihara-shi, Kanagav/a-ken, Japan

Verfahren zur Herstellung des Η-,-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin

Patentansprüche

1j. Verfahren zur Herstellung von Cimetidin, d.h. einer Verbindung der Formel (VII), nämlich N-Cyano-II'-ir.ethyl-N¹ ' - "2-( (4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl]guanidin

CH.,- CH₀SCh₀CH₉NHC=N-CN (VII)

J I Z ZZi

HN ^N NHCH₃

dadurch gekennzeichnet, daß 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl) thiomethyl]imidazol der Formel (III)

CH₃ -CH₂SCH₂CH₂NH₂ (III)

HN N

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BAD ORIGINAL

mit O-Alkyl-S-alkylester der Cyanamidothiokohlensäure (O-Alkyl-S-alkyl-cyanothioimidocarbonat) der Formel (IV)

C=N-CN (IV)

R₂O

(worin R. Niederalkyl und R₂ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist) zu N-Cyano-N¹-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)äthyl]-O-alkylisoharnstoff der Formel (V)

Ch₀SCII₀CH₀NHC=N-CN

^{λ λ} j (ν)

HN .Ν OR

CH

CiM τα η τ^

(worin R₀ die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel hat) umgesetzt wird, der mit Monomethylamin der Formel (VI)

CH₃NH₂ (VI)

umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Methy1-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]imidazol der Formel (III) durch Umsetzen von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol der Formel (I) in Form des Mineralsäuresalzes oder der freien Base

CH

CH₂OH

(D

HN ,N

mit 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure der Formel (II)

NH₂CH₂CH₂SSO₃H (II)

erhalten wird.

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