DE2905373C2 - Chlorjodide quaternärer Ammoniumverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Chlorjodide quaternärer Ammoniumverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2905373C2 DE2905373A DE2905373A DE2905373C2 DE 2905373 C2 DE2905373 C2 DE 2905373C2 DE 2905373 A DE2905373 A DE 2905373A DE 2905373 A DE2905373 A DE 2905373A DE 2905373 C2 DE2905373 C2 DE 2905373C2
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Description

CH3- C(CHj)2- CH2- C(CH3)J^C
worin R' für Wasserstoff oder Methyl steht, die Gruppe
H3C
CH—
wobei 11 ein Mittelwert ist, oder die Gruppe
C12H25-NH-CO-CH2-
darstellt; wobei R, und R2 Methylgruppen, R3 eine Dodecylgruppe und R4 eine 2-Benzyloxyäthylgruppe darstellt, während R8RqR10N+ die Gruppe
H2N
N+-
CH3
Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß definierten Chlorjodide quaternärer Ammoniumverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Besonders vorteilhafte Verbindungen sind
Trimethylcetylammoniumchlorjodid, Benzyldimethyl-|2-[2-(p-1,133-tetra methylbutylphenoxy)-äthoxy]-äthyl|-
ammoniumchlorjodid, Cetylpyridiniumchlorjodid, Benzyldimethyl-{2-[2-(p-1,133- tetramethylbuiyl-o(m)-methylphenoxy)-
äthoxy]-äthyl(-ammoniumchlorjodidund Decamethylen-1,10-di-(4-aminochinaldin)-dichlorjodid.
Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib werden dadurch erhalten, daß ein Chlorid der Formeln
und
wobei Ri und R2 Methylgruppen oder, zusammen mit R3 und N+, eine Pyridiniumgruppe darstellen; R3 eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe darstellt; R4 eine Cetylgruppe, die Gruppe
— (CH2J2-O-(CHj)3-die Gruppe
20
HN
25
N+-
-(CH2),- oder die Gruppe H3C CH3
30
CH3
CH2CH2-CH-N +
35
40
CH3
CH3 CH3
darstellt, und η eine ganze Zahl von 6 bis 10 ist.
2. Cetylpyridiniumchlorjodid.
3. Pharmazeutische Präparate mit antiseptischer Wirkung, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.
und
45
[R8R9R10N+-(CHj)n-N+R,R,R10]2 Cr
(Ib')
R1 R2-N+-R4
er
wobei Ri, R2, R3, R4, ReRsRioN+ und π die obenerwähnten Bedeutungen besitzen,
mit Jod und Chlor in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in wäßriger Lösung. Hierbei werden die Chloride Ia' und Ib' und das Jod vorzugsweise in im wesentlichen äquivalentem Verhältnis eingesetzt Das Chlor kann in erheblichem Überschuß verwendet werden. Das Jod kann als solches verwendet oder in situ entwickelt werden, beispielsweise durch Einwirkung des Chlors auf ein Jodid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich vor allem durch ihre starke antiseptische Wirkung aus. Bei dieser Wirkung, die der der entsprechenden (Ia') 65 Chloride, Bromide oder Sulfonate ebenbürtig und in manchen Fällen sogar überlegen ist, haben sie eine sowohl kurz- als auch langfristig erheblich geringere Toxizität. Im Vergleich zu den bisher gebräuchlichen
Analogderivaten weisen somit die erfindungsgemäßen Chiorjodide einen ausgesprochen günstigeren therapeutischen Index auf,
Beispiel 1
aJTrimethylcetylammoniumchlorjodid (Cetrimoniumchlorjodid)
Es werden 32 g (0,1 Mol) Trimethylcetylammoniumchlorid in 100 ml Wasser gelöst, 12,7 g (0,1 Grammatome) bisublüniertes Jod in feiner Pulverform eingerührt und Chlorgas in das Gemisch eingeleitet bis zur vollständigen Eliminierung des Jods. Die so erhaltene gelbe Suspension wird abgesaugt, und die Ausfällung wird sorgfältig bis zur Eliminierung der Chloridionen mit Eiswasser gewaschen. Anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert Schmelzpunkt 108 bis ITC. Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmen mit den vorgesehenen Ergebnissen überein.
Nach derselbe:; Methodik wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
b) DodecyIdimethyI-(2-phenoxyäihyl)-ammoniumchlorjodidiPhenododecynchlorjodid), Schmelzpunkt 94 bis 97° C.
c) Dodecylcarbamylmethylbenzyldimethylammoniumchlorjodid(Dodecarbonchlorjodid), Schmelzpunkt 84 bis 86" C.
Beispiel 2
a)Benzyldimethyl-j2-[2-(p-l,133-tetramethyl-
butylphenoxy)-£thoxy]-äthyl)-amr>iOniumchlorjodid
(Benzetonchlorjodid)
In eine wäßrige Lösung von 44,5 g Benzyldimethyl-(2-[2-(p-l,133-tetramethylbutylphenoxy)-äthoxy]-äthyljammoniumchlorid (0,1 Mol) und 17 g (0,1 Mol) Kaliumjodid wird Chlor eingeblasen, bis die nach und nach entstehende Suspension eine rein gelbe Farbe angenommen hat und kein freies Jod mehr vorhanden ist. Es wird abgesaugt und mit Wasser bis zum Verschwinden der Chloridionen gewaschen. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das gewünschte Chlorjodid in reiner Form. Die analytischen und
spektographischen Daten bestätigen die Struktur der Verbindung, Schmelzpunkt 152 bis 56° C.
Nach derselben Methodik wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
b) 1 -(p-MethylphenylJ-dodecyltrimeihylammoniumchlorjodid(ToIitrimonchlorjodid), Schmelzpunkt 112 bis J 4° C.
c) Benzyldimethyl-|2-[2-(p-l,l,33-tetramethylbutyl-o(m)-methy!phenoxy)-äthoxy]-äthyl}-aF.imoniumchlorjodid(Methyibenzetonchlorjodid), Schmelzpunkt 154bis57°C.
d) Cetyläthyldimethylammoniumchlorjodid, Schmelzpunkt 103 bis 106° C.
Beispiel 3 Cetylpyridiniumchlorjodid
Es werden 100 g (0,294 Mol) Cetylpyridiniumchlorid in der minimal erforderlichen Wassermenge zur Herstellung einer milchigen Masse aufgelöst. Dann werden 35 g (0,273 MoI) bisublimiertes Jod in feiner Pulverform unter Verrühren hinzudosiert und gleichzei tig wird mit dem Einleiten von Chlorgas begonnen. Bei fortschreitender Reaktion zeigt das Gemisch die Neigung zur Viskositätszunahme. Um das Rühren zu erleichtern, werden rach und nach kleine Mengen Wasser zugegeben. Die Reaktion ist als beendet zu betrachten, wenn die Masse eine gleichmäßige gelbe Färbung angenommen hat und das Jod nicht mehr identifizierbar ist
Die Suspension wird abgesaugt und die Ausfällung mit Wasser gewaschen, bis das Chlor vollständig entfernt ist. De1/ so erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält ein kristallines gelbes Pulver mit schwachem Eigengeruch und einem Schmelzpunkt von 68 bis 720C. Das Präparat ist sehr gut löslich in Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Benzol; in der Wärme löslich in nirderen Alkoholen, kaum wasserlöslich und unlöslich in Äther. Die wäßrige
Suspension mit einem l°/oigen Produkianteil weist einen
pH-Wert von 4,2 auf.
Die analytischen und spektroskopischen Eigenschaf-
ten des Produktes liegen in Übereinstimmung mit der vorgegebenen Formulierung.
Beispiel 4 Decamethylen-UO-di^-aminochinaldinJdichlorjodid (Dequalindichlorjodid)
H3N
N + -(CH2)10—+N
CH3
CH3
NH2
2 JCI2-
In einem Liter Wasser werden bei Raumtemperatur 52,7 g (0,1 Mol) Decamethylen-l,10-di(4-aminochinaldin)-dichlorid suspendiert Unter Verrühren werden 25,4 (0,2 Grammatome) bisublimiertes Jod in fetner Pulverform hinzugefügt, und in das Gemisch wird Chlorgas eingeleitet, bis das Jod vollständig verschwunden ist. Die so erhaltene gelbe Suspension wird abgesaugt, und die Ausfällung wird sorgfältig mit Eiswasser bis zur Eliminierung der Chloridionen gewaschen. Danach wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 132 bis 135° C. Die analytischen und spektroskopischen Daten bestätigen die Struktur der Verbindung.
Beispiel 5
a)Nl,N'l-Decamethylen-N4,N'4-decamethylen-di(4-aminochinaldin)-dichlorjodid
"N + -(CH2),,,-V
HN
CH3
CH3
2JCl2"
In einer Suspension von 66,5 g ΝΙ,Ν'1-Decamethy-Ien-N4,N'4-decamethylen-di(4-aminochina!din)-dichlorid (0,1 MoI) in 100 ml Wasser mit 34 g (0,2 MoI) Kaliumiodid wird solange Chlor eingeleitet, bis die nach und nach entstehende Suspension eine rein gelbliche Färbung annimmt und kein freies Jod mehr vorhanden ist. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, bis die Chloridionen vollständig entfernt sind. Nach Umkristaüisation aus Äthanol erhält man Jas gewünschte Dichlorjodid in reiner Form. Die analytischen und spektroskopischen Daten bestätigen die Struktur der Verbindung. Schmelzpunkt 142 bis 44° C.
Nach der gleichen Methodik von Beispiel 5 erhält man
b) Hexamethylendi-{dimethyl-[l-methyl-3-(2',2\6'-trimeihyl-
cyclohexynjpropyljammoniu^idichlorjodid
(Triklobysondichlorjodid)
CH3 CH3
CH3
JH3
CH3 CH3
CH3
Schmelzpunkt 114 bis 17°C.
Der technische Fortschritt wird nachfolgend am Cetylpyridiniumchlorjodid (Beispiel 3) erläutert.
Die LD50 auf oralem Wege betrug bei Mäusen 421 mg/kg für das Cetylpyridiniumchiorjodid und 196 mg/kg für das entsprechende Chlorid. Die LD50 auf intrape. itonealem Wege betrug, ebenfalls bei der Maus, jeweils 25,4 mg/kg bzw. 16,9 mg/kg. Bei der Ratte wurde für das Cetylpyridiniumchlorid auf orplem Wege eine dreifache Toxizität im Vergleich zu der des Chlorjodids festgestellt. Die entsprechenden LDso-Werte lauten 645 mg/kg für das Cetylpyridiniumchlorjodid und 205 mg/kg für das Cetylpyridimjmchlorid. Die LD50 auf intraperitonealem Wege betrug bei der Ratte 34,5 mg/kg für das Cetylpyridiniumchlorjodid und 21,2 mg/kg für das entsprechende Chlorid.
In den Versuche;! zur Ermittlung der chronischen Toxizität bei Ratten lieferte das Cetylpyridiniumchlorjodid hervorragende Ergebnisse. Ratten, die während eines ununterbrochenden Zeitraumes von 24 Wochen. 6mal wöchentlich auf oralem Wege mit 10 mg/kg Cetylpyridiniumchlorjodid behandelt wurden, zeigten keinerlei Leidenssymptome. Die Letalität lag einwandfrei innerhalb der Norm. Der Verlauf der Gewichtskurve zeigte sich immer in Übereinstimmung mit jener des Körpergewichts der Kontrolltiere. Hinsichtlich der hämatologischen und hämatochemischen Parameter sowie des Serumeiweißbildes der Ratten beider Geschlechter, die mit Cetylpyridiniumchlorjodid behandelt wurden, ergaben sich physiologische Werte ohne nennenswerte Abweichung von denen der Kontrolltiere.
Dieselben Ergebnisse zeigten sich bei Ratten, denen I mg/kg der betrj'fenden Verbindung in physiologi-
CH2CH2CH-N + -(CH2J6-N + -CHCh2CH2-CH, CH3 CH3 CH3
CH3
2 JCIf
scher Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert wurde. Auch in diesem Falle erfolgte die Behandlung während eines ununterbrochenen Zeitraumes von 24 Wochen 6mal wöchentlich.
Versuche zur Ermittlung der chronischen Toxizität bei Hunden haben die bei Ratten ermittelten Resultate voll bestätigt. Für die Versuche kamen männliche und weibliche Beagle-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 12 kg zum Einsatz. Während eines ununterbrochenen Zeitraumes von 24 Wochen wurde den Versuchstieren 6mal wöchentlich 5 mg/kg auf oralem Wege oder 1 mg/kg auf intramuskulösem Wege verabreicht. Keines der Versuchstiere zeigte Unverlräglichkeits- oder Leidenssymptome, und sämtliche Analysen (makro- und mikroskopische Analyse der Hauptorgane, des Urins und des Blutes unter jedem Aspekt) haben Resultate geliefert, die einwandfrei mit jenen bei den Kontrolltieren übereinstimmten.
Bei Teratogenese-Versuchen, die mit Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, hat das Cetylpyridiniumchlorjodid keinerlei letale Toxizität gezeigt.
Weiterhin kam das Cetylpyridiniumchlorjodid auch in einer umfassenden Versuchsreihe zur Ermittlung der lokalen Hautverträglichkeit (bei Meerschweinchen und Kaninchen), zur Ermittlung der lokalen Vaginalverträglichkeit bei Kaninchen, zur Ermittlung von Entzündungen der Magenschleimhaut bei Ratten und zur Ermittlung von Entzündungen der Bindehaut bei Kaninchen zum Einsatz. Sämtliche Versuche haben zu vollständig zufriedenstellenden ResukaCen geführt.
Die Versuche zur Ermittlung der antibakteriellen Wirkung wurden parallel mit Cetylpyridiniumchlorjodid und mit Cetyfpyridiniumchlorid durchgeführt Es wurden Versuche mit den nachfolgenden Bakterienspezies durchgeführt:
45
50
55
60
65
2 Stämme Staphylococcus aureus
3 Stämme Escherichia CoIi
I Stamm Pseudomonas aeruginosa
I Stamm Streptococcus
I Stamm Diplococcus pncumoniac
1 Stamm Klebsieila pneumoniae
I Stamm Neisseria catharralis
Die bei 37°C während 24 Std. gezüchteten Bakterienstämme wurden in einer Menge von 0,10 ml Brühe in IO"3-Verdünnung in Reagenzgläser übertragen, in
denen jeweils 10 ml Nährboden zuzüglich abgestufter Lösungsmengen der erfindungsgemäßen Pharmazeutika im Bereich von 0,01 jig/ml bis llOjig/ml enthalten waren. Nach 24stündiger Inkubationszeit bei 37° C
ί erfolgte eine Analyse der Kulturen zwecks Ermittlung der Werte der minimalen Hemmkonzentration (M.I.K.), d. h. der Konzentrationen, bei denen kein bakteriologisches Wachstum mehr feststellbar war.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
ίο ausgeführt:
Tabelle
Minimale llemmkon/enlration (M.I.K.) dos Cel\lp\Hdiiiiumehloijodids und dt"- ( ciylpyridiniuiiKliloi prainmpositi\en und urammiiegaliven Keimen
H;iktcrn'M*|HVK"> Herkunft M IK Ιμρ mil
ehlorjiuliii ehloriil
Staphylococcus aiiieu·. Λ ICf (03N-DR 75 2n
Staphylococcus aureus ATCC 1J144 50 5(1
Staphylococcus aureus Λ ICC 6538-P 75 5(1
I schenchia CoIi AT(X 105.16 75 75
I seheiichia CoIi path. Material KM) KMl
I seherichia < OIi path. Material IiM) KH)
INeudomona·* aeniuinovi ATCC 14502 k· !'ie Inhib. keine inliih.
Streptococcus path. Material 50 5(i
Candida Alhicans path. Material KMI KlO
Diplococcus pncumoniac TY-XXV!I-l.-Yir 25 .'0
Klebsiella pne.imoniae ATCC !(Κ1Λ1 KMI KM)
Neisseria calharralis ATCC SI76 50 20
Aus den Tabellenwerten ist ersichtlich, daß beide Verbindungen eine weitgehend gleichwertige antibakteriologische Wirkung auf grammpositive und grammnegative Keime ausüben, wobei die Spezies Pseudomonas hiervon ausgenommen ist.
Vollkommen analoge Resultate wurden auch mit anderen Quaternärammoniumchlorjodiden der Formeln (la) und (Ib) erzielt.
Aufgrund ihrer spezifischen Indikation sind somit die Verbindungen gemäß der Erfindung hervorragend als Antiseptika geeignet, beispielsweise in Form von Lutschtabletten, als Mundwasser. Gel zu lokalen Anwendung, als Vaginalzäpfchen usw. Es folgen einige Beispiele für Rezepturen:
a) Tabletten zur Antisepsis der Mund-Rachenhöhle
Eine Tablette enthält:
Cetylpyridiniumchlorjodid
Zucker und Aromen, ad
oder:
Dodecylcarbamylmethylbenzyldimethyl-
ammoniumchlorjodid
Zuckerund Aromen, ad
i-(p-Methyiphenyi/-dodecyitrimethyi-
ammoniumchlorjodid
Zucker und Aromen, ad
oder:
Decamethylen-l.lO-di-
(4-aminochinaldin)-dichlorjodid 0.20 mg
Zuckerund Aromen, ad 2 g
oder:
Hexamethylen-di-(dimethyl-[l-methyl-3-(2'^'.6'-trimethylcyclohexyl)]propyl|-
ammoniumdichlorjodid 0.20 nii
Zucker und Aromen, ad 2 g
b) Mundwasser zur Behandlung von Stomatitis.
Gengivitis usw.
100 ml Lösung enthalten:
^ 1[Jl ^^ · 9 \ W Cetylpyridiniumchlorjodid 55 oder: 0.2 g
Polisorbat 80 Dodecyl-dimethyl- 0.8 g
reines Wasser, aromatisiert, ad (2-phenoxyäthylammonium)-chlorjodid 100g
1 mg Polisorbat 80
2g 60 reines Wasser, aromatisiert, ad
0.4 ε
0,8 g
1 M« 100g
2g
03 mg
2g
oder:
N1 ,N'l -Decamethylen-N4.N'4-decamethylen-di-
(4-artiinochinaldin)-dicniorjod!d
Polisorbat 80
reines Wasser, aromatisiert, ad
03 g
0.8 g
100g
29 lg 05 373 10 PolisorbateO e) Vaginal/äpfchen 4g
9 4g reines Wasser, ad i ·. Ein Vaginalzäpfchen enthält: 100 g
c) Vaginalspülung 100 g Cetylpyridiniumchlorjodid
d)Gel
>		 Polisorbat 80
100 ml Vaginalspülung enthalten: 100 g Gel enthalten: Witepsol H 15. ad
Cetylpyridiniumchlorjodid
Polysorbat 80 ig Cetylpyridiniumchlorjodid 0,2 g
reines Wasser, ad 4g Propylenglycol 10g
100 g in Carboxymethylcellulose 2g
oder: reines Wasser, ad 100 g
Trimethylcetylammoniumchlor iodid
Polisorbat 80 0.8 g
reines Wasser, ad 5 mg
oder: 1 mg
Hcxamethylen-di-|dimeihyl[1 methyl-3- 2 g
(2'.2'.h'-trimcihyk'vclohexyl)]propyl|-
ainii 'iniiimdichlorjodid

Claims (1)

Patentansprüche;
1. Chlorjodide quaternärer Ammoniumverbindungen der Formeln
R.
R2-N+-R, R3
JC17
(Ia)
DE2905373A 1978-02-24 1979-02-13 Chlorjodide quaternärer Ammoniumverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2905373C2 (de)

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