DE2840461A1 - Verfahren zur herstellung von arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen praeparaten durch gefriertrocknen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen praeparaten durch gefriertrocknen

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Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Seifing, Köln
5 KÖLN 1
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
15. September 1978 AvK/Ax
Laboratoire L. Lafon
1, Rue Georges-Mederic, Maisons-Alfort, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten durch
Ge friertrocknen
909813/0950
Telefon: (0221) 131041 ■ Telex: 888 2307 dopa d -Telegramm: Dompalent Köln
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen und diagnostischen Präparaten durch Gefriertrocknen von Substanzen, die in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert sind, nach einem Verfahren, das die bisher nicht durchführbare Gefriertrocknung von Kombinationen von Produkten und die Verbesserung der Leistungen dieser Technik ermöglicht.
Viele natürliche Stoffe und zahlreiche synthetische Produkte sind bekanntlich in einem flüssigen Medium instabil und müssen der Gefriertrocknung unterworfen werden, um eine genügend lange Lagerbeständigkeit zu gewährleisten.
Die Gefriertrocknung besteht bekanntlich darin, daß man einen öder mehrere Wirkstoffe, denen gegebenenfalls Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe zugesetzt worden sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, meistens Wasser, löst, die erhaltene Lösung gefriert und das Lösungsmittel durch Sublimation vorzugsweise unter vermindertem Druck bei einer so tiefen Temperatur entfernt, daß die zu Beginn in Lösung gebrachten Produkte nicht geschädigt werden. Sämtliche Arbeitsgänge müssen aus dem festen Zustand heraus gemäß einem für jeden Fall speziellen Zyklus durchgeführt werden.
Die Gefriertrocknung ermöglicht die Gewinnung von dehydratisierten oder desolvatisierten Produkten, die gut konservierbar und leicht erneut hydratisierbar sind, so daß im allgemeinen eine sehr schnelle Auflösung oder Suspendierung möglich ist.
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- κ-
Für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten müssen häufig zwei oder mehrere Substanzen kombiniert werden, jedoch treten hierbei Schwierigkeiten auf, die sogar unüberwindlich sind, wenn zwischen diesen Substanzen eine physikalische oder chemische Unverträglichkeit besteht.
Das Verfahren gemäß der Erfindung hat die Aufgabe, die Möglichkeiten und das Anwendungsgebiet der Gefriertrocknung erheblich zu erweitern, da es insbesondere die Herstellung von Gemischen von Substanzen, die normalerweise in Lösung unverträglich sind, sowie die vollkommene Zumischung von pulverförmigen, kristallinen, granulierten, gegebenenfalls umhüllten Substanzen zum Lyophilisat ermöglicht, ohne daß andere Substanzen außer den Substanzen, die normalerweise das Produkt bilden, zugesetzt werden müssen. Das Verfahren ermöglicht außerdem die Vergrößerung der Vorteile der Gefriertrocknung und hauptäschlich die Erzielung von höheren Auflösungsoder Dispergierungsgeschwindigkeiten.
Gemäß der Erfindung wird eine Lösung oder Suspension eines Wirkstoffs oder eines Gemisches von Wirkstoffen in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, dem gegebenenfalls Hilfsstoffe zugesetzt worden sind,
unter Rühren örtlich und allmählich sowie in geregelter weise/so gekühlt, daß Mikrokristalle des Lösungsmittels aus der Flüssigphase entsteheno Die Mikrokristalie werden kontinuierlich in der verbleibenden Flüssigkeit suspendiert, bis ein mikrokristallines komplexes System von hoher Viskosität erhalten wird, das im wesentlichen aus isolierten Mikrokristallen des Lösungsmittels in inniger Mischung mit interstitiellen Flüssigphasen besteht, die die Wirkstoffe und die gegebenenfalls zu Beginn anwesenden Füllstoffe in hoher Konzentration enthalten»
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Dieses mikrokristalline komplexe System k.ann insbesondere durch allmähliche örtliche und geregelte Kühlung der Lösung durch Einspritzen eines Kältemittels oder kryogenen Mittels in eine flüssige Masse unter Rühren erhalten werden.
Mikrokristalle können auch durch allmähliche und geregelte örtliche Kühlung in einem Behälter, dessen gekühlte Oberfläche geräkelt wird, gebildet werden. Als Beispiele solcher Apparaturen sind die Gefrierkonzentrierapparate zu nennen.
Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften eines kalten mikrokristallinen komplexen Systems hängen vom verwendeten Lösungsmittel, von der Art und Konzentration der gelösten Substanz bzw. Substanzen sowie von der Bildungsweise der Mikrokristalle ab. Insbesondere ist es möglich, die Feinheit der Mikrokristalle insbesondere durch Steigerung der Rührgeschwindigkeit, Änderung der Kühlgeschwindigkeit und Steigerung der Rakelgeschwindigkeit bei Verwendung einer solchen Vorrichtung zu steigern. Gegebenenfalls kann die verwendete Apparatur einen oder mehrere Kristallisatoren aufweisen und kontinuierlich, oder chargenweise mit einzelnen Ansätzen betrieben werden.
Das in dieser Weise erhaltene hochviskose mikrokristalline komplexe System kann mit Hilfe einer entsprechenden Düse granuliert oder durch Fließen, Druck, Formgebung, oder Strangpressen auf geeignete Behälter oder Gefäße, die eine therapeutische Einheit oder Behandlungseinheit oder ein Reaktionselement darstellen, aufgeteilt und dann erneut auf eine tiefe Temperatur, die im allgemeinen etwa -50° bis -70°C beträgt, gemäß einem geeigneten Zyklus bis zur vollständigen Erhärtung der interstitiellen Flüssigkeiten gekühlt werden. Anschließend werden die Körner oder aufgeteilten Einheiten des ge-
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gehärteten und gefrorenen Produkts einer Gefriertrocknung gemäß einem Zyklus unterworfen, der an jeden Fall angepaßt ist.
Es ist zu bemerken, daß in gewissen Fällen entweder das gehärtete, gefrorene Produkt oder das gefriergetrocknete trockene Produkt mit geeigneten mechanischen Mitteln aufgeteilt bzw. zerteilt werden kann.
Nach dem Trocknen werden stabilisierte Produkte mit sehr hoher Porosität erhalten, die als solche verwendet oder als Ausgangsmaterial für anschließende Operationen dienen oder auch in geeigneten Trägern erneut gelöst oder suspendiert werden können. Ihre hohe Porosität und die Gleichmäßigkeit ihrer Zusammensetzung verleiht ihnen besonders bemerkenswerte Eigenschaften und außerdem eine sehr hohe Auflösungsgeschwindigkeit.
Es ist zu bemerken, daß durch Verändern des einen oder anderen der vorstehend genannten Faktoren, z.B. der Größe der Mikrokristalle, die Porosität der erhaltenen Produkte beeinflußt werden kann. Eine solche Regelung ist durch Anwendung der klassischen Gefriertrocknungstechnik nicht möglich. Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Erzielung einer sehr gleichmäßigen Struktur und insbesondere die Vermeidung der "Krustenbildung" und "Zonenbildung" ("croutage" et "zonation").
Bei einer Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, gearbeitet, jedoch wird in das mikrokristalline komplexe System vor seiner Zerteilung oder Verteilung Luft oder ein neutrales, nicht-reaktionsfähiges Gas unter Druck eingearbeitet. Dies ermöglicht im Augenblick der Zerteilung oder Verteilung die Ausdehnung des Gases und verleiht dem getrockneten Produkt bei Beendigung der Operation eine gleichmäßige blasige Struktur, die zahlreiche Anwendungen hat. Die Dichte des in dieser Weise
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erhaltenen Produkt hängt vom Druck und von der Art des Gases ab, das in den Behälter eingeführt wird.
Bei einer anderen Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden in das mikrokristalline komplexe System während seiner Bildung oder unmittelbar danach eine oder mehrere mehr oder weniger feinzerteilte und gekühlte Feststoffe eingearbeitet. Beispielsweise können den Ausgangsprodukten unlösliche oder mit ihnen und/oder untereinander chemisch unverträgliche Stoffe zugesetzt werden, wobei ihre vollkommene Verteilung in der Masse sichergestellt wird. Die darauf folgenden Arbeitsschritte werden in der oben beschriebenen Weise durchgeführt. So kann dem mikrokristallinen komplexen System ein gekühltes Pulver, das mit einem oder mehreren zu Beginn vorhandenen Produkten chemisch unverträglich ist, zugesetzt werden. Ebenso können der Masse des mikrokristallinen komplexen Systems Feststoffe, Kristalle oder andere feste Materialien, z.B. umhülltes oder eingekapseltes Granulat, zugesetzt werden.
Die Homogenität des erhaltenen Gemisches ermöglicht eine genaue Dosierung der zugesetzten, umhüllten oder nicht umhüllten Materialien im Rest der Zubereitung, die in dieser Weise als Träger-Dosis für diese Feststoffe dienen kann.
Bei einer weiteren Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden chemisch unverträgliche Substanzen innig gemischt, indem sie getrennt in mikrokristalline komplexe Systeme in der vorstehend beschriebenen Weise überführt und kalt gemischt werden. Auf die Zerteilung oder Aufteilung des Gemisches vor oder nach dem Härten bei tiefer Temperatur folgt die Gefriertrocknung. Bei der späteren Verwendung der erhaltenen Produkte können die reaktionsfähigen Stoffe sich verbinden und die gewünschten Wirkungen hervorrufen. Dies ist der Fall, wenn ein saures mikrokristallines komplexes System und ein
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alkalisches mikrokristallines komplexes S/stem kalt gemischt werden, um gefriergetrocknete poröse Feststoffe herzustellen, die, wenn sie in Wasser gegeben werden, die Eigenschaften von Brausepulver oder Brausetabletten haben.
Bei einer weiteren Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung werden bei der im vorstehenden Absatz beschriebenen Ausführungsform physikalisch unverträgliche mikrokristalline komplexe Systeme gemischt. Beispielsweise können eine wässrige Lösung und eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder zwei organische Lösungen in verschiedenen Lösungsmitteln, die getrennt gefriergetrocknet werden können, vollkommen gemischt werden, indem ihre mikrokristallinen komplexen Systeme innig gemischt und die anschließenden Arbeitsschritte in der oben beschriebenen Weise durchgeführt werden.
Es ist ferner möglich, die vorstehenden Möglichkeiten zu kombinieren, indem man verschiedene verträgliche Lösungen innig mischt, sie dann nach dem beschriebenen Verfahren in ein mikrokristallines komplexes System umwandelt, anschließend zwei oder mehrere mikrokristalline komplexe Systeme, die in dieser Weise hergestellt und gegebenenfalls mit Feststoffen von verschiedener Art und mit verschiedener Korngrößenverteilung versetzt worden sind, mischt, wobei man ein homogenes Produkt erhält, das anschließend durch Kühlen gehärtet und dann gefriergetrocknet wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Vincamin 20 g
Lactose 300 g
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AA
Polyvinylpyrrolidon 50 g
Wasser Q.S.P. ad 1000 g
Diese Lösung wird in einen Behälter aus nichtrostendem Stahl gegeben, der mit einem Rührer mit veränderlicher Drehzahl und einem am Boden des Behälters angeordneten Stutzen versehen ist, der die geregelte Einführung eines sehr feinen Stroms von flüssiger Kohlensäure ermöglicht. Unter dem Einfluß der durch das verflüssigte Gas frei gewordenen Kälte entstehen örtlich Mikrokristalle des Lösungsmittels, die kontinuierlich in der verbleibenden Flüssigkeit suspendiert werden. Diese Flüssigkeit wird mehr und mehr konzentriert, bis schließlich ein inniges Gemisch von Mikrokristallen aus Eis und hochkonzentrierten interstitiellen Flüssigkeiten erhalten wird, das bei einer Temperatur von etwa -150C ein viskoses mikrokristallines komplexes System bildet. Dieses komplexe System wird auf kalte Formen aufgeteilt, die unmittelbar innerhalb von 10 Minuten auf eine tiefe Temperatur von etwa -50°C gebracht werden. Die gehärteten geformten Produkte werden anschließend in die Gefriertrocknung eingeführt. Nach dem Trocknen erhält man leichte, verhältnismäßig bröckelige Formteile des festen Produkts, die in Wasser innerhalb von 5 Sekunden zerfallen.
Beispiel 2
Der Versuch wird mit der gleichen Lösung unter den gleichen Bedingungen wie der in Beispiel 1 beschriebene Versuch durchgeführt, wobei jedoch der Behälter gasdicht verschlossen und das Entweichen des aus dem flüssigen Zustand in den gasförmigen Zustand übergegangenen Kohlensäuregases mit einem Ventil geregelt wird. Bevor die gewünschte Viskosität des mikrokristallinen komplexen Systems erreicht ist, wird dieses Ventil geschlossen, wodurch ein Druckanstieg des Gases bis etwa 1 bar im Innern des Gefäßes hervorgerufen wird.
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- ye -
Wenn das untere Ventil des Behälters geöfrnet wird, um den mikrokristallinen Komplex zu entnehmen, fließt dieser aus, aber das zugemischte Gas ruft während des Entweichens eine Ausdehnung hervor, die nach dem Trock— nen eine blasige Struktur ergibt, die dem trockenen Produkt eine noch gesteigerte Schnelligkeit der Auflösung verleiht.
Beispiel 3
500 g Citronensäure werden in 500 g Wasser gelöst. Diese Lösung wird in einen Behälter gegeben, der mit einem Rührer und am unteren Teil mit einem Einführungsstutzen für ein Gas, das durch Kühlen verflüssigt worden ist, versehen ist. Unter Rühren wird flüssiger Stickstoff in geregelter Weise zugeführt. In dieser Weise werden Eismikrokristalle gebildet, die durch Rühren kontinuierlich erneut in der verbliebenen Flüssigkeit suspendiert werden.
Sobald das mikrokristalline komplexe System die gewünschte Viskosität angenommen hat, werden ihm 300 g feingepulvertes und auf -25°C gekühltes saures Natriumcarbonat zugemischt. Nach erfolgter Vermischung wird das System auf gekühlte Formen aufgeteilt, die anschließend innerhalb von etwa 10 Minuten auf -50°C gekühlt werden. Die gehärteten Formkörper werden anschließend in eine Gefriertrockenapparatur überführt. Die erhaltenen gefriergetrockneten Formteile sind leicht, haben gute mechanische Festigkeit und lösen sich in Wasser fast augenblicklich unter Aufbrausen.
Beispiel 4
Drei Lösungen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
A) Citronensäure 500 g
Wasser · 500 g
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- yt -
B) Saures Natriumcarbonat 3OG g Wasser 300 g
C) Acetylsalicylsäure 500 g Dioxan 500 g
Jede Lösung wird in einen ähnliche Behälter gegeben, wie er bei dem in Beispiel 3 beschriebenen Versuch verwendet wurde, und durch geregeltes Einspritzen von flüssigem Stickstoff gekühlt, bis jede Lösung einen mikrokristallinen Komplex bei einer Temperatur von etwa -15°C bildet. Die drei Komplexe werden anschließend gemischt, bis das Gemisch homogen ist. Das Endgemisch wird auf kalte Formen aufgeteilt, die anschließend innerhalb von 10 Minuten auf -50°C gebracht werden. Die gehärteten Formteile werden anschließend gefriergetrocknet. Die erhaltenen trockenen Produkte liegen in verhältnismäßig bröckeligen Stücken von je 1,3 g vor, die augenblicklich löslich sind und 500 mg Acetylsalicylsäure in Form von extrem feinen Teilchen freigeben.
Beispiel 5
Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Vincamin 5 g
Glycocoll 300 g
Polyvinylpyrrolidon 30 g
Wasser Q.S.P. ad 1000 g
Diese Lösung wird in einen Behälter gegeben, dessen Oberfläche gekühlt und geräkelt wird. Die Lösung wird unter Rühren und Rakeln gekühlt, bis sich bei einer Temperatur von etwa -15°C ein mikrokristalliner Komplex gebildet hat. In diesen Komplex werden 15 g Vincamin in Form von 50%igen Mikrokapseln mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs, d.h. 30 g Mikrokapseln eingeführt. Das Gemisch der Mikrokapseln, die einen mittleren Durchmesser von
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1 mm haben, mit dem mikrokristallinen Komplex wird homogenisiert und dann auf gekühlte Formen in einer Menge von 2 g pro Form aufgeteilt. Die erhaltenen Formteile werden anschließend auf -6O°C gekühlt und dann gefriergetrocknet.
Die erhaltenen Lyophilisate entsprechen 40 mg Vincaminhydrochlorid pro Einheit. Ein Viertel des Wirkstoffs wird im Augenblick der Auflösung des Lyophilisats freigesetzt und ist somit sofort verfügbar. Die drei restliehen Viertel, d.h. 30 mg, liegen in Form von Mikrokapseln vor, die in der Flüssigkeit im Augenblick der Auflösung des Lyophilisats frei werden. Diese Mikrokapseln werden gleichzeitig wie die Lösung resorbiert, geben jedoch den in ihnen enthaltenen Wirkstoff nur allmählich frei.
Die Untersuchung der Lyophilisate hat eine sehr gute Verteilung der Mikrokapseln im Rest der Zubereitung ergeben. Dies beweist, daß man in der beschriebenen Weise eine vollkommene Verteilung der Bestandteile in der Arzneimittelzubereitung, die als Träger und· Dosierungseinheit dient, erzielen kann.
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Claims (13)

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen Präparaten durch Gefriertrocknen einer oder mehrerer Substanzen in Lösung oder in Suspension in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung oder die Suspension unter Rühren örtlich und allmählich in geregelter Weise so kühlt, daß Mikrokristalle des Lösungsmittels entstehen, die in der verbleibenden Flüssigkeit suspendiert werden, bis ein mikrokristallines komplexes System von erhöhter Viskosität gebildet wird, das im wesentlichen aus isolierten Mikrokristallen des Lösungsmittels in inniger Mischung mit interstitiellen Flüssigphasen besteht, die die zu Beginn vorhandenen Substanzen in hoher Konzentration enthalten, das mikrokristalline komplexe System durch Kühlen härtet und es dann gefriertrocknet.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das mikrokristalline komplexe System durch örtliches allmähliches Kühlen in geregelter Weise unter Rühren in einem Behälter bildet, in den ein Kühlmedium eingespritzt wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das mikrokristalline komplexe System durch allmähliches, örtliches Kühlen in geregelter Weise unter Rühren in einem Behälter bildet, dessen gekühlte Oberfläche geräkelt wird.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in das mikrokristalline komplexe System ein neutrales Gas unter Druck so einarbeitet, daß eine Ausdehnung der Masse während ihrer Zerteilung und Verteilung stattfindet.
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ORIGINAL INSPECTED
5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in das mikrokristalline komplexe System während seiner Bildung oder unmittelbar danach eine oder mehrere mehr oder weniger feinteilige feste Substanzen einarbeitet.
6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als feinteilige Substanz ein gekühltes Pulver verwendet, das mit einer oder mehreren Substanzen, die in der der Gefriertrocknung zu unterwerfenden Masse enthalten sind, vor ihrer Kühlung chemisch unverträglich ist.
7) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als feinteilige Substanz Feststoffteilchen, Kristalle oder umhülltes Granulat verwendet, wobei der Rest der Arzneimittelzubereitung als Träger und Dosierungseinheit für diese Bestandteile dient.
8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das kalte mikrokristalline komplexe System mit einem anderen, in der gleichen Weise erhaltenen mikrokristallinen komplexen System kalt mischt«
9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die kalten mikrokristallinen komplexen Systeme aus Lösungen oder Suspensionen, die der Gefriertrocknung zu unterwerfen sind und eine chemische Unverträglichkeit aufweisen, erhalten worden sind=
10) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die kalten mikrokristallinen komplexen Systeme aus Lösungen oder Suspensionen, die der Gefriertrocknung zu unterwerfen sind und eine physikalische Unverträglichkeit aufweisen, erhalten werden.
11) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das gehärtete gefrorene Produkt mit geeigneten
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mechanischen Mitteln zerteilt oder verteilt.
12) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das getrocknete Endprodukt mit geeigneten mechanischen Mitteln zerteilt oder verteilt.
13) Arzneimittelzubereitungen, kosmetische und diagnostische Präparate, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 12.
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DE19782840461 1977-09-19 1978-09-16 Verfahren zur herstellung von arzneimittelzubereitungen, kosmetischen oder diagnostischen praeparaten durch gefriertrocknen Granted DE2840461A1 (de)

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FR7728193A FR2403078A1 (fr) 1977-09-19 1977-09-19 Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic

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Publication Number Publication Date
DE2840461A1 true DE2840461A1 (de) 1979-03-29
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