SE444645B - Forfarande for framstellning av farmaceutiska, kosmetiska eller diagnostiska preparat genom frystorkning - Google Patents

Description

V, ,,,1w,v_v,_,,\,_, “w .,.,j:,,¿,¿., _, ”WW var. f arv, ._WVJKYW...wwafiaw-N. 7eosoo7~4 2 ;zg-.;qq:flnwar~wfivfww~ WW' " ~, syn under iakttagande av en cykel speciell för varje enskilt fall.

Genom lyofilisering har möjliggjorts framställning av de- hydratiserade produkter eller produkter, ur vilka solvatet av- lägsnats, som står sig väl och lätt kan rehydratiseras, vilket gör det möjligt att mycket snabbt lösa upp eller i suspension överföra produkterna.

Vid framställning av farmaceutiska, kosmetiska eller dia- gnostiska preparat måste å andra sidan tvâ eller flera substan- ser ofta förenas men det är svårt och ofta omöjligt att uppnå "detta när substanserna inte låter sig kombineras fysikaliskt eller kemiskt.

Målet för uppfinningen var att öka möjligheterna och ut- sträcka fältet för applicering av lyofilisering i synnerhet när det gäller att åstadkomma blandningar av substanser, som nor- malt ej är kombinerbara i lösning och åstadkomma en perfekt blandning med lyofilisatet av pulverformiga, kristallina, gra- nulerade substanser, vilka eventuellt kan vara överdragna, utan någon tillsats av andra substanser än sådana, av vilka produk- terna normalt är sammansatta. Målet var även att förbättra för- delarna med lyofiliseringen och uppnå högre upplösnings- eller dispergeringshastigheter.

Ovan angivna mål uppnås enligt uppfinningen genom ett för- farande för framställning av farmaceutiska, kosmetiska eller diag- nostiska preparat genom frystorkning av åtminstone en substans i åtminstone ett lösningsmedel, kännetecknat av att man under- kastar lösningsmedlet innehållande substansen lokal och prog- ressiv reglerad nedkylning under omröring för erhållande av mik- rokristaller av lösningsmedel, som överföres i suspension i res- ten av vätskan tills man erhåller ett högvisköst mikrokristal- lint.komplexsysteminnehållande i huvudsak isolerade mikrokristal- ler av lösningsmedel i intim blandning med i mellanrum befintliga vätskefaser med hög koncentration av de ursprungligen närvarande substanserna, varefter det mikrokristallina komplexsystemet över- föres i fast form genom kylning till mellan -500 och -70°C och det hårdnade mikrokristallina komplexsystemet därefter underkas- tas lyofilisering.

Det mikrokristallina komplexsystemet kan erhållas i syn- nerhet genom progressiv och reglerad lokaliserad nedkylning av 7808007-4 lösningen genom insprutning av frysvätska i en vätskemassa un- derkastad omröring.

Det är också möjligt att erhålla mikrokristaller genom en progressiv och reglerad lokaliserad nedkylning i ett kärl, vars kylda yta skrapas. Kända exempel på sådan apparatur är fryskon- centreringsanläggningar.

De typiska egenskaperna och strukturer hos ett kylt mikro- kristallint komplexsystem beror av det använda lösningsmedlet, naturen och koncentrationen av den lösta substansen eller de lösta substanserna och det sätt, varpå mikrokristallerna bildas.

Det är möjligt att öka finheten hos mikrokristallerna ge- nom att öka omröringshastigheten, moderera nedkylningshastighe- ten och öka hastigheten på skraparbladen, om sådan apparatur användes.

Alltefter varje enskilt fall kan den använda utrustning- en innefatta en eller flera kristallisatorer och dessa arbetar kontinuerligt eller diskontinuerligt med individualiserade sat- S61”.

Det sålunda erhållna mikrokristallina komplexsystemet med hög viskositet kan delas upp i partiklar med hjälp av något an- slutet munstycke eller fördelas genom plastisk flytning, tryck, formning, strängsprutning i lämpliga behållare eller i volymer E var och en representerande en terapeutisk enhet eller behand- u lingsenhet eller ett reaktionselement, varefter kylning ånyo företas till låg temperatur, till mellan -50 och -700 C i en- lighet med en anpassad cykel tills de i mellanrummen befintliga vätskorna helt övergått i fast form.

En lyofilisering utföres därefter på partiklarna eller volymerna av den frysta produkten i enlighet med en cykel an- passad efter varje enskilt fall.

Noteras bör att i vissa fall kan produkten delas upp ge- nom att man låter lämpliga mekaniska anordningar verka på an- tingen den hårda frysta produkten eller på den torra lyofilise- rade produkten.

Efter torkningen erhålles sålunda stabiliserade produkter “7808007-4 14 med mycket hög porositet, som kan användas som sådana eller tjänstgöra som utgångsmaterial för efterföljande steg eller àtcrföras i lösning eller suspension i lämpliga vehiklar. Den höga porositeten och jamnheten i sammansättningen leder till synnerligen goda egenskaper bland vilka må nämnas särskilt en mycket hög upplösningshastighet.

Genom att arbeta med någon av ovannämnda faktorer, såsom storleken på mikrokristallerna, blir det sålunda möjligt att påverka porositeten hos de erhållna kompositionerna. -En sådan reglering kan ej uppnås med användning av konventionell lyofi- liseringsteknik. Förfarandet enligt uppfinningen gör det möj- ligt att erhålla en mycket homogen struktur och i synnerhet att undvika bildning av "skal" och "skiktning".

Enligt en utföringsform av uppfinningen går man tillväga som på ovan angivet sätt men innan man delar upp eller fördelar det mikrokristallina komplexsystemet införes luft eller en neu- tral inert gas under tryck däri. Härigenom kan vid uppdelninge- eller fördelningsögonblicket gasen expandera och den torkade produkten får en ännu mera lakunär struktur lämpad för många an- vändningsområden. Produktens densitet är en funktion av tryck- et och den typ av gas som släpps in i kärlet.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen införes en eller flera mera eller mindre finfördelade och kylda fasta sub- stanser i det mikrokristallina komplexsystemet under loppet av eller omedelbart efter bildningen därav.

Härigenom blir det möjligt att till de ursprungliga pro- dukterna sätta substanser, som är olösliga eller kemiskt ej kom- binerbara med de ursprungliga produkterna och/eller med varand- ra och ändå få till stånd en perfekt dispergering i massan. Ne- dan angivna operationer utföres som tidigare.

Ett nedkylt pulver, som kemiskt ej är kombinerbart med en eller flera av de ursprungligen närvarande produkterna, kan in- föras i det mikrokristallina komplexsystemet.

Fasta produkter, kristaller eller andra fasta komponen- ter, såsom överdragna eller inkapslade granulat, kan också till- föras massan av mikrokristallint komplexsystem. 7808007-4 Den erhållna blandningens homogenitet möjliggör en exakt dosering av de tillsatta överdragna eller icke överdragna ele- menten i resten av kompositionen, som sålunda fungerar som en doseringscykel för dessa fasta element.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen framställes en intim blandning av kemiskt ej kombinerbara substanser genom att bereda den företrädesvis i form av mikrokristallina komplex- system såsom ovan beskrivits och blanda dem i kallt tillstànd.

Uppdelningen eller fördelningen av blandningen före eller efter hårdgörandet vid låg temperatur àtföljes av frystorkning. Under loppet av efterföljande användning av de erhållna produkterna kan de reaktiva elementen kombineras och ge de önskade effekter- na. Detta är fallet vid kallblandning av ett surt mikrokristal- lint komplexsystem och ett alkaliskt mikrokristallint komplex- system i syfte att framställa lyofiliserade porösa fasta sub- stanser med skummande egenskaper vid tillsats till vatten.

Enligt en annan utföringsform_av uppfinningen blandas fy- sikaliskt ej komblnerbara mikrokristallina komplexa system i kallt tillstànd enligt principen beskriven i föregående stycke.

Det är sålunda möjligt att erhålla en perfekt blandning av en vattenlösning och en organisk lösning eller av tvâ Orga- niska lösningar i olika lösningsmedel, som är lyofiliserbara var för sig, genom att intimt blanda de mikrokristallina kom- plexen därav, varvid resten av proceduren utföres som tidigare beskrivits.

Det är också möjligt att utföra kombinationer genom att exempelvis intimt blanda olika kombinerbara'lösningar och där- efter enligt det beskrivna förfarandet överföra dem i ett mik- rokristallint komplexsystem, därefter blanda två eller flera mikrokristallina komplexsystem framställda på detta satt even- tuellt under tillsats av fasta element av olika slag och parti- kelstorlekar, för erhållande av en homogen massa, som därefter överföres till fast form genom kylning och efterföljande lyofi- lisering.

Uppfinningen belyses närmare i anslutning till efterföl- jande exempel. .wrågwwnflfwi -~..%.w.w-,,,,1fi--¶v« wa > 1~~ 7808007-4 Exempel 1 En lösning framställdes av följande substanser: vincamin , 20 g laktos I 300 9 polyvinylpyrrolidon 50 g vatten upp till I 1000 g Denna lösning infördes i ett kärl av rostfritt stål för- sedd med omrörare med variabel hastighet och ett munstycke med en diameter av 0,5 mm placerat i kärlets nedre del, varigenom en mycket fin ström av kondenserad koldioxidgas tillfördes un- der ett tryck av 105 Pa.

Vid kontakten med den av den kondenserade gasen avgivna kylan uppträder lokalt mikrokristaller av lösningsmedlet, som kontinuerligt överföres i suspension i den resterande vätskan.

Den senare koncentreras progressivt och man erhåller slutligen en intim blandning av mikrokristaller av is och högkoncentrera- de, i mellanrummen befintliga vätskor bildande ett mikrokris- tallint komplexsystem, som är visköst vid en temperatur i när- heten av - 1500.

Detta komplex fördelades i kalla formar, som omedelbart bringades till en låg temperatur av ca -_50°C under 10 minuter.

De hårdnade, formade preparaten överfördes därefter till lyofiliseringsenheten. Efter torkning erhölls preparat av lät- ta fasta produkter, som var relativt lätt söndersmulbara och finfördelades efter 5 sekunder i vatten.

Exempel 2 Förfarandet genomfördes med samma lösning och under samma betingelser som i exempel 1 men genom att tillsluta kärlet her- metiskt och med hjälp av en ventil reglera avgângen av koldioxid, som övergått från vätskeform till gasform. Innan man uppnått önskad viskositet hos det mikrokristallina komplexsystemet stängdes denna ventil och gastrycket steg till ca 1 bar inne i kärlet.

När den undre ventilen i kärlet öppnades för utmatning av det mikrokristallina komplexet strömmar detta ut men gasen åstadkommer en expansion, som efter torkning ger en lakunär 7 7808007-4 struktur, varigenom den torkade produkten bibringas en ännu högre upplösningshastighet.

Exempel 3 En lösning av 500 g citronsyra i 500 g vatten framställ- des. Denna lösning placerades i ett kärl försett med omrörare och i sin inre del med ett munstycke med en diameter av 0,5 mm för tillförsel av kondenserad kylgas under ett tryck av 105 Pa.

Under omröring tillfördes flytande kväve under reglerade former. På detta sätt bildades mikrokristalliner av is, vilka kontinuerligt överfördes i suspension i den resterande vätskan genom omrörning.

När det mikrokristallina komplexsystemet uppnått önskad viskositet tillfördos under omröring 300 q finpulvríqt natríum- värekafrsifiar faen xynies till = :äger Den erhållna blandningen fördelades i kylda formar, som därefter överfördes till ca -SOOC under 10 minuter.

De hårdnade formade preparaten placerades därefter i en lyofiliseringsenhet.

De lyofiliserade preparaten var lätta, uppvisade goda me- kaniska egenskaper och löste sig praktiskt taget ögonblickligen i vatten under skumning.

Exempel 4 Nedan angivna tre lösningar framställdes: A - citronsyra 500 g vatten 500 g B - natriumvätekarbonat _ “ 300 g vatten 300 g C - acetylsalicylsyra I 500 g dioxan 500 g Var och en av dessa lösningar placerades i ett kärl av' samma slag som de som användes i exempel 3 och kyldes genom reg- lerad insprutning av flytande kväve under ett tryck av 105 Pa tills varje lösning bildade ett mikrokristallint komplex vid en temperatur i närheten av - 15OC. ,,.~~_.~5..j{ -zffa- 'av ~ =»\«-w..-~ ,;--» ~ 1: ,~~=v'*xw~"';y/. .w \~ -v p; 'vsrpfluvrwff-ïg Wf -. «7so8oo7-4 '. f ~ ö De sålunda crhallna tre komplexen blandades till en ho- mogen massa. 'Blandningen fördelades i kalla formar, vilka dar- efter bringades till - 500 C under 10 minuter. De hårönade fer- made preparaten underkastades därefter lyofilisering.

De erhållna torkade produkterna vägde vardera l,š g och kunde relativt lätt smulas sönder och löste sig ögonblickligen under bildning av 500 mg acetylsalicylsyra i extremt fina par- tiklar.

Exempel 5 En lösning av följande ingredienser framställdes: _ vincamin 5 g glykokoll A 500 g polyvinylpyrrolidon 50 g vatten upp till lCOO g Denna lösning placerades i ett kärl uppvisande en fryst och skrapad yta. Lösningen kyldes under omröring och skrapning tills ett mikrokristallint komplex erhölls vid en temperatur av ca - 15° c. 15 g vincamin i form av mikrokapslar med fördröjd frigö- ring av vincamin representerande 50 vikt-%, nämligen 50 g av dessa mikrokapslar, infördes i detta komplex.

Blandningen av mikrokapslarna med en medeldiameter av l mm och det mikrokristallina komplexet homogeniserades och fördelades därefter i formar, i en mängd av 2 g blandning per form. De sålunda i formar överförda preparaten bringades där- efter till en temperatur av ca - 600 C och lyofiliscrades där- efter.

De erhållna lyofilisaten innehöll #0 mg vincaminhydroklo- rid per enhet. l/4 av den aktiva substansen frigjcrdes i det ögonblick lyofilisatet löstes upp och var därefter omedelbart tillgängligt. De resterande 5/4, dvs 50 mg, förelåg i form av mikrokapslar, som frigjordes i vätskan när lyofilisatet löstes upp. Dessa mikrokapslar absorberades samtidigt som lösningen men frigjorda endast progressivt den aktiva komponent de inne- höll. _, I. M ,_ 7 8 Û 8 0 0 7 ~ 4 En undersökning av lyofilísnten har visat en mycket and fördelning av mikroknpslarna i återstoden av kompositionen.

Detta visar att det är möjligt att erhålla en perfekt fördel~ ning av elementen närvarande i kømpositionen, sam fungerar som en cykel-dos.

Claims (1)

1. 7808007-4 Patentkrav

   1. Förfarande för framställning av farmaceutiska, kos- metiska eller diagnostiska preparat genom frystorkning av åt- minstone en substans i åtminstone ett lösníngsnedel,' k ä n - n e t e c k n a t av att man underkastar lösningsmedlet in- nehållande substansen lokal och progressiv reglerad nedkylning under omröring för erhållande av mikrokristaller av lösnings- medel, som överföres i suspension i resten av vätskan tills man erhåller ett högvisköst mikrokristallint komplexsystem innehål- lande i huvudsak isolerade mikrokristaller av lösningsmedel i intim blandning med i mellanrum befintliga vätskefaser med hög koncentration av de ursprungligen närvarande substanserna, var- efter det mikrokristallina komplexsystemet överföres i fast form genom kylning till mellan -500 och -70°C och det hårdnade mikrokristallina komplexsystemet därefter underkastas lyofili- sering.

   2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att substansen föreligger i lösning i nämnda lösningsmedel.

   3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att substansen föreligger i suspension i nämnda lösningsmedel.

   4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det mikrokristallina komplexsystemet erhålles genom progres- siv, lokaliserad och reglerad kylning under omröring i ett kärl och insprutning av ett kylande fluidium i kärlet.

   5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det mikrokristallina komplexsystcmet erhålles genom progres- siv, lokaliserad och reglerad kylning under omröring i ett kärl med en yta, som kyles och skrapas.

   6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k nia t w; H 7soeoo7~4 av att man inför en inert gas i det mikrokristallina komplex- systemot under tryck för erhållande av en expansion av massan när denna i efterföljande steg delas upp.

   7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n ett e c k n a t av att man i det mikrokristallina komplexsystemet-inför minst en, i huvudsak finfördelad fast substans. à. Förfarande enligt krav 7, k ä n_n e t e c k n a t av att införandet av substansen utföres under loppet av bild- ningen av det mikrokristallina komplexsystemet.

   9. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t~ av att införandet av substansen utföres omedelbart efter bild- ningen av det mikrokristallina komplexsystemet. ~ - lO. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att den finfördelade substansen är ett nedkylt pulver, som är kemiskt icke kombinerbart med åtminstone någon av substan- serna ingående i den massa som skall lyofiliseras, innan den- na kyles. ll. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att den finfördelade substansen i huvudsak består av fasta partiklar och resten av kompositionen fungerar som vehikel-dos för partiklarna.

   12. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att den finfördelade substansen i huvudsak består av kris- taller och resten av kompositionen fungerar som V@híkGl'Ö0S för kristallerna.

   15. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att den finfördelade substansen i huvudsak består av över- dragna granulat och resten av kompositionen fungerar som vehikel- dos för granulaten. l4. Förfarande enligt krav l, k ä n n'e t e c k n a t av att det mikrokristallina komplexsystemet i kallt tillstànd. blandas med ett annat mikrokristallint komplexsystem erhållet på samma sätt. .iwvmä- HW.. ,., ,, .~ ~ ~v~w~~ n, ~~~~ vawvflwnv- i; _..¿,«¿. wd'“'”""wd“llwíii W" '^wf“'ef' Ü78Ü8ÛÛ7“4 72 lß. Förfarando enligt krav lä, k ü n n o t o c R n a t av att de kalla mikrokristallina komplexsystemon erhålles ur lösningar, som skall lyofiliseras, och som kemiskt ej är kombi- norbara. lö. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c K n a t av att de kalla mikrokristallina komplexsystemen erhålles ur suspensioner, som skall lyofiliseras, och som kemiskt ej är kombinerbara.

   17. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t av att de kalla mikrokristallina komplexsystemen ernàlles ur lösningar, som skall lyofiliseras, och som är fysikaliskt icke kombinerbara. O l8. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t av att de kalla mikrokristallina komplexsystemen erhålles ur suspensioner, som skall lyofiliseras, och som är fysikaliskt icke kombinerbara med varandra. 19- Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man delar upp de hårda frysta produkterna med hjälp av mekaniska anordningar.

   20. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man delar upp den färdiga torkade produkten med hjälp av mekaniska anordningar.>