DE2839738A1 - 4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen - Google Patents

4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen

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DE2839738A1
DE2839738A1 DE19782839738 DE2839738A DE2839738A1 DE 2839738 A1 DE2839738 A1 DE 2839738A1 DE 19782839738 DE19782839738 DE 19782839738 DE 2839738 A DE2839738 A DE 2839738A DE 2839738 A1 DE2839738 A1 DE 2839738A1
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Stephen Andrew Bone
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Sterwin AG
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende therapeutische Zubereitungen.
Analgetika werden heute in großem Umfang angewandt, und es sind viele Verbindungen verschiedener Arten für diesen Anwendungszweck auf dem Markt. Zur Erleichterung chronischer Erkrankungen, wie Rheuma und Arthritis ist normalerweise die Anwendung eines Mittels erwünscht, das außer der analgetischen Wirkung entzündungswidrige Wirkung besitzt. Es ist eine Reihe von Analgetika mit entzünduhgswidriger Wirkung bekannt und heute üblich, eines dieser bekannten Mittel zur Erleichterung der bei chronischem Rheuma, Arthritis und ähnlichen Erkrankungen auftretenden Symptome anzuwenden.
Einige der bekanntesten, am wirksamsten und verbreitetet angewandten Analgetika mit entzündungswidrxger Wirkung sind die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel
W1
W"
(D
Alk O
I08ÖU/07S1
in der Alk eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt und entweder einer der Substituenten W und W" eine Phenylgruppe und der andere eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe darstellt, oder W und W" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen an den Pyrazolidinring ankondensierten 3-Dimethylamino-7-methyl-/T,2,4/-benzotriazinring darstellen.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I können in den folgenden tautomeren Formen vorliegen: . .
W ^ W"
N W" .HO N W"
N (Ia) η ,Ν (Ib)
Alk' ^t)H Alk
t»
Beispiele für solche bekannten Analgetika mit entzündungswidriger Wirkung eindi
1,^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin;
1 -Phenyl-2- (p"-hydroxyphenyl) -3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin, das auch als 1-p-Hydroxyphenyl-2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin bezeichnet werden kann, und
5- (Dimgthylamino) -Si-raethyl^-n-propyl-i H-pyrazolo-^T, 2-a/ β,2,4/benzotriazin-i,3(2H)-dion.
•oiiu/om
Eine andere Klasse verbreitet angewandter Analgetika mit ent zündungswidriger Wirkung sind die aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel:
(II)
in der A ein Kohlenstoffatom oder eine der Gruppen /C-CH3-, ^C-CHCl-, ^C-CH(CH3)- oder 3C-CO-CH2-CH2-; R2 Wasserstoff, eine Hydroxy-, 2,4-Dichlorphenoxy- oder 3-Trifluormethylanilinogruppe; B ein Stickstoffatom oder eine der Gruppen ^C-F, ^C-Cl oder )c-H; R4 Wasserstoff oder eine Phenyl-, Isobutyl-, n-Prop-2-enyloxy-, Cyclohexyl-, 2-Methylcyclohexyl-, 2-Fluorphenyl-, 1-0xo-2-isoindolinyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-Gruppe und R Wasserstoff oder eine Benzoyl-, 2,4-Di-
4 5 fluorphenyl- oder Phenoxygruppe darstellt; oder R und R zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen methoxysubstituierten Benzolring, einen 6-Methyl-benzo^e?- (1,4)-thiazin- oder einen methoxysubstituierten 6-Methylbenzo^e7~(1,4)-thiazinring darstellen, wobei die Benzothiazinringe an ihrer /57-Stellung an den aromatischen Ring ankondensiert sind, oder einen in ^57-Stellung an den aromatischen Ring ankondensierten 5-Chlorindolring. Typisch für
mm/out
solche Verbindungen der allgemeinen Formel II sind:
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (eine Verbindung, in der A
= ^C-CH(CH3)-, B = )c-H, R2 und R5 sind jeweils Wasserstoff
4
und R ist die Isobutylgruppe);
2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (A = 3C~CH(CH3^~' B = *C~R'
2 4 5
R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die Benzoyl-
gruppe);
2-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propionsäure (A = ^C-CH(CH3)-, B =
pC-H, R ist Wasserstoff und R und R stellen einen ankondensierten methoxysubstituierten Benzolriag dar);
2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure (A =*- ^C-CH(CH3)-, B =
\ 2 5 ' 4
)C-H, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die Cyclo-
hexy!gruppe) ;
2-(4-/2-MethyIcycIohexyl7-phenyl)-propionsäure (A= ^C-CH(CH3)-
. 2 5 4
B = )C-H, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die
2-Methylcyclohexylgruppe)?
2-(2'-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure (A = ^C-CH(CH3)-, B = ^C-H, R2 und R5 sind jeweils Wasserstoff und R" ist die 2-Fluorphenylgruppe);
2-(4-/T-Oxo-2-isoindolinyl7-phenyl)-propionsäure (A = ^C-CH(CH3)-, B = ^C-H, R2 und R5 sind jeWsils Wasserstoff und R ist die 1-0xo-2-isoindoliny!gruppe);
2-(G-Chlor^-carbazolyl)-propionsäure (A = ^""CH^CH;^"' B =
O AC
)c-H, R ist Wasserstoff und R und R bilden einen in ^b?- Stellung ankondensierten 5-Chlorindolring);
2-(7-Methoxy-10-methyl-2-phenthiazinyl)-propionsäure (A = ^C-CH(CH3)-, B = ^C-H, R2 ist Wasserstoff und R4 und R5 bil den einen in /E7~Stellung ankondensierten 6-Methyl-benzo^e7~ (1,4)-thiazinring;
2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (A = X-CH(CH,)-, B = )c-H,
2 4 5
R und R sind jeweils Wasserstoff und R -ist die Phenoxy-
V gruppe);
2-(3-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure (A = ^C-CHiCH^-, B = ^C-F
2 5 ' 4
R und R sind jeweils Wasserstoff 'und R ist die Phenylgruppe);
2-(3-Chlor-4-/2,5-dihydropyrrol-1-yl7-phenyl)-propionsäure (A = ^C-CH(CH3)-, B = )C-C1, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-Gruppe);
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure (A = ^C-CO-CH2-CH2-,
2 5 4
B = ^C-H, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die
Phenylgruppe)?
2-(3-Trifluormethyl-anilino)-nikotinsäure (A ist ein Kohlenstoffatom, B ist ein Stickstoffatom, R und R sind jeweile
Wasserstoff und R ist die 3-Trifluormethylanilinogruppe);
6098U/0731
2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-bipheny!carbonsäure (A ist ein Kohlenstoffatom, B = ^C-H, R ist Wasserstoff, R ist die Hydroxygruppe und R ist die 2,4-Difluorphenylgruppe);
Chlor-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-essigsäure (A = ^C-CHCl-, B = ^C-Cl, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die Cyclohexylgruppe)ϊ
(2-/2,4-Dichlorphenoxy_7-phenyl) -essigsäure (A = )C-CH2-, B =
£-H, R und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die 2,4-Dichlorphenoxygruppe); - -
(3-Chlor-4-n-prop-2'-enyloxyphenyl)-essigsäure (A =
B = ^C-Cl, R2 und R si
n-Prop-2-enyloxygruppe);
B = ^C-Cl, R2 und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die
(4-Isobutylphenyl)-essigsäure (A = ^-CH3-, B = ^C-H, R2
5 4
und R sind jeweils Wasserstoff und R ist die Isobutylgruppe);
3-Pyridinessigsäure (A = ^C-CH--, B ist ein Stickstoffatom
2 4 5
und R , R und R sind jeweils Wasserstoff) und
(iO-Methyl-2-phenthiazinyl)-essigsäure (A = )c-CH2~, B = )e-H, R ist Wasserstoff Und R und R bilden zusammen einen in Zustellung ankondensierten ö-Methyl-benzo/e/-(1,4)-thiazinring).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit erwünschten entzündungswidri-
lOteu/0731
gen und analgetischen Eigenschaften haben jedoch den Nachteil, daß sie Störungen im Magen/Darm-Trakt verursachen. Im Falle der aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel II hat man angenommen, daß dies auf den Säurecharakter der Carboxylgruppe zurückzuführen ist. Diese Erklärung trifft jedoch nicht ganz zu, da diese Störungen nur in geringem Umfang oder gar nicht behoben werden, wenn diese Analgetika mit entzündungswidriger Wirkung in Form ihrer Salze verabfolgt werden. Die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel I weisen zudem überhaupt keine sauren Carboxylgruppen auf.
Es ist daher überraschend, daß es nicht nur möglich ist, zwischen der Carboxylgruppe in den aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und der Hydroxygruppe in den tautomeren Formen der 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel Ia und Ib eine Esterbindung herzustellen, sondern auch, daß diese Ester, obwohl sie mit Magen/Darm-Störungen verursachenden Komponenten gebildet sind, von diesen unerwünschten Nebenwirkungen ganz oder weitgehend frei sind, und dabei hervorragende Analgetika mit entzündungswidriger Wirkung darstellen. Die Erfindung betrifft daher neuartige Ester mit entzündungswidriger und analgetischer Wirkung, die aus 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivaten der allgemeinen Formel I und einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II hergestellt sind, sowie deren Mögliche Säureanlagerungssalze.
- 36 -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wie oben dargelegt, in tautomeren Formen vorliegen, so daß entweder die 3- oder die 5-Steilung eine Hydroxygruppe trägt, mit der die Esterbildung erfolgen kann. Wenn ferner W1 oder W" in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine p-Hydroxyphenylgruppe darstellt, können auch Ester mit der phenolischen Hydroxylgruppe gebildet werden, und zwar entweder zusätzlich oder anstelle der Ester mit der !Hydroxylgruppe in 3- oder 5-Stellung des Pyrazolidinkernes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben dementsprechend die allgemeine Formel
! ι
ZO-
I ι
(III)
Alk
in der Alk eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt, entweder einer der Substituenten B' und B" eine Phenylgruppe und der andere eine Phenylgruppe oder eine durch die Gruppe -OZ'-substituierte Phenylgruppe ist, oder B' und B" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen an den Pyrazolidinring ankondensierten 3-Dimetiiylamino-7-met:hyl--^Tf2f 47-benzotriazinring bilden, und mindestens einer der Substituenten Z und Z' eine aromatische Carbony!gruppe der allgemeinen Formel'ist:
I098U/07S1
- rf -
2 4 5
in der A, R , B, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und, sofern nur einer der Substituenten Z und Z1 eine aromatische Carbonylgruppe ist, der andere Wasserstoff darstellt, sowie deren mögliche Säüreanlagerungssalze.
Selbstverständlich können nur Säureanlagerungssalze von·.solchen 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-carboxylaten der allgemeinen Formel III hergestellt werden, die einen salzbildenden Anteil enthalten, z.B. Verbindungen, in denen B Stickstoff ist und/oder B' und B" zusammen einen Benzotriazinring bilden.
Während für präparative Zwecke beliebige Säureanlagerungssalze brauchbar sind, kommen für die Anwendung in der Human- und Tiermedizin natürlich nur solche mit pharmakologisch annehmbaren Säuren in Frage.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinylacfetate der allgemeinen Formel
I088U/O731
ti -
ao·
!Ά
2A0"1
N'
(ΙΙΙΑ)
Alk
in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat, entweder einer der Substituenten B' und B" eine Phenylgruppe und der andere eine Phenylgruppe oder eine durch die Gruppe -OZ' substituierte Phenylgruppe ist, oder B' und'ß" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen an den. Pyrazolidinring ankondensierten 3-Dimethylamino-7-methyl-£Ϊ,2,47-benzotriazinring bilden, und mindestens einer der Substituenten Z und Z' eine substituierte 2-Phenyl-propionylgruppe der allgemeinen Formel darstellt:
CH, O
ι -J M
__CH - C-
4 5
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und, wenn
nur einer der Substituenten Z. und Z' eine substituierte 2-
A A
Phenyl-propionylgruppe ist, der andere Wasserstoff darstellt, sowie deren mögliche SäureanlAgemngssalze*
-Tk-
Besonders bevorzugte Ester der allgemeinen Formel III sind
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobutyl-phenyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 2-(4-Isobuty1-phenyl)-propionsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methy1-2-n-propy1-1H-pyrazolo-^T,2-§7 /T,2,4?benzotriazin-1,3(2H)-dionester von -2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-benzoy1-phenyl)-propionat; (
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinester von 2-(3-Benzoy1-phenyl)-propionsäure;
der 5- (Dimethylamino) -S-methyl^-n-propyl-iH-pyrazolo-ZT, 2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(3-Benzoy1-phenyl)-propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
-3A-
der 5- (Dimethylamino) -^methyl-^-n-propyl-IH-pyrazolo/T, 2-a7 /7,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure;
1/2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2-(4-cyclohexyl-phenyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-
ester von 2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-propionsäure;
-t ■
der 5- (Dime thy lamino) -9-methyl-2-rirpropyl-1H-pyrazolo/T, 2-a? ^T,2,47benzotriazin-1,3 (2H)-dionester von "2-(4-Cycldhexylphenyl)-propionsäure;
id^-en-S-yl^- (4-/2-methyl-cyclohexyl7-phenyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin ester von 2-(4-/2-Methyl-cyclohexyl7-phenyl)-propionsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-iH-pyrazolo/T,2-a7 /T/2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(4-/2-Methylcyclohexyl7~pheny1)-propionsäure;
1/2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-/2'-fluor-4-biphenyl7~propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-
Z.
ester von 2-/2l-Fluor-4-biphenyl7-propionsäure;
• Oeeu/0711
der 5- (Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo/T,2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-/2'-Fluor-4-biphenyl7~propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-/4-CI-oxo-2-isoindolinyl)-pheny^-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3#5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ester von 2-/4-(1-0xo-2-isoindolinyl)-pheny!/-propionsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n^propyl-1H-pyrazolo/T,2-a? /T,2,47benzotriazin-1,3 (2H)-dionester von 2-/4-(1-Oxo- ·, 2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure; /
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-chlor-2-carbazolyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propionsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo/T,2-aJ /Ϊ,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(6-Chlor-2-carbazoly1)-propionsäure;
1,2~Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(10-methyl-2-phenthiazinyl)-acetat; '
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolidinester von (1O-Methyl-2-phenthiazinyl)-essigsäure;
Ö0Ö6U/07S1
der 5-{Dimethylamino) -iJ-methyl-^-n-propyl-1 H-pyrazolo/T, 2-a/ /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von (10-Methyl-2-phenthiazinyl)-essigsäure;
id-^-en-S-yl·^'- (7-methoxy-10-methyl-2-phenthiazinyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazo!idin ester von 2-(7-Methoxy-10-methylt?2-phenthiazinyl)-propionsäure;
der 5-(Dimethy!amino)-9-methyl-2-n-propyl-iH-pyrazolo/T)2-a7 /T,2f47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von-2-(7-MethoxyiO-methyl-2-phenthiazinyl)-propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2g-(3-phenoxypheny1)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-buty!pyrazolidines t er von 2-(3-PhenoKyphQnyI)-propionsäurej
der 5- (Dimethylamino) -iJ-methyl-^-n-propyl-iH-pyrazolo^T, 2-a7
£?52f47bensotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(3-Phenoxy- -propionsäure ι
1 i,2=DiphsnfIt=3=-OK©=d'=a=batylpyra2olid='ä-en=5-yl-2° (3-
-Yl-
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ester von 2-(3-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo^T,2-a? //T,2,47benzotriazin-1,3 (2H)-dionester von 2-(3-Fluor-4-bipheny1)-propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-chlor-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl.)^phenyl) -propionat;
der i-Phenyl^-p-hydroxyphenyl-S^-dioxo^-n-butylpyrazolidin ester von 2- (3-Chlor-4- (2, 5-dihydropyrroi.ri-yl)-phenyl)-^ propionsäure; *..
der 5- (Dimethylamino) -9-me'thyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo^T, 2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(3-Chlor-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-phenyl)-propionsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-trifluormethyl-anilino)-nikotinat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 2-(3-Trifluormethyl-anilino)-nikotinsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo/i,2-a? β,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(3-Trifluormethyl-anilino) -nikotinsäure/
10(814/07)1
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-2",4"-dif luor-4 '-hydroxy-3 '-bipheny!carboxylat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-bipheny!carbonsäure;
der 5- (Dimethylamino) -ii-methyl^-n-propyl-iH-pyrazolo/T, 2-a/ /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-bipheny !carbonsäure.;;...
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazölid-4-en-5-yl-chlor-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-acetat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinester von Chlor-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-essigsaure;
der 5- (Dimethylamino)-!i-methyl^-n-propyl-IH-pyrazolo/T^-a? /1,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von Chlor-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-essigsaure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-3L(4-biphenylcarbonyl)-propionat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure;
der 5- (Dimethylamino) -S-methyl^-n-propyl-IH-pyrazolo/T,2-a/ /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 3-(4-Bipheny1-carbonyl)-propionsäure;
•Oim/0731
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-y1-^2-(2,4-dichlor-phenoxy)-phenyl7-acetat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-butylpyrazolidinester von (jL-(2,4-dichlorphenoxy)-pheny !/-essigsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-iH-pyrazolo^T,2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von /2-(2,4-dichlorphenoxy)-phenyl7~essigsäure; ...
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(3-chlor-4-n-prop-2'-enyloxy-phenyl)-acetat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von (3-Chlor-4-n-propr2'-enyloxy-phenyl)-essigsäure;
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo^T,2-a7 ^,2,47benzotriazin-1 ,3 (2H)-dionester von (3-Chlor-4-n-prop-2'-enyloxy-phenyl)-essigsäure;
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(4-isobutyl-phenyl)-acetat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von (4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure;
der 5-(Dimethylaraino)-9-methy1-2-n-propy1-1H-pyrazolo^T,2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von (4-Isobutylphenyl)-essigsäure;
8098U/0731
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-3'-pyridinacetat;
der 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester von 3-Pyridinessigsäure und
der 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-iH-pyrazolo/T,2-a7 /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 3-Pyridinessigsäure.
ί
1 -Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl) -3, 5-dioxo-4-rv-butylpyrazolidin
kann mit den substituierten θί - (2-Methyl-ind-i/en/ol/-3-yl) essigsauren über den Sauerstoff in 3-Stellung, den Sauerstoff in 5-Stellung oder mit der Hydroxygruppe an der 2-(p-Hydroxyphenyl)-gruppe Ester bilden. Es können auch zwei Esterbindungen gebildet werden, eine mit der Hydroxygruppe in der 2-(p-Hydroxyphenyl)-gruppe und die andere über den Sauerstoff in 3- oder 5-Stellung, Dementsprechend können mit einer Säure fünf 1-Pheny1-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester gebildet werden.
Z.B. sind die möglichen 1-Phenyl-(2-p-hydroxyphenyl) -3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure die folgenden:
aoaau/o?si
4Ί
a) i-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-B-
en-5-yl-2'-(4-isobuty!phenyl)-propionat der Formel i-Buty
n-Butyl(
b) Das 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl Isomere von a), nämlich:
i-Butyl
c) 1-Phenyl-2-p-/2'-(4-isobutylphenyl)-propionylZ-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2"-(4-isobutylphenyl)-propionat der Strukturformel
i-Butyl-V y-CH—C—q
n-Butyl
e088U/07J1
-i-Butyl
.30
d) Das 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl Isomere von c), nämlich:
n-Butyl
-i-Butyl
und
i-Butyl
e) 1-Phenyl-2-p-/2'-(4-isobutylphenyl)-propionyiy-phenyl-S-
•i
oxo-4-n-butylpyrazolidin der Strukturformel
n-Butyl
0, CH
Il I ->
C—CH
i-Butyl
Die 5- (Dimethylaitu.no) -9-methyl-2-n-propyl-1 H-pyrazolo-^1, 2-a/ /T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dionester können auch mit einer Esterbindung über das Sauerstoffatom der 1-Oxo-Gruppe oder der 3-Oxo-Gruppe hergestellt werden, wobei diese Stellungen aufgrund der Asymmetrie des ankondensierten Benzotriazin-
9Ö98U/O?31
ringes nicht äquivalent sind.
Dementsprechend sind z.B.. die möglichen 5- (Dimethylamino) -9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo/1,2-a7/t»2,47-benzotriazin-1,3 (2H)-dionester der 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure:
a) 5- (Dimethylamino) -^-methyl-i-oxo^-n-propyl-pyrazolid-2-en/M, 2-a7/7 ,2 ,47benzotriazin-3;»:yl-2' - (4-isobutylphenyl) propionat der Formel
i-Buty
n-Butyl
b) das 3-Oxo-pyrazolid-1-en/T,2-a7/1i ,2,47benzotriazin-1-yl
Isomere von a) der Formel
i-Butyl
n-Butyl
U/0731
- 44 -
Von den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die 1.,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-ester zur Zeit von größtem Interesse.
Es wurde gefunden, daß die aromatischen 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinyl-carboxylate der allgemeinen Formel III in einfacher Weise und in guter Ausbeute durch Umsetzung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I mit den geeigneten aromatischen Carbonsäurechloriden hergestellt werden
können. ί
Die Erfindung umfaßt somit auch die Herstellung der aromatischen 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-carboxylate der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivates der allgemeinen Formel I, wirksamerweise in einer der beiden tautomeren Formen der allgemeinen Formel Ia oder Ib mit einem aromatischen Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
(IV)
2 4 5
in der A, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Säureanlagerungssalz dieser Verbindung.
909814/0751
Die Umsetzung zwischen dem ^Alkyl-BjS-dioxo-pyrazolidinderivat der allgemeinen Formel I und dem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV wird vorteilhaft in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel durchgeführt. Dieses Lösungsmittel besteht normalerweise aus einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan.
Bei raschem Reaktionsverlauf kann die Umsetzung bei Raumtemperatur ohne Erwärmen durchgeführt werden, oder, wenn die Umsetzung sehr schnell vor sich geht, wie dies manchmal der Fall ist, sogar unter Kühlen von außen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, am besten in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt. Die bevorzugte Base stellt Pyridin dar.
Die Erfindung umfaßt vorteilhaft auch die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Säurechlorids der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung einer Lösung oder Suspension einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder eines Salzes dieser Säure in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit Thionylchlorid.
Ö098U/0W
Das Salz der Säure besteht vorzugsweise aus dem Pyridinsalz.
Die Umsetzung mit dem Thionylchlorid kann bei jeder Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden und erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 65 C.
Als Lösungsmittel kann das gleiche' wie in der nachfolgenden Stufe verwendet werden. Normalerweise besteht es aus einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft aus einem verhältnismäßig niedrig siedenden substituierten·-aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, einem halogenie-rten aromatischen Lösungsmittel, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan. .
Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel wasserfreies Dichlormethan. Am zxtfeckmäßigsten wird die Umsetzung unter Rückfluß bei einer Temperatur von etwa 40 bis 41 C bewirkt.
Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer beträgt vorteilhaft etwa 1 Mol Thionylchlorid je Mol Säure der allgemeinen Formel II, und, wann die Säure in Form des bevorzugt verwendeten Pyridinsalzes eingesetzt wird, je Mol Pyridin.
Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Umsetzung zwischen der Säure der allgemeinen Formel II und dem Thionylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge Ν,Ν-Dimethylformamid durchzuführen.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der aromatischen 4-Alky1-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-carboxylate der allgemeinen Formel III besteht,JLn der Umsetzung eines gemischten Anhydrides der allgemeinen Formel
R—- o o
2 4 5
in der A, Bf R ,. R und R die angegebene Bedeutung haben, "AyI" eine Alkylgruppe mit 1 bis 2O Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkarylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, m = 0 oder 1 und Q ein Kohlenstoffatom oder, wenn m = 0, eine SuIfinylgruppe ist, mit einem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivat der allgemeinen Formel I.
Die Reaktion zwischen dem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel V und dem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivat der allgemeinen Formel I kann und sollte vorteilhaft in einem
909814/0^1
wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Dieses Lösungsmittel ist im allgemeinen organisch, und vorzugsweise besteht es aus einem der oben aufgeführten Reaktionslösungsmittel.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden.
Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel V wird zweckmäßig durch Umsetzung einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder eines Salzes dieser Säure-mit einem reaktionsfähigen organischen Chlorid der allgemeinen Formel
0
Ayl-/Ö7m-Q-Cl (VI)
in Gegenwart einer Base hergestellt, wobei AyI, m und Q die angegebene Bedeutung haben.
Das reaktionsfähige organische Chlorid der allgemeinen Formel VI kann z.B. sein:
(a) ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkarylchlorformiat der allgemeinen Formel Q
AyI-O-C-Cl' (VIa)
(b) ein sterisch behindertes Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder
Alkarylsäurechlorid der allgemeinen Formel
0
AyI-C-Cl (VIb)
(c) ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkarylsulfonylchlorid der allgemeinen Formel
ν : ■
Ay 1-S-Cl /. (VIc) ,
in der AyI eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alka,rylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel II mit dem reaktionsfähigen Chlorid der allgemeinen Formel VI (Via, VIb oder VIc) wird am besten in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise aus einem organischen Lösungsmittel besteht, wie es in den nachfolgenden Verfahrensstufen verwendet wird.
Die Umsetzung muß in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, die vorteilhaft aus einem tertiären Amin und insbesondere aus Triethylamin oder Pyridin besteht.
Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel V muß nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Vielmehr kann es im
8Q98U/0731
gleichen Reaktionsgefäß weiter umgesetzt werden.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen aromatischen 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-carboxylate der allgemeinen Formel III besteht in der Umsetzung eines 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinderivates der allgemeinen Formel I, wirksamerweise in einer der beiden tautomeren Formen Ia oder Ib mit einem aromatischen symmetrischen Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel ' -
(VII)
2 4 5
in der A, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, in einer Lösung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels in Gegenwart einer starken wäßrigen Base unter Rühren des entstehenden Zweiphasensystems.
Die Umsetzung des 4-Alky1-3,5-dioxo-pyrazolidinderivates der allgemeinen Formel I mit dem Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII führt zur entsprechenden aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II als Nebenprodukt und muß daher in
0Ö98U/O731
Gegenwart einer starken Base durchgeführt werden, die eine organische Base, wie Triethylamin sein kann, aber vorzugsweise aus wäßrigem Natriumhydroxid besteht. Das Anhydrid ist in Gegenwart von Wasser etwas unbeständig und wird daher in einer Lösung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, vorzugsweise eines wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder Ethern, wie.Diethylether, zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion wird unter Kühren des entstehenden zweiphasigen Reaktionssystems durchgeführt, so daß, eine Zersetzung des Anhydrids vor seiner umsetzung weitestgehend vermieden wird. Die Reaktion kann zweckmäßig bei Raumtemperatur oder Temperaturen in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt werden, die 30°C nicht überschreiten.
Das dritte alternative Verfahren umfaßt vorteilhaft auch die vorhergehende Stufe der Herstellung des Säureanhydrids der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Carbodiimid in einer Lösung eines wasserfreien, keine Hydroxylgruppen aufweisenden und sonst inerten organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder nahe bei Raumtemperaturen, die 30 C gewöhnlich nicht überschreiten.
Im Prinzip kann jedes Carbodiimid verwendet werden, das in der Praxis eingesetzt wird; es muß jedoch selbstverständlich
8Ö88U/Ö731
- Hfl -
beständig sein, und dementsprechend verwendet man am besten ein N,N'-Di/alk/ar7-yl-carbodiimid der allgemeinen Formel:
Z1 N
Il
C
Z" N (VIII)
in der die Substituenten Z' und Z" jeweils eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkäryl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten. <
Es ist jedoch zu bemerken, daß zur Zeit.das einzige (zumindest in Großbritannien) im Handel erhältliche Carbodiimid mit annehmbarem Preis das Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid ist, das aus diesem Grund für die erfindungsgemäßen Zwecke bevorzugt wird.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Zwischenprodukte des zuerst genannten Verfahrens, d.h. die aromatischen Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel IV, die Zwischenprodukte des zweiten angegebenen Verfahrens, d.h. die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel V und die Zwischenprodukte des dritten Verfahrens, d.h. die symmetrischen Anhydride der allgemeinen Formel VII1, sowie auf die gewünschten Endprodukte mit der allgemeinen Formel III, unabhängig vom angewandten Herstellungsverfahren.
968814/0739
- Sä -
Die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-carbonsäureester mit der allgemeinen Formel III besitzen ausgezeichnete entzündungswidrige und analgetische Eigenschaften, wenn sie in den hierfür üblichen Tests untersucht werden. Dabei haben die vorläufigen Untersuchungen ergeben, daß die orale Verabreichung dieser Verbindungen im wesentlichen nicht zu Nebenwirkungen auf den Magen/Darm-Trakt führt. Selbstverständlich werden die 4-Alky1-3,5-dioxo-pyrazolidiny!-carbonsäureester der allgemeinen Formel III für die Anwendung- in der Human- und Veterinärmedizin in geeignete therapeutische Zubereitungen übergeführt, indem man sie mit hierfür üblichen Trägern verarbeitet.
Der vorliegend verwendete Ausdruck "therapeutisch" bzw. "pharmazeutisch" schließt aus, daß die für die jeweilige Verabreichungsart verwendeten Träger nachteilige Wirkungen ausüben. Die Auswahl der geeigneten Träger für die jeweilige Verabreichungsart liegt im Rahmen des Fachwissens der mit der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten befaßten Fachleute.
Die Erfindung umfaßt daher auch therapeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine oder mehrere 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidiny 1- carbonsäureester der allgemeinen Formel III zusammen mit geeigneten pharmakologisch annehmbaren Trägern enthalten.
Obgleich diese therapeutischen Zubereitungen in erster Linie für die Verabreichung über den Magen/Darm-Trakt bestimmt sind,
Ö09IH/0731
- 54, -
die rektale Applikation eingeschlossen, können sie auch parenteral verabfolgt werden. Im Hinblick auf diese verschiedenen Verabreichungsformen ist der "pharmazeutisch annehmbare Träger" zweckmäßig:
(a) Das verdaubare Trägermagerial einer Tablette, einer überzogenen Tablette, einer sublingualen Tablette oder einer Pille; der verdaubare Inhalt einer Kapsel; der verdaubare feste pulvrige Träger eines Pulvers oder das verdaubare flüssige Medium eines 'Sirups, einer Lösung, Suspension oder eines Elixiers; .... .
(b) das feste oder flüssige Medium einer Paste, Lotion oder Salbe oder das Treibmittel eines Aerosols;
(c) ein steriles injizierbares flüssiges Lösungs- oder Suspensionsmedium oder
(d) das Grundmaterial eines Suppositoriums.
Die oben aufgeführten Verabreichungsformen stellen die am häufigsten angewandten dar, sind jedoch nicht notwendigerweise erschöpfend angegeben.
«0S814/Ö731
- 53 -
•Ιι3·
Die erfindungsgemäßen entzündungswidrigen Analgetika der allgemeinen Formel III werden bevorzugt oral, einschließlich perlingual, verabfolgt, so daß sie am häufigsten in Form von Tabletten, Kapseln und anderen festen Verabreichungsformen zur Anwendung kommen.
Im Hinblick auf die unten angegebenen in Betracht genommenen Dosierungsmengen werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen normalerweise in Einheitsdosi'er.ungsformen hergestellt, die gewöhnlich 30 mg bis 2,7 g Wirkstoffe enthalten.
Obzwar die Dosis des entziindungswidrigerl ^Analgetikums der allgemeinen Formel III in gewissem Maße von der Verabreichungsart der Zusammensetzung und selbstverständlich auch vom Zustand des zu behandelnden Patienten abhängt, kann man im allgemeinen sagen, daß die brauchbare Dosis 0,1 g bis 5 g (in unterteilten Dosen) aktives Analgetikum pro Tag und pro Erwachsenen beträgt. Vorzugsweise enthält die Einheitsdosis 200 mg Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B1 und B" jeweils eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe darstellen sowie 550 mg Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B1 und B" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen 3-Dimethylamino-7-methyl-/T,2,47-benzotriazinring bilden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen.
909814/0731
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III aus dem Säurechlorid und Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Säurechlorids (Beispiele 1 bis 8)
Beispiel 1
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobutylphenyl)-propionat
20,6 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure wurden in 50 ml Chloroform gelöst, das 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid enthielt. Dann wurden 12 g (8 ml) Thionylchlorid zugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt.·-
Das erhaltene Produkt, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar für die Herstellung des Esters weiterverwendet.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobutYlgheny_l)_-p_rop_ionat
Zu der Lösung des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorids aus der Stufe A wurde eine Mischung von 30 g 1, 2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 15 g Pyridin in 50 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde warm und wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die entstandene Chloroformlösung wurde mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-iger Natriumcarbonat-
809814/073!
- 5-7 -
lösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das so erhaltene Öl wurde in 75 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten mit 75 ml 2m NaOH heftig geschüttelt. Dann wurden weitere 100 ml Ether zugegeben, und die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdampfen des Ethers blieb das gewünschte 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-en-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobutylphenyl)-propionat zurück, zuerst als öl, das aus Ether-Petrolether zu 26,4 g eines hell rps.afarbeneji Feststoffes vom Schmelzpunkt 82 bis 84 C kristallisierte.'
Beispiel 2
5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo/T,2-a7/T,2,47 benzotriazin-1,3(2H)-dionester von 2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure
6,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden 3,8 g Thionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid zugefügt, und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte.
Das so erhaltene Produkt, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid, wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
§09014/0731
- βδ -
Stufe B: S^iDimethylamino) ^-methyl^-n-propyl-IH-pyrazolo /1, 2-a//1,2,4/benzotriazin-1,3(2H)-dion-ester von
Eine Mischung aus 9,0 g 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyliH-pyrazolo/T,2-a7/T,2,47benzotriazin-1,3(2H)-dion und 3,0 g Pyridin in Dichlormethan wurde zu dem Produkt aus der Stufe A gegeben. Dann wurde 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Dichlormethanlösung wurde mit 100 ml 2 m Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde in 200 ml Ether gelöst, der
i-
5 % Ethylacetat enthielt. Die Etherlösung .wurde zweimal mit 2 m wäßriger Natriumhydroxidlösung und'einmal mit'Wasser gewaschen. Dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Etherlösung unter vermindertem Druck erhielt man ein gelbes Öl, das aus Ether-Petrolether (60 bis 80°C) in Form von 4,5 g cremefarbener Nadeln kristallisierte, und aus dem gewünschten Ester, nämlich 5-(Dimethylamino)-9-methyl-i-oxo-2-n-propyl-1H-pyrazolid-2-en-/T,2-§7/T,2,4/benzotriazin-3-yl-2'-(4-isobutylphenyl)-propionat, vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C bestand.
Beispiel 3
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-benzoylphenyl) -propionat ____^___
10,0 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure wurden in 100 ml Di-
009814/0791
chlormethan gelöst, die 1 ml Ν,Ν-Dxmethylformamid enthielten. 7 g (4,6 ml) Thionylchlorid wurden zugefügt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab das gewünschte Produkt, 2-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorxd in Form eines Öls.
Stufe B: 1 , 2-Diphenyl-3-oxo-4-n"-b.utylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-
Das 2-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorxd-der Stufe*A wurde zusammen mit 12,0 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin in 100 ml Dichlormethan gelöst. Zu- der Lösung wurden 9 ml Pyridin gegeben. Die so erhaltene orangefarbene Lösung wurde 15 Minuten stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde darauf gewaschen, zuerst mit 100 ml Wasser, dann dreimal mit jeweils 50 ml 2,5 m Natriumhydroxidlösung und schließlich noch einmal mit 100 ml Wasser. Dann wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Dichlormethans unter vermindertem Druck erhielt man 12 g des gewünschten 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'—(3-benzoylphenyl)-propionate als gelbes öl.
809814/6781
Beispiel 4
1 ,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionat
23 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden in 50 ml Chloroform suspendiert und mit 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid ver setzt. Dann wurden 12 g (8 ml) Thionylchlorid zu der Suspension gegeben, worauf erhitzt und 3 Stunden bei 40 C gerührt
wurde. "' -
Das so erhaltene Produkt, 2- (6-Methoxy-2^naphthyl)--propionylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar weiterverarbeitet.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionylchlorid wurden 30 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 15 g Pyriüin gelöst in 50 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wurde dann einmal mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einmal mit 100 ml 10 %-iger Natrxumcarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde
getrocknet und das Chloroform abgedampft.
9OÖSH/O731
- 6Ί -
Das erhaltene Produkt wurde in Methanol/Wasser aufgenommen und aus Aceton/Petrolether kristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 1 ,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionats betrug bei diesem Reinheitsgrad 127 bis 128°C.
Beispiel 5 ;...
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-phenoxyphenyl) -propionat [_
41 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst. Zu der- erhaltenen Lösung wurden 20 g Thionylchlorid und 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Zur Einleitung der Umsetzung wurde das Gemisch erwärmt. Darauf wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach hatte die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört.
Das gebildete Produkt, 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters weiterverarbeitet.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-iilil)it
Eine Mischung aus 56 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin. und 18 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise unter Rühren zu dem in Stufe A erhaltenen Produkt gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Dichlormethanlösung wurde zweimal mit 100 ml 2 m Chlorwasserstoff säure und zweimal mit jeweils 100 ml 2 m Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach dem Waschen wurde d^ie Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und daS" Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 81 g eines viskosen Öls aus 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl"-2 ' - (3-phenoxyphenyl) -propionat.
Beispiel 6
1,2-Diphenyl-3-gxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-/2-(2, 4-dichlorphenoxy) -phenyl/-acetat
Stufe A: /2-(2/4-Dichlorphenoxy) -phenyl7-acetylchlorid 9,9 g /2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl7-essigsäure wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4 g Thionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid gegeben. Dann wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
909614/Ö731
-Sv -
Das gebildete Produkt, [2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl7-acetylchlorid, wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: 1i2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-/2-(2,4-dichlorphenoxy)-phenyl7~acetat
Eine Mischung aus 10,3 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n~butylpyrazolidin und 3 ml Pyridin iir 25 ml Dichlormethan wurde zu dem Produkt der Stufe A gegebenv- Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Dichlormethahlösung wurde.„zweimal mit jeweils 100 ml 2 m Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit je 100 ml 2 m Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 14,7 g 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-//2-(2, 4-dichlorphenoxy) phenyl7~acetat als viskoses öl.
Beispiel 7
id^-en-S-yl- (3-chlor-4-
prop-2'-enyloxy-phenyl)-acetat
22,6 g (3-Chlor-4-prop-2'-enyloxyphenyl)-essigsäure wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 12g Thionylchlorid und 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor
8098U/0731
-6A-
man es 30 Minuten unter Rückfluß erhitzte. Anschließend ließ man die Mischung abkühlen.
Das gebildete Produkt, (3-Chlor-4-prop-2'-enyloxyphenyl)-acetylchlorid, wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-
Eine Lösung von 30,8 g 1 , 2-Diphenyl-3,5-di-oxo-4-n-butylpyrazolidin und 9,0 g Pyridin in 100 ml Dichiörmethan wurde zu dem Produkt aus der Stufe A gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit
200 ml Chlorwasserstoffsäure, dann viermal mit jeweils 250 ml 2 m Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 30 g 1 ^-Diphenyl-S-oxo-^-n-butylpyrazolid^-en-S-yl- (3-chlor-4-prop-2'-enyloxyphenyl)-acetat als hellgelbes viskoses Öl.
Beispiel 8
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(4-isobutylphenyl)-acetat
809014/073!
Stuf e
38,4 g (4-Isobutylphenyl)-essigsäure wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde gerührt.
Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 24,5 g Thionylchlorid und 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Wenn die Gasentwicklung nachgelassen hatte, was nach etwa 1 Stunde der Fall war, wurde die Michung unter Rückfluß erhitzt,, bis die Gasentwicklung aufhörte, nämlich nach etwa 15 Minuten. Das erhaltene Produkt, (4-Isobutylphenyl) -acetylchlorid, wurde nicht isoliert., sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: 1 ^-Diphenyl-S-oxo^-n-butylpyrazolid^-en-S-yl-
Eine Lösung von 61,9 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin in 100 ml Dichlormethan und 22 ml Pyridin wurde vorsichtig unter Rühren zu der in Stufe A erhaltenen Lösung des (4-Isobutylphenyl)-acetylchlorids gegeben. Dann wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gekühlt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit 2 m Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit je 240 ml 2 m wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt 72,0 g 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(4-isobuty!phenyl)-acetat in Form eines hellgelben Öls mit einer Löslichkeit in Wasser von unter 0,2 mg/ml.
S0ÜH/Ö7S1
- (ft -
Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III unter Verwendung des gemischten Anhydrids als Ausgangsstoff (Beispiel 9)
Beispiel 9
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobuty!phenyl)-propionat
Stufe A: Herstellung des gemischten Anhydrids der allgemeinen_Formel_VII
2,06 g (O,O1 Mol) 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und auf unter etwa 10 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von unter etwa 1O°C 1,17 g (0,0VMoI) Pivaloylchlorid gegeben. Dann wurden unter weiterem Rühren und Kühlen langsam 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin zugesetzt. Nach beendeter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Es enthielt das gewünschte gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel VII, das jedoch nicht isoliert, sondern unmittelbar für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet wurde.
Anstelle des Pivaloylchlorids kann die äquimolare Menge eines anderen sterisch behinderten Säurechlorids, wie Isovaleriansäurechlorid, verwendet werden.
Alternativ kann anstelle eines sterisch behinderten Säurechlorids auch die äquimolare Menge eines Chlorformiats, wie Ethylchlorformiat, Pheny!chlorformiat, Benzy!chlorformiat oder
9GISU/Ö7S
- en -
Toluylchlorformiat, oder ein Sulfonylchlorid, wie Methylsulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid oder Toluylsulfonylchlorid, eingesetzt werden.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-
Zu dem Reaktionsprodukt der Stufe A.wurden 3,08 g (0,01 Mol) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyi-pyrazolidin und 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten auf etwa 40 C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die organische Lösung mit 2 m Chlorwasserstoffsäure und dann entweder mit 20 %-iger Natriumcarbonatlosung oder mit 2 m Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand besteht aus dem gewünschten Produkt, das nach der Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Wenn das als Ausgangsstoff verwendete gemischte Anhydrid in der Stufe A entweder unter Verwendung eines anderen sterisch gehinderten Säurchlorids oder eines Sulfonylchlorids hergestellt wird, sollten sich die Verfahrensmaßnahmen der Stufe B anschließen. Wenn jedoch für die Herstellung des Ausgangsma-
§09814/0731
terials für die Stufe B in der Stufe A ein Chlorformiat verwendet wird, sollte in der Stufe B das Triethylamin oder die andere Base weggelassen werden.
Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III unter Verwendung von symmetrischem Anhydrid als Ausgangsstoff (Beispiel 10)
Beispiel 10 - - '
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy 2-naphthyl) -propionat S_
Zu einer Lösung von 18,42 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-propionsäure in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 16,5 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das gebildete Gemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureanhydrid.
Stufe_B£_Herstellun2_des_2ewünschten_Esters
3,08 g 1,2-Diphenyl-3f5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin wurden in 20 ml 1 m Natriumhydroxid gelöst undinit einer Lösung aus
801814/071!
4,42 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaureanhydrid in 20 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten heftig geschüttelt und dann filtriert. Man erhielt 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-nbutylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat, das mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch war.
Weitere Beispiele unter Verwendung Von Säurechloriden als Ausgangsstoff (Beispiele 11 bis 16)/
Beispiel 11
id^.-en-S-yl^'- (4-/T-oxo-
2-isoindolinyl7-pheny1)-propionat
Stufe A: 2- H-^T-Oxo^-isoindolinyiy-phenyl) -propionylchlorid
28,1 g 2-(4-/T-Oxo-2-isoindolinyl7-phenyl)-propionsäure wurden in 150 ml Chloroform gelöst, das 1 ml N,N-Dimethylformamid enthielt. Dann wurden 12 g (8 ml) Thionylchlorid zugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40 C gerührt.
Das erhaltene Produkt, 2-(4-/T-Oxo-2-isoindolinyl/-phenyl)-propionylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
• 0S8U/0JS1
Stufe B: 1^-Diphenyl^-oxo^-n-butylpyrazolid^-en-S-yl^'-(4-/T-oxo-2-isoindolinyl7-phenyl)-propionat
Zu der Lösung aus 2-(4-/T-Oxo-2-isoindolinyl7~phenyl)-propionylchlorid aus der Stufe A wurde eine Mischung aus 30,8 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und 15 g Pyridin in 200 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde warm und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die gebildete Chloroformlösung wurde mit 100 ml 2m Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung- gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene öl wurde in 200 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten kräftig mit 75 ml 2 m Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Dann wurden weitere 100 ml Ether zugefügt, und die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Ethers erhielt man das gewünschte 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-/T-oxo-2-isoindolinyl/-phenyD-propionat. Es wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
Beispiel 12
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-chlor-2-carbazolyl) -propionat
Stufe_A|__2-^6-Chlor-2-carbazolYl)_-gro£ion^lchlorid
22,4 g 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propionsäure wurden in 150 ml
9096U/Ö731
Chloroform gelöst, die 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid enthielten. Dazu wurden 12 g (8 ml) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40 C gerührt.
Das erhaltene Produkt, 2-(6-Chlor-2-carbazolyl)-propionylchlorid, wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: 1 ^-Diphenyl-S-oxo-^-n-butylpyrazolid-^-en-S-yl-^'-
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung von"2-(6-Chlor-2-carbazolyl) propxonylchlorid wurde eine Mischung von 30,8 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazol'idin und 15 g Pyridin in 200 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde warm und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die so gebildete Chloroformlösung wurde mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene öl wurde in 200 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten mit 75 rnl 2 m NaOH kräftig geschüttelt. Dann gab man weitere 100 ml Ether zu, trennte die Etherschicht ab und wusch sie mit 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Ethers erhielt man das gewünschte
90S6U/Ö731
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-chlor-2-carbazolyl)-propionat. Es wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
Beispiel 13
1i2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-chlor-/2,5-dihydropyrrol-1-yl/-phenyl)-propionat
Stufe A: 2-(3-Chlor-4-^2,5-dihydropyrrol-1-yl/-phenyl)-propiony1-chlorid
•bk» »^ m~mm _···* m—t~ <— ^ mm — —· mm mm mm a· ^ —a i^ ^ ^ ^ » v· -P· ·«· ^ mm mm, _· ·· ^ av —· ΜΗ~.*".Μ~ ^ "~ ^ ^- ^ ~~K~ ^ ^ ·ββββ^ —· ^ ^ ·— —Β ^ ^ ^ ai
19,2 g 2-(3-Chlor-4-^2, 5-Dihydropyrrol-"1-yl7-phenyl)-propionsäure wurden in 150 ml Chloroform ^gelöst~, die 1 ml N,N-Dimethylformamid enthielten. Dann,gab man 12 g'(8 ml) Thionylchlorid zu und rührte das Gemisch bei 40°C 3 Stunden lang.
Das erhaltene Produkt, 2-(3-Chlor-4-/2,5-dihydropyrrol-1-yl/-phenyl)-propionylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: 1/2-Diphenyl33-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2l-(3-chlor-4-^2,5-dihydropyrrol-1-yl7~phenyl)-pro-
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung von 2-(3-Chlor-4-/2,5-dihydropyrrol-1-yl/-phenylpropionylchlorid wurde eine Mischung von 30,8 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und 15 g Pyridin in 175 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde
909814/0731
warm und wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene öl wurde in 200 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten, mit 75 ml 2 m NaOH kräftig ge-
"r
schüttelt. Dann wurden weitere 100 "ml Ether zugegeben, und die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Wass.er gewaschen und sodann getrocknet. Nach dem Abdampfen des Ethers erhielt man das gewünschte 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2 '- O-chlorr^-^^-dihydropyrrol-i-yjy propionat. Es wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
Beispiel 14
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-trifluormethyl-anilino)-nikotinat .
Stufe_Aj__2-^3-TrifluormethYl-anilino)_-nikotinoYlchlorid
28,2 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure wurden in 150 ml Chloroform gelöst, die 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid enthielten. Dann wurden 12 g (8 ml) Thionylchlorid zugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40 C gerührt.
Das erhaltene Produkt, 2-(3-Trifluormethylanilino)-nikotinoylchlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar weiterverarbeitet.
Stufe B: 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-trifluormethYlanilino^-nikotinat
Zu der in Stufe Ä erhaltenen Lösung von 2-(3-Trifluormethylanilino) -nikotinoylchlorid wuräe eine Mischung von 30,8 g
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 15 g Pyridin in 200 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde warm.und
wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt..
Die gebildete Chloroformlösung wurde mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in 200 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten mit 75 ml 2 m NaOH kräftig geschüttelt. Dann wurden weitere 100 ml Ether zugegeben, die Etherschicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Ethers erhielt man das gewünschte 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'- (3-
trifluormethylanilino)-nikotinat. Es wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
- 75 -
Beispiel 15
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-fluor-4-biphenyl)-propionat
1,70 g 2-(3-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure, 2 Tropfen Dimethylformamid und 0,90 g Thionylchlorid wurden zu 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, darauf 5, Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann in einem Eisbad auf 0 C gekühlt.
— \
Das erhaltene Produkt, 2-(3-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäurechlorid wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar zur Herstellung des Esters verwendet.
Stufe B: Ί,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-
13-
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung des 2-(3-Fluor-4-biphenylyl) ■ propionsäurechlorids wurde langsam eine Mischung aus 2,15 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 0,6 g Pyridin in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt.
Die entstandene Chloroformlösung wurde zweimal mit jeweils 100 ml 2 m Natriumhydroxidlösung, zweimal mit je 100 ml 2 m Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die
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- yt -
Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das
zurückgebliebene Öl wurde über Kieselsäuregel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Der erhaltene Ester wurde zweimal mit je 300 ml 10 %-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Man erhielt 1,5 g des gewünschten 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(2-fluor-4-biphenylyl)-propionats als farbloses öl. Es wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
Beispiel 16 '" '
Di-/2-(4-isobutylphenyl)-propiona^-ester von 1-Phenyl-2-phydroxyphenyl-3,5-dion-4-n-butylpyrazolidin
41,2 g 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure wurden in 250 ml Chloroform gelöst, die 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid enthielten. Dann wurden 24 g (16 ml) Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt.
Das erhaltene Produkt, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid, wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar weiterverarbeitet.
009614/0731
-YJ-
Stufe_B£_Herstellun2_des_Diesters
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorids wurde eine Mischung aus 32,4 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 15g Pyridin in 200 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde warm und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die gebildete Chloroformlösung'wurde mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformschicht würde überNMagnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene öl wurde in 75 ml Ether gelöst und die Lösung 10 Minuten mit 75 ml 2 m NaOH kräftig geschüttelt. Dann wurden weitere 100 ml Ether zugesetzt, und die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Ethers erhielt man den gewünschten Diester. Er wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert.
Man nimmt an, daß der Diester sowohl das 1-Phenyl-2-p-/2'-(4-isobutylphenyl)-propionyloxy_7-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2"-(4-isobutylphenyl)-propionat als auch sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl Isomeres enthält, das auch als 1 -p-^2 '- (4-Isobutylphenyl) -propionyloxvy-phenyl^-phenyl-S-
8098U/0731
oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2"- (4-isobutyl-1 -phenyl) propionat bezeichnet werden kann. Dieses Gemisch kann in die einzelnen Isomeren getrennt werden, was bis jetzt aber noch nicht durchgeführt wurde.
Zur Erläuterung der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nachfolgend die Überführung eines 3-Oxo-5-pyrazolidiny!carbonsäureesters in verschiedene therapeutische Zubereitungsformen beschrieben,
Formulierung 1: Tabletten
Ein Tablettierungsgemisch wurde durch inniges Vermischen der
folgenden Bestandteile hergestellt:
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat Dicalciumphosphat
Laktose, sprühgetrocknet granulierte mikrokristalline Cellulose Magnes iums tearat
400 g
300 g
254 g
40 g
6 g
1000 g
Dieses Gemisch wurde dann unter Anwendung einer herkömmlichen Tablettiervorrichtung zu 500 mg Tabletten verpreßt, von denen jede 200 mg 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2' - (6-;Hiethoxy-2-naphthyl) -propionat enthielt.
8Ö9SU/Ö73!
Formulierung 2: Kapseln
Durch inniges Vermischen der folgenden Bestandteile wurde eine Mischung hergestellt:
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat
Maisstärke Laktose Magnesiumstearat ■·*
500 g
240 g
250 g
10 g
1000 g
Die Mischung wurde in Mengen von 400 mg »-in Kapseln eingefüllt, so daß jede 200 mg 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyI)-propionat enthielt.
Formulierung 3: Injizierbare Suspension
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat 5,00 % Gew./Vol.
Polysorbat 80 0,15 % Gew./Vol.
Thiomersal 0,005% Gew./Vol.
Natriumchlorid 0,07 % Gew./Vol.
Dinatriumphosphat 1,00 % Gew./Vol.
Phosphorsäure zum Einstellen
des pH-Wertes auf 6,0 - 7,0
Injektionswasser zum Auffüllen auf
1OO % Gew./Vol.
ÖööBU/0731
Das 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionat wurde im Injektionsträger suspendiert und, sofern notwendig, der pH-Wert mit der Phosphorsäure eingestellt. Die Suspension wurde auf das angegebene Volumen gebracht, unter vorbestimmten Bedingungen autoklaviert und aseptisch in vorsterilisierte Ampullen für Mehrfachdosen übergeführt.
Formulierung 4: Suppositorien
1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat 125,0 g
Grundlage für die Suppositorien (künstliches
Wachs aus Mono-, Di- und Triglyceriden der
Arthur Chemicals Ltd. of Staines, England,
Handelsname "Suppocire AM") 937,5 g
1062,5 g
Die Suppositorienmasse wurde geschmolzen, und das 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat wurde in feinteiliger Form zugefügt. Dann wurde das Gemisch gerührt, bis eine gleichmäßige Dispersion erreicht war, und dann in Formen für 2 g Suppositorien gegossen, worauf man die Masse verfestigen ließ und sie dann aus den Formen entfernte. Jedes Suppositorium enthielt 250 mg 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
909814/073!
• Gd
Nachfolgend ist ferner gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 4-Alkyl-3,S-dioxo-pyrazolidinyl-carbonsäureester ausgezeichnete entzündungswxdrxge und/oder analgetische Mittel ohne unerwünschte Nebenwirkungen darstellen.
Untersuchung der Beständigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Zur Feststellung der Beständigkeit von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4~ n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2 ' - (4-"±s.obutylphenyl) -propionat, 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyra^olid-4-en-5-yl-2'-(3-benzoylphenyl)-propionat und 1, 2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyra'zolid-4-en-5-y1-2'-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat im gastro-intestinalen Trakt wurde künstlicher Magen- und Darmsaft wie folgt hergestellt:
Herstellung von künstlichem Magensaft
2 g Natriumchlorid wurden mit 7,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure gemischt, und die Mischung wurde dann mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, worauf man künstliche Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 1,2 erhielt.
Herstellung von künstlichem Darmsaft
6,8 g einbasisches Kaliumphosphat wurden in 250 ml.Wasser gelöst. Dazu gab man eine Mischung von 190 ml 0,2 m Natriumhydroxidlösung/ und 400 ml Wasser. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung
• 09ÖU/Ö7J1
wurde mit 0,2 m Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt und die Lösung dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml verdünnt, worauf man künstliche Darmflüssigkeit erhielt.
Auswertung
Jeweils 100 mg des zu untersuchenden 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl—carbonsäureesters wurden in 5 ml des künstlichen Magensafts bzw. des künstlichen Darmsafts suspendiert und 16 Stunden bei 37°C geschüttelt. Danach ließ man die Mischungen stehen und gab die überstehenden Flüssigkeiten auf Kieselsäure-Dünnschichtchromatografieplatten.und entwickelte sie mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 90:10. Die Mischung wurde dann mit 5 ml Chloroform extrahiert und die chloroformhaltige Mischung durch Phasen-Trennpapier filtriert, das nur ein Passieren der Chloroformlösung erlaubt. Die Chloroformlösung wurde ebenfalls auf Kieselsäure-Dünnschichtchromatografieplatten aufgetragen und mit Chloroform/ Methanol im Verhältnis 90:10 entwickelt.
Die mit den oben genannten drei Estern in künstlichem Magensowie künstlichem Darmsaft durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß diese in beiden Flüssigkeiten keine merkliche Zersetzung erleiden.
Daraus geht hervor, daß alle erfindungsgemäßen 4-Alkyl-3,5-dioxo-rpyrazolidinyl-carbonsäureester von störenden Einflüssen
auf den Magen-Darm Trakt ganz oder weitestgehend frei sind, wenn sie oral verabfolgt werden.
Untersuchung der akuten Magenverträglichkeit bei Ratten Bei entzündungswidrigen analgetischen Verbindungen läßt sich der therapeutische Index bzw. der Sicherheitsfaktor am besten anhand der Magenverträglichkeit bei Ratten demonstrieren. Die Magenverträglichkeit stellt das Hauptproblem bei der oralen Verabfolgung von Verbindungen mit analgetischer und entzündungswidriger Wirkung dar.
Dementsprechend wurden bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auf ihre akute (4 oder. 6 Stunden) Magenverträglichkeit bei Ratten untersucht, wenn diese oral in zwei oder mehreren verschieden hohen Dosierungen im Vergleich zu einer äquimolaren Mischung der beiden entzündungswidrigen Bestandteile der erfindungsgemäßen Ester verabfolgt wurden.
Diese Versuche ermöglichen somit die Feststellung der Unterschiede zwischen den neuen Verbindungen und den bekannten Komponenten, aus denen sie hergestellt sind, d.h. den Säuren und Alkoholen, in reproduzierbarer Weise, wobei in einer Reihe von Vorversuchen mit den Einzelkomponenten auch geeignete Dosierungen für die Ester ermittelt werden konnten, bevor man die Versuche mit den Estern begann.
§09814/0731
-OT-
Testverfahren
Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten (Charles River, 180 bis 25Og Körpergewicht) wurden über Nacht und bis zu ihrer Tötung (etwa 21 Stunden) in Käfigen gehalten. Die Arzneimittel wurden ihnen oral als Suspension in 1 %-igem Tragacanth-Gummi verabfolgt.
4 bzw. 6 Stunden nach der Verabfolgung tötete man die Tiere und ließ sie vom Hals ausbluten, dann wurden ihre Mägen entfernt, geöffnet, leicht mit Kochsalzlösung gewaschen und auf einem üntersuchungstisch flach befestigt.
Bei der Untersuchung wurden oberflächliche Schleimhautblutungen in bezug auf ihre Schwere nach Größe und Anzahl als Punkte, Stellen oder größere Bereiche klassifiziert. In die Schleimhaut eindringende Verletzungen wurden als Geschwüre eingeordnet und ebenfalls hinsichtlich ihrer Schwere nach Größe und Anzahl klassifiziert: Stellen (1 bis 2 mm groß), Kerben (mit einer länglichen Ausdehnung). Perforationen wurden gewöhnlich nicht beobachtet.
Die Tiere wurden dann nach der Schwere ihrer Symptome eingeordnet, wobei die Geschwüre als schwerwiegender erachtet wurden als die oberflächlichen Schleimhautblutungen. Die Kontrolltiere zeigten in der Regel eine gewisse Hyperämie, die von
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einem Blutandrang in den Gefäßen zum Zeitpunkt der Tötung und nicht von einer bestehenden funktionellen Hyperämie herrührt. Sie wurde daher nicht als Anzeichen einer Magenreizung betrachtet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in vereinfachten Ausdrücken und als Prozentsatz der Ratten wiedergegeben, die entweder oberflächliche Schleimhautblutungeiu allein oder eindringende Geschwüre aufwiesen, die im allgemeinen mit Schleimhautblutun-
gen verbunden sind. .. -
Statistische Vergleiche zwischen den spezifizierten Gruppen wurden mit dem Mann und Wh'itney U-Test durchgeführt, unter Zugrundelegung der Schwere der Symptome. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Ratten zusammengestellt, die entweder oberflächliche Schleimhautblutungen allein oder eindringende Geschwüre aufwiesen, die im allgemeinen mit Schleimhautblutungen verbunden sind.
Ergebnisse
a) Die Tabelle I zeigt die Ergebnisse für 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-isobuty!phenyl)-propionat (Verbindung A) im Vergleich zu 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-nbutylpyrazolidin und 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure in einem 4-Stunden-Test.
9098U/0731
Die Unterteilungen von links nach rechts in jeder Spalte geben die zunehmende Schwere der angegebenen Symptome wieder
Verbindung
Dosis mg/kg
Anzahl der untersuchten Ratten
Anzahl der Ratten mit normalem Magen
Anzahl der Ratten mit Magenschädigungen
Schleimhautblutung
Geschwür
Gesamtanzahl
der
Schädigungen
ü. Test gegenüber der Kontrollgruppe
U. Test gegenüber 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin oder Mischung
ca»
ο
to
Kontrollgruppe I
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-nbutylpyrazolidin
80
120
2+1 + 1
2+1
1 + 1
1+3
87 %
P=O,005
P=O,002
Kontrollgruppe II
1, 2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-nbutylpyrazolidin
2- (4-Isobutyl· phenyl)-propionsäure
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n butylpyrazoli din
2-(4-Isobutyl phenyl)-propionsäure
60
40
80
12
12 0 %
12
2+1+2
P<0,05
CO OO
co
co co
12
3+2
83 %
P<0,001
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung Dosis
mg/kg		 Anzahl
der un
tersuchten
Ratten		 Anzahl Anzahl der Ratten
mit Magenschädi
gungen		 Geschwür Gesamt U. Test U. Test gegen
über 1,2-Di-
Verbindung A 129 12 der Rat
ten mit
normalem
Magen		 Schleim-
hautblu-
tung		 anzahl
der
Schädi
gungen		 gegen
über der
Kontroll
gruppe		 phenyl-3,5-
dioxo-4-n-bu-
tylpyrazolidin
oder Mischung
9 1 8 % NS P <0,001
a> GO
- 98 -
Aus den in der Tabelle I zusammengefaßten Werten läßt sich die relative schädigende Wirkung auf den Magen im Vergleich zu 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (als Verbindung Ph bezeichnet) ableiten. Dies geht aus der Tabelle II hervor, die auch Werte für die relative entzündungswidrige Wirkung (Inclined Screen Test) enthält:
Tabelle II
Relative entzün- Relative magen- Relative Sicherheitszudungswidrige schädigende 'Wir- nähme (x Mal) gegenüber Wirkung (vergl. kung (vergl, der Bezugsverbindung
A) B) --Verhältnis:
relative Wirkung relative Magenschä-
digung
^2 molar <ϊ/2 molar >4
(A) Wirksam bei Arthritis: 17 orale Dosen täglich
(B) Akute Magenverträglichkeit bei Ratten (alle 4 Stunden eine oral verabreichte Dosis)
Im Vergleich zur äquivalenten Menge einer äquimolaren Mischung von 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure und der Verbindung Ph wird der neue Ester, d.h. die Verbindung A, von der Magenschleimhaut absolut gut vertragen und hat die gleiche Wirkung wie das verbreitet angewandte entzündungswidrige Analgetikum 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat.
009814/0731
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß gegenüber der Verbindung Ph auf molarer Basis die Magenverträglichkeit der Verbindung A um mindestens den Faktor 2 verbessert ist.
Auch die entzündungswidrige Wirkung gegenüber der Verbindung Ph ist um das 2-fache besser. Damit zeigt der therapeutische Index der Verbindung A gegenüber der Verbindung Ph auf molarer Vergleichsbasis eine vierfache Verbesserung.
b) Die Tabelle III zeigt die mit 5-(Dimethylamine)-9-methyl-1-oxo-2-n-propylpyrazolid-2-en/T,2-a7/1,2,47benzotriazin-3-yl-2'-(4-isobutylphenyl)-propionat (Verbindung B) im Vergleich zu 5-(Dimethylamine)-9-methyl-2-n-propyl-iH-pyrazolo/T,2-a7 /1,2,4/benzotriazin-1,3(2H)-dion (Verbindung Az) in einem 6-Stunden-Test erhaltenen Werte.
Ö0Ö8U/0731
Tabelle 3
Akute Magenverträglichkeit bei Ratten in 6 Stunden
Verbindung Dosis
mg/kg		 Anzahl der
untersuch
ten Ratten		 Anzahl der
normalen		 Anzahl der Ratten mit
Magenschädigungen		 Geschwüre Gesamt
schäden,
%
Kontrolle
Verbindung Az
(Dihydrat)
Verbindung B		 336
476		 8
8
1		 Mägen + Mä
gen mit Blu
tungen		 Schleim-
hautblu-
tungen		 - keine
37 %
keine
3 + 5
3 + 2
1		 2 + 1
Aus der Tabelle 3 geht hervor, daß Magenschädigungen bei einem Teil der Tiere beobachtet wurden, die man mit 1 Mol/kg der Verbindung Az behandelt hatte. Obgleich nur eine sehr geringe Anzahl der Tiere mit der Verbindung B behandelt werden konnte, scheinen die Versuche anzuzeigen, daß die Magenreizung nicht verschlimmert, sondern im Vergleich zur Bezugsverbindung Az sogar verbessert wurde.
c) In der Tabelle IV sind die Ergebnisse eines Test wiedergegeben, mit dem die akute (4 Stunden) Magenverträglichkeit bei Ratten von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(3-chlor-4-n-prop-2'-enyloxyphenyl)-acetat (Verbindung C) im Vergleich zur Verbindung Ph und (3-Chlor-4-n-prop-2'-enyloxyphenyl)-essigsäure (Verbindung A1) festgestellt wurde.
Die Verbindung C besitzt eine gewisse magenschädigende Wirkung. Wie die Tabelle 4 zeigt, ist ihre Magenverträglichkeit jedoch wesentlich besser als die einer äquivalenten Mischung der Verbindung Ph und der Verbindung A1 in der höheren untersuchten Dosis. Zu bemerken ist auch, daß keine vermehrten Magenschädigungen in diesem Test auftraten,s wenn die Dosis der Verbindung C verdoppelt wurde.
80S8U/Ö731
Tabelle 4
In diesen Spalten bedeutet die Stellung von links nach rechts die zunehmende Schwere der angegebenen Symptome
Dosis
mg/kg		 Anzahl Anzahl der
normalen		 Anzahl der Ratten
mit Magenschädigungen		 Geschwüre Gesamt U-Test
gegen		 NS U-Test
gegen
Verbindung - der un
tersuch
ten Rattei		 Mägen + Mä
gen mit Blu
tungen		 Schleim-
hautblu-
tungen		 anzahl
der Schä
den, %		 über der
Kontroll
gruppe		 NS über
der Mi
schung
Kontrollgruppe 80
59		 12 1 + 11 1 + 1 0 % - -
Verbindung Ph
+
Verbindung Al		 12 3 1+5 + 1 75 % P <0,01
Verbindung C 134 12 2+5 2 + 2+1 42 % NS
(F-Test:p
= 0,025)		 P<0,05'
Kontrollgruppe - 12 5 + 6 1 8 % - -
Verbindung Ph
+
Verbindung Al		 61
45		 12 5 + 4 "2 + J 25 % -
Verbindung C 12 2 + 6 3 + 1 33 % NS
103
ISJ
OO CO CD
d) Die Tabelle 5 zeigt die akute (4 Stunden) Magenverträglichkeit bei Ratten für 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(3-phenoxyphenyl)-propionat (Verbindung D) im Vergleich zur Verbindung Ph. Die erhaltenen Werte veranschaulichen, daß die Verbindung D im Vergleich zu einer äquimolaren Menge der Verbindung Ph wesentlich besser verträglich ist. Es scheint, daß die Verbindung D auf die Magenschleimhaut nicht reizend wirkt.
909814/0731
Tabelle 5
In den Spalten zeigt die Stellung von links nach rechts die zunehmende Schwere der angegebenen Symptome an __^
Verbindung Dosis
mg/kg		 Anzahl Anzahl der
normalen		 Anzahl der Ratten
mit Magenschädigungen		 Geschwüre Gesamt U-Test
gegen		 U-Test
gegen
über
der
äquimo-
laren		 -
Kontrollgruppe
(Tragacanth-
gummi +
Labrafil)		 - der un
tersuch
ten Ratten		 Mägen + Mä
gen mit Blu
tungen		 Schleim
hautblu
tungen		 anzahl
der Scha·
den, %		 über der
Kontroll
gruppe		 Menge
Phenyl
butazon		 P<0,01
Verbindung Ph 120 10 1 + 9 0 % - •
m
Verbindung D 210 10 2 + 1 3 + 4 70 % P< 0,01
10 5 + 5 0 % NS
CO CO CO
- 915 -
Untersuchung der pharmakologischen Wirkungen
Üblicherweise werden drei Tests zur Ermittlung der analgetischen und entzündungswidrigen Wirkung von Arzneimitteln angewandt. Diese drei Tests wurden auch zur Feststellung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den ihnen zugrundeliegenden Komponenten eingesetzt.
Test I
A) Arthritis-Test_bei_Ratten__(2enei2ter_Maschendraht)_
Methode - - ■>
Die Krankheit wurde bei mehreren Gruppen von Ratten hervorgerufen. Wenn man Arthritis bei Ratten, normalerweise mit Mykobakterien erzeugt, treten.nach 10 bis 15 Tagen entzündete Stellen an Bereichen des Körpers auf, die von der Injektionsstelle entfernt sind, obzwar die Entzündung am 30. Tage abzuklingen beginnt.
Eine Gruppe der Ratten diente als Kontrollgruppe und wurde daher nicht behandelt. Die anderen Gruppen erhielten einmal täglich über einen Zeitraum von 18 Tagen oral verschiedene Mengen der Grundverbindung, die als Vergleichsverbindung diente, ferner die zu untersuchende Verbindung. Die Verbindungen wurden in jedem Fall in einer Lösung in einem Teil Polyoxyethylenölsäureglycerid an die Ratten verabreicht, die mit 1 %-igem wäßrigem Tragacanthgummi auf 5 Teile gebracht und mit 1 %
«09014/0731
Ethanol versetzt worden war, wenn dies zur Erzielung einer Lösung erforderlich wurde. Die Menge dieses verabfolgten Lösungsmittelträgers betrug im allgemeinen 5 ml/kg Ratte. Der gleiche Träger, jedoch ohne Wirkstoff, wurde an die Kontrollgruppe der Ratten verabreicht.
Die Behandlung erfolgte über 18 Tage. Während dieser Zeit wurden die Ratten in Abständen unter Anwendung des üblichen geneigten Maschendrahttestes untersucht. Kurz gesagt, wird hiermit die Greiffähigkeit der Ratten ermittelt, indem man diese auf einen Maschendraht setzt, der-in einem Winkel von 90 von der Horizontalen zur Vertikalen gedreht ist, und, sofern notwendig, darüber hinaus. Der Winkel, bei dem die untersuchte Ratte ihre Greiffähigkeit verliert und herunterfällt, wird notiert. Je größer der Neigungswinkel ist, bei der die Ratte vom Maschendraht herunterfällt, desto höher ist ihre Greiffähigkeit, d.h. desto weniger hat ihre Greiffähigkeit durch die Arthritis gelitten. Oder, anders ausgedrückt, desto mehr wird der durch die Krankheit hervorgerufene Schmerz durch die verabfolgte Verbindung gelindert.
Ergebnisse
i) 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-(4-
Die Kontrollgruppe der Ratten erhielt nur den Träger in der entsprechenden Menge pro Tag vom Tage 0 bis 18 (17 Dosen). Eine
909814/0731
zweite Gruppe von Ratten erhielt täglich 40 mg/kg der Verbindung Ph während der 18 Tage. Eine dritte Gruppe erhielt täglich 80 mg/kg der Verbindung Ph. Eine vierte Gruppe erhielt 64 mg/kg der Verbindung A. Das Moläquivalent einer Dosis von 64 mg/kg der Verbindung A ist eine Dosis von etwa 40 mg/kg der Verbindung Ph mit der Folge, daß die Verbindung A der Verbindung Ph überlegen ist.
Die in dieser Weise erhaltenen Ergebnisse sind grafisch in der Figur 1 dargestellt, in der die Linie -der abnehmenden Greiffähigkeit, ausgedrückt als Neigungswinkel des Maschendrahtes gegen die Zeit, für jede der verschiedenen untersuchten Verbindungen und für die Kontrolltiere aufgezeigt ist.
Aus der Figur 1 geht hervor, daß die Verbindung A in bezug auf die Greiffähigkeit etwa ebenso wirksam ist wie die doppelte molare Menge der Verbindung Ph. In einem weiteren Test wurde festgestellt, daß die Verbindung A ebenso wirksam ist wie die dreifache molare Menge von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Verbindung Ib).
ii) 1 ^-Diphenyl-B-oxo^-n-butylpyrazolid^-en-B-yl- (3-
Die Verbindung C wurde in einer Menge von 67 mg/kg pro Tag untersucht. Eine Vergleichsgruppe von Ratten erhielt die Grund
Ö098U/0731
-9G-
verbindung, d.h. die Verbindung Ph in einer Menge von 40 mg/kg und von 80 mg/kg täglich. Das Moläquivalent einer Dosis von 67 mg/kg der Verbindung C sind 40 mg/kg der Verbindung Ph.
Die erhaltenen Ergebnisse sind grafisch in der Figur 2 wiedergegeben, in der der Neigungswinkel des Maschendrahtes gegen die Zeit für die verschiedenen untersuchten Verbindungen und für die Kontrolltiere aufgetragen ist.
Aus der Figur 2 ist ersichtlich, daß die Verbindung C etwa die gleiche Wirkung besitzt, wie die äquimolare Menge der Verbindung Ph. Wie jedoch schon früher gezeigt, besitzt die Verbindung C größere Magenverträglichkeit als die Verbindung Ph, so daß ihre therapeutische Gesamtwirkung besser ist.
iii) 1,2-Diphenyl-3—oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2'-
(Verbindun2_D)_
Die Verbindung D wurde in einer Menge von 35 und 70 mg/kg untersucht und mit den entsprechenden äquimolaren Mengen von 20 bzw. 40 mg/kg der Verbindung Ph verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammengestellt und zeigen, daß die Verbindung D ebenso wirksam ist wie die 0,5 molare Menge der Verbindung Ph. In einem weiteren Versuch wurde jedoch festgestellt, daß die Verbindung D ebenso wirksam ist wie 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure, wenn beide Verbindungen in einer .Menge von 40 mg/kg verabfolgt werden.
909814/0731
Tabelle 6
Verbindung Dos,is mg/kg ,uMol/kg Durchmesser, mm
(Mittel + SEM)
Statistik: t-Test gegen
über der Kontrollgruppe		 linker Fuß
Kontrollgruppe - - rechter Fuß 15,7 + 0,5
Verbindung Ph 20 65'" ., 15,3 + 0,6 12,3 + 0,6
P<O,OO1
Verbindung D 40 130 12,1 + 0,5
P <0,01		 11,3+ 0,2
P< 0,001
35 66 IT, 8 + 0,3'
-Ρ<Ο,δθ1 -		 12,0 + 0,4
P< 0,001
70 132 12,1 + 0,3
ρ <ο,δοι		 11,6 + 0,4
P<0,001
12,2 + 0,4
p< ο,δι
Die experimentelle Auffindung unbekannter Nebenwirkungen ist
schwieriger als die Feststellung der Magenreizung. Ihr Auftreten kann jedoch aus einer Abnahme des Körpergewichts geschlossen werden. Um daher sicherzustellen, daß die Ergebnisse des
"geneigten Maschendrahttestes" nicht aufgrund von Nebenwirkungen der untersuchten Verbindung unzuverlässig sind, wurden die Körpergewichte der an der experimentell hervorgerufenen Krank-
809814/0731
heit leidenden Ratten ebenfalls jeden Tag bestimmt.
Die Ergebnisse für die Verbindung A sind in der Figur 3 zusammengestellt, aus der hervorgeht, daß die systemische Wirkung der Verbindung A auf das Körpergewicht im wesentlichen gleich derjenigen der zweifachen molaren Menge der Verbindung Ph ist. Die Verbindung Ib hat keine ungünstigen Wirkungen auf das Körpergewicht. ;..
Die für die-Verbindung C erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur 4 zusammengestellt. Sie stehen in Obereinstimmung mit den Ergebnissen des Greiffähigkeitstests insofern, als die Verbindung C hinsichtlich ihrer Wirkung mit der Verbindung Ph vergleichbar ist.
O ^£thritis-Test__(akute_Phase)__-_Verbindung_B
Die entzündungswidrige Wirkung der Verbindung B wurde in einem subakuten Test unter Anwendung einer 3-Dosen-Medikation bei Ratten unter Anwendung des folgenden Verfahrens untersucht:
Gruppen von nicht in Käfigen gehaltenen weiblichen Charles River-Ratten mit einheitlichem Körpergewicht wurden je Tier unter die Fußsohle der rechten Hinterpfote 0,5 mg Mycobacterium butyr. in 0,1 ml sterilem Paraffinöl injiziert. Die entgegen-
• 098U/07S1
- leri -
gesetzte Pfote blieb unbehandelt. Das später entstehende ödem wurde in den nachstehend angegebenen Intervallen durch Differential-Plethysmometrie der injizierten und nicht injizierten Pfote unter Verwendung einer Ugo-Basile-Vorrichtung gemessen. Es wurde das folgende Behändlungsschema angewandt:
Tag 0 - 9.00 Uhr: erste Arzneimitteldosis, oral
10.00 Uhr: subkutane Mykobakterieninjektion 15.00 Uhr: Bestimmung des Ödemvolumens
Tag 1 - 9.00 Uhr: zweite Arzneimitteldosis 14.00 Uhr: Ödemvolumeji
Tag 2 - 9.00 Uhr: dritte Arzneimitteldosis 14.00 Uhr: Ödemvolumen
Tag 3 - 9.00 Uhr: Ödemvolumen ohne vorhergehende
Medikation
In einem vorher durchgeführten Versuch war die Verbindung Az
in Mengen von 0,1, 0,2 und 0,4 mMol/kg untersucht worden, wobei man bei der Dosis 0,2 mMol/kg eine statistisch signifikante Wirkung festgestellt hatte.
Die Verbindung B wurde daher ebenfalls in einer Dosis von 0,2 mMol/kg untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengestellt.
9098U/0731
Die Verbindung Az zeigte eine klare dosisbezogene Wirkung im
Bereich 0,1-0,2-0,4 inMol/kg: Die Gesamtwirkung, d.h. die Summe der beobachteten prozentualen Ödemhemmung am Tage 0 bis 3 betrug 53 - 87 - 160 % für die entsprechenden Dosen. Die Verbindung B war wirksamer insofern, als ihre Gesamtwirkung 124 %
betrug und damit ihre Wirkung etwa 1,5-mal so hoch war wie ihr Moläquivalent der Verbindung Az„
Tabelle 7
co
O OO
**■ -χ». O
ο»
Behandlung
mMol/kg mg/kg
Kontrollgruppe
Verbindung Az (Dihydrat)..
Verbindung B
Dosis
0,1
0,2
0,4
0,2
134,4
Mittleres Ödemvolumen, ml
prozentuale Ödemverringerung und Statistik (t-Test) im Vergleich zur Kontrollgruppe
0,43 + 0,03
0,41 + 0,04
5 %
0,33 + 0,04
23 %
0,27 + 0,04
37 %
P < 0,01 ,.·'
0,35 + 0,03
19 %
Tag 1
0,75 + 0,08
0,70 + 0,06
7 %
0,65 + 0,08
13 ·%
0,46 + 0,08
39 %
,P < 0,05
0,57 + 0,09
24 %
Tag 2
0,87 + 0,14
0,68 + 0,06 22 %
0,62 + 0,09 29 %
0,48 + 0,09
45 % P < 0,05
0,48 + 0,07
45 % P <0,05
Tag keine Medikation
1,00 ±0,19
0,81 + 0,04 19 %
0,78 + 0,12 * 22 %
0,61 + 0,1G 39 %
0,64 + 0,08 36 %
OO
cc
OD -Jl CO 00
Test II
Antipyretischer Test gegen durch Hefe bei Ratten hervorgerufenem Fieber
i) Verbindung A
Gruppen von. Ratten xvurden in herkömmlicher Weise Hefe injiziert. Unmittelbar nach der Injektion wurden verschiedene Mengen der Verbindung A, der Verbindung Ib und der Verbindung Ph oral an die verschiedenen Gruppen von Ratten verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Träger.
Die Körpertemperatur aller Ratten wurde .über einen Zeitraum von 8 Stunden nach der oralen Verabreichung sorgfältig verfolgt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur 5 zusammengestellt.
Die Verbindung A wurde in einer Menge von 24 mg/kg untersucht. Dabei stellte man fest, daß sie die gleiche Wirksamkeit besaß, wie die äquimolare Menge (10 mg/kg) der Verbindung Ib und die gleiche Wirkung wie 30 mg/kg der Verbindung Ph, was der zweifachen äquimolaren Menge dieser Grundverbindung entspricht. Die Verbindung A x-zirkt ebenso schnell wie jede der Grundverbindungen .
- 105 -
ii) Verbindung B
Im antipyretischen Test wurde die Verbindung B unter Verwendung von 23,8 mg/kg und 47,6 mg/kg (entsprechend 0,05 mMol/kg und 0,1 mMol/kg) untersucht. Die Verbindung Az wurde in einer Menge von 67,2 rag/kg (0,2 mMol/kg) als Vergleichsubstanz verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur 6 wiedergegeben.
Die Verbindung Az zeigte eine überraschend geringe antipyre-
tische Wirkung. Die Verbindung B besaß eine statistisch signifikante Wirkung bei der geringen Dosis von 0,05 und 0,1 mMol/kg, während die Verbindung Az in einer- Menge von 0,2 mMol/kg im wesentlichen unwirksam war". Man schätzt, daß die Verbindung B in diesem Anwendungsbereich auf äquimolarer Basis 10-mal so wirksam ist wie die Verbindung Az.
iii) Verbindung C
Die im antipyretischen Test mit der Verbindung C erhaltenen Ergebnisse sind in der Figur 7 wiedergegeben. Die Verbindung C wurde in einer Menge von 51 mg/kg angewandt. Als Vergleich diente die Verbindung Ph in einer Menge von 30 mg/kg und eine Mischung der Verbindung Ph und der Verbindung A1 in einer Menge von 30 mg/kg der Verbindung Ph und 22 mg/kg der Verbindung A1.
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Die Verbindung C ist ebenso wirksam wie die Verbindung Ph allein und ebenso wirksam wie die Mischung.
iv) Verbindung D
Die mit der Verbindung D im antipyretischen Test erhaltenen Ergebnisse gehen aus der Figur 8 hervor. Die Verbindung D wurde in einer Menge von 35 und 70 mg/kg verabfolgt und mit 40 mg/kg der Verbindung Ph verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung D als Antipyretikym ebenso wirksam ist wie die zweifache molare Menge der Verbindung Ph, Außerdem wirkte die Verbindung D schneller und länger anhaltend als die Verbindung Ph-.
Test III
Randall-selitto Test bei Ratten
Verfahren
Der Test wurde mit männlichen Ratten eines durchschnittlichen Körpergewichts von 135 bis 200 g durchgeführt. Die verschiedenen untersuchten Verbindungen wurden oral verabfolgt. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich den Träger. 30 Minuten nach
- 1iÖ7 -
der Verabfolgung wurde jeder Ratte in eine der Hinterpfoten Hefe injiziert.
Um die Wirkung der Behandlung auf die Schmerzschwelle zu ermitteln, wurde auf beide Hinterpfoten, nämlich die, der Hefe injiziert worden war, und die nicht behandelte Hinterpfote Druck ausgeübt. Als Schmerzschwelle wurde der Druck notiert, bei der die Ratte zurückwich. Die erhaltenen Werte sind als Prozentsatz des Schmerzschwellendrucks der behandelten Hinterpfote im Vergleich zum Schmerschwellendrüdk der nicht.behandelten Hinterpfote ausgedrückt.
Die Schmerzschwellenprozentsätze wurden 3, 5, 7 und 24 Stunden nach der Injektion festgestellt. Statistik: t-Test im Vergleich ζ ur Kontrο1Ig ruppe.
Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 8
bis 11 zusammengestellt.
909814/0731
Tabelle 8
Zeit nach der
Hefeinj ektion
(Arzneimittel-
ierabreichung)
Verbindung,
Dosis
3 h
(3 1/2 h)
5 h (5 1/2 h)
7 h (7 1/2 h)
Kontrollgruppe,
Ratten, 180 g
1 % Tragacanthgummi, 10 % Labrafil
41 + 4,0
42 + 3,8
+ 4,3
46 + 3,8
Verbindung A , 24 mg/kg
62 + 2,7 P <0,001
61 + 5,6 P < 0 ,02
+ 3,6
P < 0,02
52 ±
Verbindung Ib , 10 mg/kg
61 + 3,3 P <O,O1
43 +■ 6,7
+ 5,0
60 + 4,7 P < 0,05
Verbindung Ib , 20 mg/kg
63 + 4,6 P < 0,01
'61 + 3,6 P < 0,01
+ 5,4
61 + 4,8 P < 0,05
CD
Dosis
mMol/kg		 normale
Hinter
pfote		 Tabelle 3 h % 9 5 normale
Hinter
pfote		 h % 7 h entzün
dete Hin
terpfote		 %
- 12,8
+ 1,9		 entzünde
te Hinter
pfote		 45
+2,0		 12,7
+ 1/7 		entzün
dete Hin
terpfote		 42
+ 2,6 		normale
Hinter
pfote		 5,3+0,7 43
+2 ,5
Verbindung 0,1 17,2
+ 2,0		 5,5+0,7 54
± 3,7
P<0,05		 13,9
+ 1 ,9		 5,2+0,6 51
+4,6		 12,9
+ 1r9 		7,2
± Μ 		56
+ 4,1
P<
0,02
kontrollgruppe 0,2 13,8
+ 2,0		 9,3
+ 1,3
P(0,05		 67
+5,1
P<
0,001		 16,4
+ \/9 V
1		 7,0
+ 1,2 		66
+ 4,6
P<
0,001		 12,9
+ 1,5		 6,8
+ 0,7		 U
5o
+3,6
P<
0,01
Verbindung Az
(Dihydrat)		 0,2 12,5
+ 1 ,0		 10,0
+ 2,4		 55 -
+4 ,'5		 12,4
+ . 1,1		 10,7
+ 1,1
P 0,001		 55
+ 4,0
P<
0,02		 11,7
+ 1,1		 7,7
+ 0,7
P<0,05		 52
+ 3,1
r<
0,05
Verbindung B 6,9
+ 0,9		 6,6
+ 0,5		 15,0
+ 1,4
to
00 CO CO -O CO CO
Tabelle 10
Zeit nach der Hefeinj ektion (Arzneimittel-Verabreichung)
Verbindung,
Dosis
Kontrollgruppe
Verbindung Ph , 15 mg/kg
Verbindung Ph , 30 mg/kg
Verbindung Ph , 60 mg/kg
Verbindung C , 51 mg/kg
3 h
(3 1/2 h)
35 + 6,5
40 + 6,6
58 + 5,7 P < 0,02
55 + 6,0 P <0,05
57 + 6,2 P < 0,05
5 h (5 1/2 h)
+ 7,0
+ 6,9
+ 5,7
+ 3,3
P < 0,01
+ 3,1
7 h
(7 1/2 h)
36 + 4,9
43 + 5,2
56 + 4,7
P < 0,01
62 + 5,5
P < 0,01
69 + 3,1
P< 0,001
24 h
46 + 4,8
55 + 5,3
62 + 5,6 P < 0,05
59 + 5,0
65 + 2,9 P < 0,01
Ck) CD -3 CO OO
Tabelle 11
α» ο co οο
Zeit nach der Hefeinj ektion
Verbindung,
Dosis
Kontrollgruppe (1 % Tragacanthgummi + 10 % Labrafil,
5 ml/kg)
Verbindung Ph
40 mg/kg
Verbindung Ph
80 mg/kg
Verbindung D
70 mg/kg
3 h
(3 1/2 h)
40 + 3,3
56 + 3,6
P < 0,01
59 + 4,0
P <O,O1
55 + 3,5
P < 0,01
5 h (5 1/2 h)
40 + 2,9
53 + 1,6 P < 0,00V
63 + 2,5 P <O,OO1.
55 + 1,4 P < 0,001
7 h (7 1/2 h)
+ 2,1
+ 2,1 P < 0,02
+ 2,4 P <0,001
+ 2,3 P< 0,001
24 h
48 + 1,7
52 + 1,9
60 + 2,8 P < 0,01
59 + 2,1 P <0,001
- λ/λ -
Schlußfolgerungen
Der Randall-Selito-Test zeigt, daß die Verbindung A die gleiche Wirkung besitzt wie die doppelte äquimolare Menge der Verbindung Ib.
Die Verbindung B hat die 0,5-fache Wirkung der äquimolaren Menge der Verbindung Ph. Wie an anderer Stelle dargelegt ist, machen die anderen Eigenschaften der Verbindung B, insbesondere ihre entzündungswidrigen und antipyretischen Eigenschaften
f-
sie jedoch zu einer außerordentlich vorteilhaften -therapeutischen Verbindung.
Aus der Tabelle 10 geht hervor, daß die Verbindung C eine größere analgetische Wirkung hat als die Verbindung Ph, die gleich oder etwas geringer als die Wirkung der zweifachen äquimolaren Menge der Verbindung Ph ist.
Die Tabelle 11 zeigt, daß die Verbindung D ebenso wirksam ist wie die etwa 1,5-fache molare Menge der Verbindung Ph und damit hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung vorteilhafter ist als die Verbindung Ph.
Ferner wurde mit der Verbindung B ein weiterer Test zur Ermittlung der analgetischen Wirkung bei Mäusen durchgeführt.
Test IV
Durch Acetylcholin hervorgerufene Krümmung bei Mäusen - Verbindung B
Gruppen von 10 weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 27 bis 30 g wurden oral die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Mengen verabfolgt. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhielt keine der Testverbindungen. 60 Minuten später wurden den Mäusen, einschließlich der .Kontrollgruppe, 3,5 mg/kg
Acetylcholinchlorid injiziert, das_die Krümmungen hervorruft.
/■
Die Mäuse wurden beobachtet, und die Anzahl der Mäuse; die sich innerhalb von 25 bis 120 Sekunden nach der Injektion mindestens einmal krümmten, wurde notiert.
Die Verbindung B wurde in den Mengen von 0,05 mMol/kg bis 0,4 mMol/kg untersucht und mit der Verbindung Ph verglichen, die in Mengen von 0,1 mMol/kg bis 0,8 mMol/kg verabreicht wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 12 zusammengestellt.
Aus ihr ist ersichtlich, daß die Verbindung B bezüglich dor Verhinderung der Krümmung wesentlich wirksamer ist als äquimolare Mengen der Verbindung Ph, nämlich etwa 6-mal so wirksam. Dies veranschaulicht die ausgezeichnete analgetische Wirkung der Verbindung B.
ÖQ98U/0731
Tabelle 12
Behandlung
peroral - 60 Minuten		 Verbindung Az
Dihydrat		 prozentualer
Schutz		 Verbindung B prozentualer
Schutz
Kontrollgruppe aufgetretene
Krümmungen		 - aufgetretene
Krümmungen		 -
( .0,05 9/10 0 % 10/10 50 %
K
( 0,1
Dosis(
mMol/( 0,2
kg (
( 0,4		 9/10 0 %
22 %
44 %		 5/10 90 %
90 %
100 %
( 0,8 9/10
7/10
5/10		 100 % 1/10
1/10
0/5		 -
0/10 -
Leerseite

Claims (1)

  1. UEXKULL 4 SIO. BE^1G
    STKRWIN Λ.G.
    Zeughausyas£3o 1J
    (ι J-.'O
    (it ' t ti w»' ti.· 2 000
    NACHGEREICHTI
    DR. J O FRHR von UEXKULL DR ULHICH GRAF STOLBERG OIPL-ING JÜRGEN SUCHANTKE
    (Prio: 22. September 1977
    GU 39 609/77 - 15198)
    Hamburg, 2b. August 1978
    4-Alkyl-J,5-dioxo-pyrazolidinyl-derivato, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubei:ο Lt unqcn
    I1 a t e η t a η s ρ r ti c h e
    1. 4-Al.ky 1- J , ü-dioxo-pyr azolidinyl-derivate der allgemeinen Formel
    .Ii"
    ■/.ο
    Alk
    N-
    (HI)
    J.
    fn der Alk feine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt, «Wfcweder ©inftr der Substituenten 3' und B" eine Phenyl-
    OOOeU/0711
    j NACHQEREICHT
    gruppe und der andere eine Phenylgruppe oder eine durch die Gruppe -OZ1 substituierte Phenylgruppe ist, oder B1 und B" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen an den Pyrazolidinring ankondensierten 3-üimethylamino-7-methyl-/T,2,4/-benzotriazinring bedeuten, und mindestens einer der Substituenten Z und Z' eine aromatische Carbonylgruppe der allgemeinen Formel ist
    in der Λ ein Kohlenstoffatom oder eine der Gruppen
    ^C-CHp, ^-CIlCl, ^C-CH(CIl3) oder ^-CO-CH2? R ein Wassers toiiatotn, eine Hydroxy-, 2, 'l-Dichlorphenoxy- oder 3-Trifluormethylanilinogruppe; B ein Stickstoffatom oder eine der Gruppen ^-F, ^-'-Cl oder ^"C-H; R nin Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, tr.obutyl-, n-Prop-2-enyloxy-, Cyclohexyl-, 2-Methylcyclohexyl-, 2-Fluorphenyl-, 1-üxo-2-isoindolinyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-gruppe
    und R ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl-, 2,4-Di-
    4 fluorphenyl- oder Phenoxygruppe darstellt, oder R und R
    zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen luethoxysubstituierten üenzolring, einen G-Ilethyl-benzo/e/-
    j NACHQEReiOHTI
    (l,4)-thiazinring oder einen methoxysubstituierten 6-Methyl-benzo/e7-(l,4)-thiazinrin8 bedeuten, wobei die Benzothiazinrin^e jeweils in ihrer /b7-Stellunß an den jromatischen Ring ankondensiert sind, oder einen an seiner /bZ-Stellung an den aromatischen Ring ankondensierten 5~Ghlorindolring, und wenn nur einer der Substituenten Z und Z1 eine aromatische Carbonylgruppe darstellt, der andere ein Wasserstoffatom ist, sowie deren Säureanlaperungssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.
    2. l,2-Diphenyl-7;-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-eji-5-yl-2l-(4-i sobutyl-phenyl)-propionat.
    3. 5-(Dimethylnmino)-9-methyl-2-n-propyl-lH-pyrazolo-Zi12-a7 /i,2,47benzotriazin-l,3(2H)-dionester von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure.
    4. 1,2- Di phenyl- ^-oxo-4--n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2' -( 3-benz-oyl-phenyl) -propionat.
    5. 1,2-Di phenyl-•5-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl"2l-(6-metho xy-?-naphthy1)-propionat.
    6. l,2-Diphonyl-3-oxo-/J-n-butylpyrazolid-4-en-^-yl-2l-C5-phenoxyphony1)-propionat.
    7. 1,2- Diphenyl- 3-oxo-4--n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-2' - ( 3-fluor-4-biphenyl)-propionat.
    8. l,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-^2-(2,4-dichlor-phenoxy)-phenyl7-acetat.
    9. 1, P-Di phenyl-'J i-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-(3-chlor-'4-n-prop-P'-enyloxy-phenyl)-acetat.
    10. l,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en--5-yl""(4--iso butyl-phonyl)-acetat.
    [NAOHGEREtOHT
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat der allgemeinen Formel
    W
    I
    W"
    in der Alk die angegebene Bedeutung hat und entweder einer der Subs ti tuen ten W und W" eine Phenylgruppe und der andere eine Phenyl- oder eine p-Hydroxyphenylgruppe ist, oder W und Vi" zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatomen einen an den Pyrazolidinring ankondensierten 3-üimethylamino-7-methyl-/T,2,47-benzotriazinring darstellen, mit einem aromatischen Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel umsetzt
    1 "
    A-C-CL
    (IV) B
    2 4 ·5
    in der A, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Säureanlagerungssalz dieser Verbindung.
    • 0I8U/O7S1
    NACHGEREICHT
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurechlorid der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung einer Lösung oder Suspension einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
    (ID
    2 4 5
    in der Λ, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, oder eines Salzes dieser Säure in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit Thionylchlorid erhalten wurde.
    13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel
    \ O O
    A-C-O-Q-/Ö7 -AyI
    NACHGEREICHT
    2 4 5
    in der Λ, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, "AyI" eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkarylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, in = 0 oder 1 und Q ein Kohlenstoffatom oder, wenn m = 0, eine Sulphiny!gruppe bedeutet, mit einem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin der allgemeinen Formel I
    (D
    Alk
    •ο
    unsetzt, in der Alk, W1 und W" die angegebene Bedeutung haben.
    lh. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß aas (jemischte Anhydrid durch Umsetzunq einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
    (II)
    • 098U/0781
    NACHGEREICHT
    2 4 5 frWtfi. . . .
    in der A, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, oder eines Salzes dieser Säure mit einem organischen Chlorid der allgemeinen Formel
    - m
    O -Q-Cl
    (VI)
    in der AyI, m und Q die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base erhalten wurde.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß. man ein 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinderivat der allgemeinen Formel
    W1
    (I!
    Alk
    in der Alk, W und W" die angegebene Bedeutung haben, mit einer Lösung eines symmetrischen aromatischen Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel
    (VII)
    in der A, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken wäßrigen Base unter Rühren des entstehenden Zweiphasensystems umsetzt.
    NACHGEREfCHTI
    16. Vorfahren nach Anspruch 151 dadurch gekennzeichnet,
    daß das symmetrische Säureanhydrid durch Umsetzung einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
    (ID
    2 4 5'
    in der Λ, B, R , R und R die" angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbodiimid in einem wasserfreien, keine Hydroxylgruppen aufweisenden und sonst inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von nicht über 30°C hergestellt wurd,e.
    · Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel
    ,5
    (IV)
    2 4 5
    in der Λ, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben,
    ο Gemischte Anhydride der allgemeinen Formel
    R"
    O 0
    Vv-C-0-Q-/Ö7m-Ayl
    (V)
    in der Λ, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben.
    19. Symmetrische Anhydride der allgemeinen Formel
    R-
    O O
    Il Il
    Λ C
    (VII)
    in der Λ, B, R , R und R die angegebene Bedeutung haben.
    20. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinylderivate nach Anspruch 1 als Wirkstoffe sowie übliche Träger und Hi Ifsstof fc enthält:.
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