DE2829414A1 - Substituierte 4-aryl-2,5-dihydrofuran- 2-one und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte 4-aryl-2,5-dihydrofuran- 2-one und verfahren zu deren herstellung

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DE2829414A1 DE19782829414 DE2829414A DE2829414A1 DE 2829414 A1 DE2829414 A1 DE 2829414A1 DE 19782829414 DE19782829414 DE 19782829414 DE 2829414 A DE2829414 A DE 2829414A DE 2829414 A1 DE2829414 A1 DE 2829414A1
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Description

  • Substituierte 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-
  • 2-one und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel in der R eine Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet und deren physiologisih verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung im pharmazeutischen Präparaten.
  • Ferner betrifft die Erfindung neue substituierte 4-Aryl-?,?;-dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel (IV) in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe, den Rest bedeutet und worin X ein Chlor- oder Bromatom sein kann sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung der 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-2-one (I).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapetitische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch p-adrenolytische und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und Arrhythmien eingesetzt werden.
  • Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist u.a. von der Stellung der 3-Alkylamino-2-hydroxy-1-propoxy-Seitenkette abgängig. Besonders günstig haben sich solche Verbindungen erwiesen, in denen diese Seitenkette des Phenylrests in ortho-Stellung zum 2,5-Dihydrofuran-2-on-Ring steht.
  • Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder fLiissigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen fr Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Liquida, Dragees oder Tabletten, verwendet werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen der Formeln (II) oder (III) worin X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 NH2, in der R1 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, umsetzt, indem man eine Lösung dieser Verbindungen mit einem ueberschuß des Amins bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt. Geeignete Säuren sind anorganische und organische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Fumar- oder Maleinsäure.
  • Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindungen II und III sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV geeignet, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und die somit der allgemeinen Formel IV a) entsprechen: Ein erstes Verfahren zur Herstellung dieser substituierten Phenole ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenacetophenon der allgemeinen Formel (V), in der Ry eine Methyl- oder Benzylgruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit dem Salz einer 2-Dialkylphosphonoessigsäure zu a-Ketoacylestern der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R4 eine Methyl-oder Äthylgruppe ist und diese anschließend durch intramolekulare Kondensation zum Butenolidring in die Phenoläther der Verbindung IV überführt, aus denen die PhenoleIYa) durch Ätherspaltung erhältlich sind. Die Ausgangsverbindungen (V) sind nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
  • Vorzugsweise verwendet man das Kaliumsalz der 2-Diäthylphosphono-essigsäure, mit dem sich die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführen läßt. Die gebildeten a-Ketoacylester (VI) lassen sich ohne Isolierung mit Kalium-tert.-butylat bei niedrigen Temperaturen zum Butenolid cyclisieren. Die Methyläther werden vorzugsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff/ Eisessig gespalten während sich die Benzyloxygruppe vorteilhafterweise durch Hydrieren mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmeta1katalysatoren wie Palladium/Aktivkohle in das phenol umwandeln läßt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Phenole gemäß Formel IV a) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Halogenacetophenone (V) mit dem Salz eines Malonsäuremonoalkylesters zu einem Malonsäurediester der allgemeinen Formel (VII) umsetzt, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R5 eine Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet, diese in einer Cyclisierungsreaktion zu den Butenoliden der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, in der R3 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und diese zunächst einer Ätherspaltung und Hydrolyse des Esters zur Abspaltung der Reste R3 und R5 unterwirft und anschließend gegebenenfalls bei höherer Temperatur decarboxyliert, soweit nicht bereits eine spontane Decarboxylierung im letzten Reaktionsschritt erfolgte.
  • Die Umsetzung zu den Malonsäurediestern (VII) erfolgt vorzugsweise mit dem Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters bei Raumtemperatur. Sie lassen sich mit wäßriger Natronlauge bei niedriger Temperatur zu den Butenoliden VIII cyclisieren.
  • Anschließend werden die Äther- und die Estergruppe durch Behandlung mit Jodwasserstoffsäure unter Erhitzen abgespalten.
  • Soweit die gebildete freie Carbonsäure nicht bereits in diesem Reaktionsschritt decarboxyliert, ist eine nachfolgende thermische Decarboxylierung , beispielsweise in tiphenyläther bei 16O0C, erforderlich, um zu den Verbindungen IV a) zu gelangen.
  • Diese auf den beschriebenen zwei Wegen erhältlichen Phenole lassen sich mit Epichlor- oder Epibromhydrin zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) umsetzen, die als Gemisch anfallen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Überschuß des Epihalogenhydrins in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen Base wie Piperidin bei Temperaturen von etwa 1000C.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 4- ß2-C 2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-phenyl -2,5-dihydrofuran-2-on a) Eine Lösung von 160 g (0,524 M) 2-Benzyloxy-phenacylbromid in 500 ml Acetonitril werden mit 147,3 g (0,63 M) des Kaliumsalzes der 2-Diäthylphosphono-essigsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur gerilhrt. Anschließend saugt man das Kaliumbromid ab und entfernt das Lösungsmittel. Dann nimmt man den Riickstand in Methylenchlorid auf, schüttelt mit Wasser aus und engt im Vakuum ein. Man erhält 220 g rohen o(-Ketol-phosphono-essigester, der ohne weitere Reinigung in 1 1 1,2-I)imethoxyäthan mit 65 g Kalium-tert.-butylat bei O -100C versetzt wird. Nach etwa einer Stunde ist die Reaktion beendet. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an, gießt auf Wasser und trennt die organische Phase ab; nach Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 200 g des Butenolids als Öl zurück, das nach Verreiben mit Äther kristallin wird.
  • Man erhält 4-(2-Benzyloxy-phenyl)-2,5-dihydrofuran-2-oi81,4g) Fp.: 102 - 4°C b) 58,0 g 4-(2-Benzyloxy-phenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on (a) werden in 200 ml Methanol mit Wasserstoff hydriert (Katalysator 10 % Pd-C). Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 30 g 4-(2-Hydroxyphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on. Pp.: 183-5°C c) 8,0 g 4-(2-Hydroxyphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on werden in 80 ml Epibromhydrin mit einigen Tropfen Piperidin 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach Abdampfen des überschüssigen Bromhydrins wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit wasser gewaschen. Durch Einengen erhält man ein dunkles Öl, bei dem es sich um ein Gemisch von Epoxid und Bromhydrin-Verbindung handelt. Durch Säulenchromatografie an Kieselgel lassen sich daraus 4,5 g des Bromhydrins als Öl abtrennen, das in Methanol gelöst und nach Zusatz von 30 ml tert.
  • Butylamin 15 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt wird. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Ansäuren mit verdünnter Salzsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Die salzsaure Phase wird dann alkalisiert und mit Methylenchlorid ausgeschfittelt. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Benzol/Hexan 3,1g4-[2-(2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-phenyl]-2,5-dihydrofuran-2-on Fp.: 163 - 650C Durch Umsetzung dieser freien Base mit HC1, HBr bzw. Oxalsäure! in Äthanol erhält man die folgenden Säureadditionssalze Hydrochlorid: Fp.: 223 - 50C Hydrobromid : Fp.: 226 - 80C Oxalat : Fp.: 226 - 80C Analog Beispiel 1c) wurde das Hydrochlorid des 4-ß2-(2-Hydroxyisopropylaminopropoxy)phenyl]-2, 5-dihydrofuran-2-on synthetisiert. Fp.: 215 - 170C Beispiel 2 4- [3-C 2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-phenyl -2, 5-d ihydrofuran-2-on a) 40,0 g (0,18 M) m-Methoxyphenacylbromid und 61,2 g (-0,36 M) Kalium-monoäthylmalonat werden in 500 ml Acetonitril 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein bräunliches Öl, das in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen wird und nach Filtration des Kaliumbromids mit 90 ml 2n NaOH 15 Minuten lang bei +10°C behandelt wird. Nach vorsichtigem Ansäuern mit 2n HOl wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Als Rtjckstand verbleiben etwa 50 g 3-Carbäthoxy-4-(3-methoxyphenyl)-2, 5-dihydrofuran-2-on die mit 300 ml Jodwasserstoffsäure (57 %ig) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. Anschließend wurde die Lösung eingedampft, der gelbe Rjckstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Rohausbeute: 31,1 g, Fp.: 161 - 20 (Z.). Nach spektroskopischen Befunden handelt es sich um 3-Carboxy-4-(3-hydroxyphenyl)-2,5-di hydrofuran-2-on. Zur Decarboxylierung werden 20 g der Carbonsäure kurze Zeit in Diphenyläther auf 1600C erhitzt.
  • Nach Abkühlen erhält man 14,5 g 4-(3-Hydroxyphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on. Fp.: 18900.
  • b) 14,0 g 4-(3-Hydroxyphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on werden in 150 ml Epichlorhydrin mit katalytischen Mengen Piperidin 9 Stunden auf 10000 erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Gemisch aus Chlorhydrin- und Epoxi-Verbindung.
  • Durch Saulenchromatografie an Kieselgel erhält man 10 g kristallines Epoxid. Fp.: 129 - 31 0C c) 4,0 g der Epoxid-Verbindung (b) werden in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol gelöst und mit 17 ml tert.
  • Butylamin (10-facher Überschuß) 5 Stunden auf 400C erwärmt.
  • Danach wird eingedampft und der Rückstand in verdiinnter Salzsäure aufgenommen. Durch Extraktion mit Methylchlorid werden nichtbasische Bestandteile entfernt. Nach Alkalisieren der wäßrigen Phase wird das Amin in Methylenchlorid aufgenommen.
  • Man erhält 5,4 g Rohbase 4-[3-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-2,5-dihydrofuran-2-on, die durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt wird.
  • Zur Herstellung des Fumarats löst man 1,1 g der Base in Äthanol und versetzt mit 0,42 g Fumarsäure. Durch?Eineflgen der äthanolischen Lösung erhält man 1,2 g des Fumarats von 4- 03-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenylg -2,5-dihydrofuran-2-on. Fp.: 219 - 200C.
  • Beispiel 3 4- E4-( 2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-phenyg -2,5-dihydrofuran-2-on a) 7,5 g 4-(4-Hydroxyphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-on werden in 75 ml Epichlorhydrin mit katalytischen Mengen Piperidin 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4,0 g der Epoxiverbindung.
  • Fp.: 147 - 480C b) Analog Beispiel 2c) läßt sich das Fumarat des 4-E4-(2-Hydroxy- 3-tert. butylamino-propoxy)-phenyl]-2,5-dibydrofuran-2-on erhalten. Fp.: 243 -48°C (Z.)

Claims (10)

  1. Patentansprüche X Sub.stituierte 4-Aryl-2, 5-dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel(I) in der R1 eine Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Substituierte 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-2-one und deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Butenolidring in ortho-Stellung zur aliphatischen Seitenkette des Phenylenrests steht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln (II) oder (III), worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel R -NH2, in der R1 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt.
  4. 4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls iibliche Trägerstoffe und/oder Verdivinnungsmittel enthält.
  5. Substituierte 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel IV in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe, den Rest oder bedeutet, worin X ein Chlor- oder Bromatom sein kann.
  6. F. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, bei denen R2 in der allgemeinen formel IV eine Methpl- oder Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogen-acetophenon der allgemeinen Formel (V), in der RD eine Methyl- oder Benzylgruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit dem Salz einer 2-DialtylphoJphono-es d E-säure zu a-Ketoacylestern der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R4 eine Methyl-oder Äthylgruppe ist, und diese anschließend durch intramolekulare Kondensation zum Butenolidring in die obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) überführt.
  7. 7.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, bei denen R2 in der allgemeinen Formel (IV) ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in denen R2 eine Methylgruppe bedeutet einer säurekatalysierten Ätherspaltung unterwirft und Verbindungen, in denen R2 eine Benzylgruppe bedeutet, hydriert.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, bei denen R2 in der allgemeinen Formel ¢t ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenacetophenon der allgemeinen Formel V3 gemäß Anspruch 6 mit der dort angegebenen Bedeutung von R3, mit d.em Salz eines MalonsEuremonoalkylesters zu einem Malonsäurediester der allgeieinen Formel VII umsetzt4 in der R5 die ob R eine tiethyl- oder Äthylgruppe bedeutet, diese in einer Cyclisierungsreaktion zu den Butenoliden der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, in der R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und diese zunächst einer Ätherspaltung und Hydrolyse des Esters zur Abspaltung der Reste R3 und R unterwirft und anschließend gegebenenfalls bei höherer Temperatur decarboxyliert, soweit nicht bereits eine spontane Decarboxylierung im letzten Reaktionsschritt erfolgte.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, bei denen R2 in der allgemeinen Formel IV den Rest und worin X ein Chlor- oder Bromatom sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet1mit mit Epichlor- oder Epibromhydrin umsetzt.
  10. 10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 als Zwischenprodukte f;ir die Herstellung der 4-Aryl-2,5-dihydrofuran-2-one (I) nach Anspruch 1.
DE19782829414 1978-07-05 1978-07-05 Substituierte 4-aryl-2,5-dihydrofuran- 2-one und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2829414A1 (de)

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