NL7905218A - Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2h-pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2h-pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL7905218A
NL7905218A NL7905218A NL7905218A NL7905218A NL 7905218 A NL7905218 A NL 7905218A NL 7905218 A NL7905218 A NL 7905218A NL 7905218 A NL7905218 A NL 7905218A NL 7905218 A NL7905218 A NL 7905218A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
dihydro
aryl
ones
formula
substituted
Prior art date
Application number
NL7905218A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Beiersdorf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782829414 external-priority patent/DE2829414A1/de
Priority claimed from DE19792912951 external-priority patent/DE2912951A1/de
Application filed by Beiersdorf Ag filed Critical Beiersdorf Ag
Publication of NL7905218A publication Critical patent/NL7905218A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

- 1 - N.O. 27.857
Beiersdorf Aktiengesellschaft, te Hamburg, Bondsrepubliek Duitsland.
Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-azyl-1*5-dihydro-2H--pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde 4-aryl- 2.5-dihydrofuran-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen 1 2 met de formule 1 waarin R en R al dan niet gelijke groepen kunnen zijn en een waterstof- of halogeenatoom, een alkyl- of acylaminogroep met 1-6 koolstofatomen of een carbamoylmethyl- 5 3 4 groep, R en R al dan niet gelijke groepen kunnen zijn en een 5 : waterstofatoom of een methylgroep, R een waterstofatoom, een dimethoxyfenylgroep of een acylaminogroep met de formule 6 6 R -CONH-, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, en A een zuurstofatoom, een imino- of alkyliminogroep 10 met 1-4 koolstofatomen voorstellen, voorts op de fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten daarvan alsmede op werkwijzen voor de bereiding daarvan en op de toepassing daarvan in de vorm van famaeeutische preparaten.
Toorts heeft de uitvinding betrekking op gesubstitueerde 15 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol- 1 2 2-onen met de formule 2 waarin R , R en A de bovengenoemde bete- 7 kenis hebben en R een waterstofatoom, een methyl- of een benzyl-groep, een groep met de formule 3 of een groep met de formule 4 voorstelt, waarin X een chloor- of broomatoom voorstelt, op 20 werkwijzen voor de bereiding daarvan alsmede op de toepassing daarvan als tussenprodukten voor de bereiding van de 4-aryl-2.5-dihydrofuran-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen met de formule 1.
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 25 : en de zuuradditiezouten daarvan hebben waardevolle therapeutische eigenschappen. Zij murfen uit door een β-adrenolytische en bloed- 790 5 2 18 ·% 2
. A
druk verlagende werking en kunnen derhalve voor de behandeling van angina pectoris, hypertonie en arifmie worden gebruikt.
De dosering bij de mens is ongeveer 15 - 200 mg per dag.
De werkzaamheid van de verbindingen volgens de uitvinding is onder andere van de bindingsplaats van de 3-alkylamino-2- 5 hydroxy-1-propoxy-zijketen afhankelijk. Bijzonder doelmatig blijken de verbindingen te zijn waarin deze zijketen van de fenylrest op de ortho-plaats ten opzichte van de 2.5-dihydrofuran-2-on-ring is gebonden.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als zodanig 10 of in de vorm van de zuuradditiezouten, eventueel gemengd met gebruikelijke geschikte vaste of vloeibare farmacologisch ongevaarlijke dragers en/of ver dunning smid delen, voor de bereiding van oplossingen voor het injecteren en in het bijzonder voor de bereiding van peroraal .toe te dienen farmaceutische preparaten 15 zoals dragees, tabletten of vloeibare preparaten worden gebruikt.
Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld melksuiker (lactose), gelatine, maïszetmeel, stearinezuur, ethanol, propyleengLycol, ethers van tetrahydrofurfurylalcohol en water.
De werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met 20 de formule 1 is gekenmerkt, doordat men de nieuwe verbindingen 12 met de formule 5 of 6 waarin E , E , A en X de bovengenoemde be- 3 4 tekenissen hebben met een amine met de formule 7 waarin Br , E en 5 E de bovengenoemde betekenissen hebben omzet door een oplossing van de verbindingen met de formule 5 of 6 in een alcohol, bij 25 voorkeur tert.butanol, met een overmaat van het amine bij verhoogde temperatuur te behandelen en eventueel de vrije basen met zuren in de overeenkomstige zuuradditiezouten om te zetten.
Geschikte zuren zijn bijvoorbeeld chloor- of broomwaterstofzuur, zwavelzuur, oxaalzuur, fumaarzuur of maleïnezuur. 30
Als uitgangsverbindingen voor de bereiding van de verbindingen met de formules 5 en 6 zijn in het bijzonder de nieuwe 7 verbindingen met de formule 2 geschikt waarin E een waterstofatoom voorstelt. Deze verbindingen kunnen met epichloorhydrien of epibroomhydrien worden omgezet. 35
De werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de 7905218 3 v i 12 7 formule 2 waarin A een zuurstofatoom voorstelt en R , R en E' de aangegeven betekenissen hebben is gekenmerkt, doordat men een 12 7 2-halogeenacetofenon met de formule 8 waarin R , R en R de aangegeven betekenissen hebben en X een chloor- of broomatoom voorstelt met het alkalimetaalzout van een 2-dialkylfosfono-azynzuur 5 12 7
in α-ketoacylesters met de formule 9 omzet, waarin R , R en R
0 de aangegeven betekenissen hebben en R een methyl- of ethylgroep voorstelt en dat men vervolgens de verkregen verbindingen door intramoleculaire condensatie in de 2.5-dihydro-furan-2-onen met de formule 2 omzet. 10 ïïitgangsverbindingen die de voorkeur verdienen zijn de 7 2-halogeenacetofenonen met de formule 8 waarin R een methyl- of benzylgroep voorstelt. De uitgangsverbindingen met de formule 8 kunnen volgens bekende, in de literatuur beschreven werkwijzen worden bereid. 15
Bij voorkeur gebruikt men het kaliumzout van 2-diethyl- fosfozo-azijnzuur, waarmede de omzetting bij kamertemperatuur kan worden uitgevoerd. De α-ketoacylesters met de formule 9 kunnen óf met kalium-tert.butylaat in dimethoxyethaan bij lage temperaturen óf doelmatiger door fase-transferkatalyse bijvoorbeeld met ben- 20 zyltributylammoniumbromide of terabutylammoniumbromide tot het butenolide worden gecycliseerd.
Een andere werkwijze voor de bereidingen van de verbindingen 12 7 met de formule 2 waarin R , R , R een waterstofatoom en A een 0-atoom voorstellen is gekenmerkt, doordat men de 2-halogeenace- 25 7 tefenonen met de formule 8, waarin R een methyl- of benzylgroep en X een chloor- of broomatoom voorstellen met het zout van een malon- zuurmonoalkylester in een malonzuurdiëster met de formule 12 omzet 7 5' waarin R de bovengenoemde betekenissen heeft en R een methyl- of een ethylgroep voorstelt, doordat men de verkregen verbinding 30 volgens een cycliseringsreactie in de butenoliden met de formule 7 5f 13 omzet, waarin R en R de bovengenoemde betekenissen hebben en doordat men de verkregen verbindingen eerst aan een ethersplitsing en een hydrolyse van de ester voor de afsplitsing van de resten R en R onderwerpt en doordat men vervolgens eventueel bij 35 verhoogde temperatuur deearboxyleert, voorzover niet reeds een spontane decarboxylering in de laatste reactietrap heeft plaats- 7905218 « i 4 gevonden.
De omzetting in de malonzuurdiësters met de formule 12 ' wordt bij voorkeur met het kaliumzout van de malonzuurmonoethyl-ester bij kamertemperatuur uitgevoerd. Zij kunnen met water bevattende natronloog bij lager temperatuur tot de butenoliden met 5 de formule 1 3 worden gecycliseerd. Vervolgens worden de ether- en de estergroep door behandeling met joodwaterstofzuur onder verwarmen afgesplitst. Voorzover het gevormde vrije carbonzuur niet reeds in deze reactietrap is gedecarboxyleerd is een daaropvolgende thermische decarbo.xylering, bijvoorbeeld in difenylether bij 10 160°C, vereist, ter verkrijging van de verbindingen met de formule 12 7 2 waarin R , R , R een waterstofatoom en A een zuurstofatoom voorstellen.
Verbindingen met de formule 2 waarin A een imino- of een alkyliminogroep voorstelt worden verkregen door omzetting van 15 verbindingen met de formule 2 waarin A een zuurstofatoom voorstelt 9 9 met ammoniak of aminen met de formule r-Mg, waarin Έτ een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen voorstelt. Daarbij ontstaan eerst verbindingen met de formule 15» die door verwarmen in een indifferent oplosmiddel zoals bijvoorbeeld tolueen of chloorbenzeen, 20 eventueel bij aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, door dehydratering in de 3-py^olin-2-onen met de formule 2 worden omgezet.
De methylethers met de formule 2 worden bij voorkeur door verwarmen met waterstofbromide/ijsazijn gesplitst, terwijl de 25 benzylethers reeds bij kamertemperatuur met waterstofbromide/ijsazijn of door hydrogenering met waterstof bij aanwezigheid van katalysatoren van edele metalen zoals palladium/actieve kool in de fenolen kunnen worden omgezet. Door de door een.zuur gekatalyseerde ethersplitsing verkrijgt men uit verbindingen'met cyano- 3Ó methyl-substituenten van de fenylgroep verbindingen volgens de 1 2 uitvinding met de formule 1 waarin R of R de carbamoylmethyl-groep voorstellen.
De fenolen met de formule 2 (R een waterstofatoom) kunnen met epichloorhydrien of epibroomhydrien in de verbindingen met de . 35 formules 5 en 6 worden omgezet, die als mengsels worden verkregen.
Ben scheiding van de mengsels is door kolomchromatografie mogelyk, 7905218 £ 5 maar in hei algemeen niet vereisi. Be omzetting wordt in een overmaat van het epihalogeenhydrien bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een organische base bij een temperatuur van ongeveer 100°C uit gevoerd.
De voor de omzetting met de verbindingen met de formules 5 5 en 6 geschikte aminen met de formule 7 zijn in de literatuur beschreven of kunnen volgens bekende methoden worden verkregen.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.
Voorbeeld I
4-[2-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy)-4-ehloor-fenyl ]- 10 2.5-dihydro-furan-2-on.
6,8 g 4~(2-hydroxy-4-chloorfenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on werden met J0 ml epibroomhydrien en 2 druppels piperidine 2 uren op 100°C verhit. Ha verdampen van de overmaat broomhydrien werd het mengsel van de epoxyverbinding en de broomhydrien-verbinding 15 door hoge-druk-chromatografie in de vloeibare fase gescheiden.
De epoxyverbinding kristalliseerde na wrijven met diisopropylether. Opbrengst : 3>0 g 4-[2-(2.3-epoxy-propoxy)-4-chloor-fenyl]—2.5— dihydro-furan-2-on. Smeltpunt 155-157°C.
Een oplossing van 3>0 g 4“[2-(2.3-epoxy-propoxy)-4-chloor- 20 fenyl]-2.5-dihydro-furan-2-on en 20 ml tert.butylamine in 100 ml tert.butanol en 50 ml dichloormethaan liet men 5 dagen bij kamertemperatuur staan, waarna het mengsel werd ingedampt. De verkregen rest werd over dichloormethaan en water bevattend verdund zoutzuur verdeeld, de water bevattende fase werd met natriumwaterstof- 25 carbonaat basisch ingesteld en met dichloormethaan geëxtraheerd.
De organische fase werd afgescheiden en ingedampt. Aan de verkregen rest werd ethylacetaat en daarna ethanol bevattend zoutzuur toegevoegd. Door herkristallisatie uit ethanol/tert.butanol werden 2,4 g 4-[2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-4-chloor-fenyl]- 30 2.5-dihydro-furan-2-on als hydrochloride verkregen; smeltpunt onder ontleding 214-215°C.
Voorbeeld II
4-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-pro poxy)-fenyl]-1.5-dihydro-2H-pyrro1-2-on. 35 21,5 g 4-(2-hydroxyfenyl)-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-on werden met 150 ml epibroomhydrien en enige druppels piperidine 7905218 6 * 3,5 uren op 75°C verwarmd. Door kolomchromatografie aan kiezelgel werden 4,5 g van de epoxyverbinding en 13 g van de broomhydrien-verbinding in de vorm van oliën verkregen.
2,5 g van de broomhydrien-verbinding werden in 30 ml tert.butanol met 30 ml isopropylamine 15 uren bij kamertempera- 5 tuur geroerd. Yervolgens werd het mengsel onder verminderde druk droog gedampt en de verkregen rest werd na aanzuren met 2 N HCL met dichloormethaan geëxtraheerd. Nadat de water-bevattende fase basisch was ingesteld werd opnieuw met dichloormethaan geëxtraheerd en de organische fase werd na aanzuren met ethanol bevattend 10 # zoutzuur ingedampt. Door toevoegen van een kleine hoeveelheid ethanol kristalliseerde 1,76 g van het hydrochloride van 4-[2-(2-hydroxy-3-i sopropylamino-pro poxy )-f enyl ]-1 .5-dihydro-2H-pyrrol-2-on uit. Smeltpunt onder ontleding 224-227°C.
Analoog aan voorbeeld I en II werden de in tabel A aange- 15 geven verbindingen bereid.
7905218 * -7-
ri I
t I S I
ö ' ^ .J O 60 H to (Ö
-p ω ~^"h . ® R B
g Hr^H ^ ^ 5|ϊΙη ?ïiö 0 tfl o o o o 'd'aOfl'öa
N a W K WW g® W 3h H
1 o° O O 8 3 fn & & -p ^ c- (\j 4 'r T t h -p | | | i i i. i <ü β lA co CO (\> tA C\i lA L'- a 2 ίΑθσ>· 4 vo er· ω νλ » ft r ^ r & CM c- r- Λ, < o o o o o o o o Ν’Ν^ί0'
« WW g g W W W W W
fA rA W ΝΛ CA HN K\ jo 4- W W * E g g £·
(¾ O O o O o O CJ
LA
W
CVJ
K
o _rli—iti fA ΚΛ :r: fA rA fA f' ..^
4, *% g o o o o o O
0.-Λ
OJ
w 6 ja ^ o o fA fA W C)
V- Ί ° CM iH W W WW '<·" W O
ƒ CM «o ^ O O - / tri l I I 7 w 4 O lA lA lA ^ ^
M
Or '*4·^ r- VW W fA fA Si JA 33 t> w S S · S ΛΗΛ 4 4 4 ö 4 * ^
W H
H ®
Q Jg H
* δΠί> Η Η H M
O HHt> }>|>i=>HM
{> 7905218 -8- * Ö •Η rtf Φ Η •Ρ ö fll OH γΗ rn rH pH *“1 Η · ο ο £ ο ο ο ü Ö +, ·$Μ a 4amwwa Ο . . fi Ν! Ο
w IN
r, -*. kn η O i> cj 5t
^ V f ^ ^ A ^ I
gi Ss Ss ft 8 Ï! Rj § 8 |3 (\i c\j t” v c\j c\j
- -m~Prt IVJ
< O O OOOOOO.'
/"S
H
Ή
κ\ ^ Λ -Τ' A
ΙΛ J^g sTo B H B B bT ®KS s
“S?Q? § S
• > > ! 8.3 • d- a a kn kn n> jr\ a a *a · a a a a o o o o res a a jfN a k k « B g g
NS sT1 CtT" iff NS
a m je\ a ^ _ cv» o a oooOaa “ ! 11 11 h Λ uk uk Λ ι£ r a a a a ra a a a w a <i
1-3 tJ
F3 η
pq CD
<d 0 H
B -° Η Η H
H Η Η ϊ> ^ Η Η H
Ο Η H HHi>i>i>!>
O t*j X ixj ixi ixj Xi X5 X
P· 7905218 -9- i -ρ η: I -P Ö o +3 £3 O O w
O'—' CM
O 6D 60W
"fT-fl pH R fl <M Φ &Q _._j -P r-f ω.^οω-Η + '^β d d β O «d'öK-g'OjHÖ'H ö ö
o Μ βω β φ o o 'ö W H
£SJ · O H O rl W v—/ Φ
N—✓ H
. O co ^ £r co
I O r- κλ IA
cL o ^ ω J- § § r V- ;*K\ O' ra ft oj cu r- cu cviv-
fA W g W SS
w s a a ^ a o
W
^ rov IA W J°g W W WW- Π-» ί1-* r> g 9 o
<§> B
^ n\ W W νλ 5 'f'
WW WWW
O o o o ΝΛ fA W W KN NA fCv WW w w w o O O o ο-
α W H W W WW
W fA
H 7 > ^ Φ > <Η r W W WW jA W .
W W
O
W I
a. * & 'd
*® H
Φ Η Η i>
W Μ Η H MM
o Μ Μ Μ Μ M « £ 7905218 * 3 10
De als uitgangsverbindingen gebruikte fenolen kunnen zoals is beschreven in de voorbeelden XXV t/m XXVIII worden bereid.
Voorbeeld XXV
4-(2-hydroxy-4-chloorfenyl)-2.5-dihydro-fur an-2-on. 5 a) 76,7 g (0>45 mol) 2-hydroxy-4-chlooracetofenon en 88,9 g (0,52 mol) benzylbromide werden in 500 ml ethanol opgelost, waarna daaraan bij kooktemperatuur druppelsgewijs 29,6 g (0,45 mol) KOH (85-gew.procents) in ongeveer 1 liter ethanol werden toegevoegd. Ka 2 uren koken onder terugvloeikoeling werd het reactie- 10 mengsel drooggedampt. Aan de verkregen rest werd water toe gevoegd, waarna het mengsel met dichloormethaan werd geëxtraheerd. De organische fase werd enige keren met 2 N natronloog en daarna met water uitgeschud. Na verdampen van het oplosmiddel werden 100 g van de benzylether als olie verkregen, wwaaruit door wrijven met 15 n-hexaan 75 g 2-benzyloxy-4-chloor-acetofenon met eoa smeltpunt van 64°0 kristalliseerden b) Aan 68 g (0,26 mol) 2-benzyloxy-4-ehloor-acetofenon in 700 ml methanol werden druppelsgewijs bij 0 - 10°C langzaam 41,7 g (0,26 mol) broom toegevoegd, waarna het mengsel nog 15 uren 20 bij kamertemperatuur werd geroerd. Daarbij kristalliseerde het OJ -broomacetofenon samen met het ketal van deze verbinding uit.
Voor de splitsing van het ketal werd de verbinding in 300 ml di-oxan opgelost en een uur bij 40°C met 300 ml 6 N HC1 behandeld.
Door filtratie verkreeg men 77>8 g 2-benzyloxy-4-ohloor-fenaeyl- 25 bromide. Smeltpunt 75-78°C.
c) Een oplossing van 40,5 g (0,12 mol) 2-benzyloxy-4- chloorfenacylbromide in 400 ml acetonitrile werd met 35,7 g (0,145 mol) van het kaliumzout van 2-diethylfosfono-azijnzuur 15 uren by kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het kaliumbromide door 30 afzuigen afgefiltreerd, waarna het oplosmiddel werd verwijderd.
Vervolgens werd aan de verkregen rest dichloormethaan toegevoegd, waarna het mengsel met water werd uitgeschud. Vervolgens werd onder verminderde druk drooggedampt. Men verkreeg 52,5 g van de onzuivere α-keto-fosfono-azijnzuurester, die door wrijven met di- 35 isopropylether kristalliseerde. Opbrengst 45,4 g.Smeltpunt 84-8f?& 7905218 « 11 a) 45>4 g (0,1 moi) van de “bovengenoemde fosfonoëster werden samen met 3,25 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromide in 350 ml dichloormethaan opgelost en volgens in een tweefasen-reactie met 7,9 S (0,12 mol) KOU (85-pïocents) in 250 ml water 1 uur bij 20°C krachtig geroerd. De organische fase werd met water neu- 5 traal gewassen en drooggedampt. Door wrijven met diisopropylether verkreeg men 28 g 4-(2-benzyloxy-4-chloorfenyl)-2.5-dihydro-furan- 2-on. Smeltpunt 117 - 122°C.
e) 17 g van de bovengenoemde benzylether werden in 80 ml 40-gew.procents broomwaterstofzuur in ijsazijn 1 uur bij kamer- 10 temperatuur geroerd. De door droog dampen verkregen rest werd met ether/diisopropylether gewreven en het gekristalliseerde produkt werd door afzuigen afgefiltreerd.
Opbrengst 7*5 g 4-(2-hydroxy-4-chloor-fenyl)-2.5-dihydro-furan-2- on. Smeltpunt 184-185°C. 15
“Voorbeeld XXVI
4-(2-hydroxy-5-aceetamidofenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on.
8,5 g 4-(2-benzyloxy-5-aceetamidofenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on werden in 300 ml ethanol/ethylacetaat (1:1) met waterstof onder zwak verhoogde druk bij kamertemperatuur gehydrogeneerd 20 (katalysator 10-gew. pro cents palladium op kool). Door op gebruik-kelijke wijze op-werken verkreeg' men 5>3 g 4-(2-hydroxy-5-aceet-amidofenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on. Smeltpunt onder ontleding 248-249°C.
Voorbeeld XXVII 25 4-(2-hydroxy-5-carbamoylmethylfenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on 4,4 g 4-(2-benzyloxy-5-cyaanmethylfenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on werden in 30 ml HBr/ijsazijn (40-gew.procents) geroerd totdat de stof geheel was opgëlost. De door verdampen van het ys-azijn verkregen rest werd met ethyla'cetaat/ether gewreven en het 30 gekristalliseerde produkt werd door afzuigen afgefiltreerd.
Opbrengst 3»2 g. Ter verwijdering van het broomwaterstofzuur werd het produkt in een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing gesuspendeerd en vervolgens afgefiltreerd, waarbij het produkt met ethanol werd gewassen. Opbrengst 1,6 g 4-(2-hydroxy-5-carbamo- 35 ylmethyl-fenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on. Smeltpunt onder ontleding 225°C.
7905218 it ψ 12
Voorbeeld mill 4-(2-hydroxyfenyl)-1.5-dihydro-2H-pyrro1-2-on 22.0 g 4-,(2-benzyloxyfenyl)-2.5-dihydro-furan-2-on werden in een autoclaaf met 300 ml vloeibare ammoniak 3 uren op 100°0 verhit. Ha verdampen van de ammoniak werd aan de olie achtige rest 5 isopropanol toegevoegd, waarna 15 g van een kristallijn neerslag werd af ge zo gen. Smeltpunt 163 66°G. Op grond van de HMR-spectros- copische waarden was de verkregen verbinding 3-hydroxy-4-(2-benzyl-oxyfenyl)-pyrrolidin-2-on (de verbinding met de formule 15)· 14 g van de verkregen verbinding werden door een half uur 10 verhitten in 50 ml tolueen onder toevoeging van een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur gedehydrateerd. Ha afkoelen van de oplossing kristalliseerde een hoeveelheid van 8,5 g 4-(2-benzyl-oxyfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on uit. Smeltpunt 153 - 54°C.
8.0 g van de benzylether werden in 40 ml HBr (40-gew.pro- 15 cents) in ijsazijn gesuspendeerd en bij kamertemperatuur geroerd.
Ha ongeveer 15 minuten werd een heldere oplossing verkregen, waaruit het fenol langzaam werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd verdampt, aan de verkregen rest werd tolueen toegevoegd, waarna het produkt door af zuigen werd af gefiltreerd. Het verkregen pro- 20 dukt werd vervolgens 5 minuten in 50 ml ijswater geroerd, door afzuigen afgefiltreerd en gedroogd. Opbrengst 4>7 g 4-(2-hydroxy-fenyl)-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-on. Smeltpunt 190 - 194°C· -
Op dezelfde wijze werden de in tabel B aangegeven verbindingen bereid. 25 7905218 * 13
TABEL B
22 CY
n^^^vn10h
Voorbeeld R^ R^ A Smeltpunt °C
XXIX Ξ 5-C1 0 218-20 XXX 4-CH, H 0 213-14 3 XXXI H 5-CH, 0 192-3 3 XXXII 4-CH^ ïï m 246 (onder ontleding) XXXIII Η H ECÏÏ, 195-200 (onder ont- 5 leding) XXXIV 4-n-C^H„ Ξ 0 185-6 3 ( XXXV Ξ 5-n-C-.IL 0 145-6
3 I
XXXVI H 5-n-CTH„ M 220 (onder ontleding) 3 l XXXVII Ξ 5-mC0C,H„ 0 254-5 (onder ontle- 3 7 ding) XXXVIII Ξ 5-MCOCH M 263-64 (onder ontle- ^ ding) XXXIX H 5-MC0CcH, . 0 208-9 5 11 XL 4-CH^ 5-CH^ 0 213-5 7905218 νί 14
Voorbeeld XL·! 4-[2-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy)-fenyl]-2.5-dihydrofuran- 2-on.
a) Ben oplossing van 160 g (0,524 M) 2-benzyloxyfenacyl- bromide in 500 ml acetonitrile werden met 147»5 g (0,65 M) van het 5 kaliumzout van 2-diëth.ylfosfono-azi jnzuur 15 uren bij kamertempera- tuur geroerd. Vervolgens werd het kaliumbromide door af zuigen afgefiltreerd, waarna het oplosmiddel werd verwijderd. Vervolgens werd aan de verkregen rest diciiloormethaan toegevoegd, waarna de dichloormethaanoplossing met water werd uitgeschud. Vervolgens 10 werd onder verminderde druk drooggedampt. Men verkreeg 220 g van de onzuivere <x-ketal-fosfono-azi jnzuurester, die zonder verdere zuivering aan 1 liter 1.2-dimethoxyethaan werdaa toegevoegd,waarna daaraan bij 0-10°C 65 g kalium-tert.butylaat werden toegevoegd.
Na ongeveer 1 uur was de omzetting voltooid. Het reactiemengsel 15 werd met verdund zoutzuur aangezuurd. Het mengsel werd aan water toegevoegd, waarna de organische fase werd afgescheiden; door vev-dampen van het oplosmiddel werden als rest 200 g van het butenolide als olie verkregenr Door wrijven met ether werd de olie kristallijn.
Br werden 81,4 g 4-(2-benzyloxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on met 20 een smelt punt van 102-104°C verkregen.
b) 58,0 g van het volgens a) verkregen 4-(2-benzyloxy- fenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on werden in 200 ml methanol met waterstof gehydrogeneerd (katalysator 10-gew.procents palladium op kool).
Door op gebruikelijke wijze opwerken verkreeg men 30 g 4-(2-hy- 25 droxyf enyl)-2.5-dihydrofuran-2-on. Smeltpunt 183-185°C.
c) 8,0 g 4-(2-hydroxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on werden in 81 ml epibroomhydrien met enige druppels piperidine 3 uren op 70°0 verwarmd. Na verdampen van de overmaat broomhydrien werd aan de verkregen rest chloroform toegevoegd, waarna de chloroform- 30 oplossing met water werd gewassen. Door indampen verkreeg men een donkere olie, die een mengsel van het epoxide en de broomhydrien- verbinding was. Door kolomchromatografie aan kiezelgel konden daaruit 4,5 ë van het broomhydrien als olie worden afgescheiden, die in methanol werd opgelost. De methanoloplossing werd na toe- 35 voeging van 30 ml tërt.butylamine 15 uren bij kamertemperatuur 7905218 * *v 15 geroerd. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk droog-gedaspt en de verkregen rest werd na aanzuren met verdund zoutzuur met dichloormethaan geëxtraheerd, he zoutzuur bevattende fase werd vervolgens basisch ingesteld en met dichloormethaan uitgeschud, hoor verdampen van het oplosmiddel en herkristallisatie uit benzee/ 5 hexaam werden 5» 1 S 4- [ 2- ( 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy ) -fenyl]-2.5-dihydrofuran-2-on met een smeltpunt van 163-165°C verkregen.
hoor omzetting van de verkregen vrije base 'met HC1, HBr en oxaalzuur in ethanol werden de volgende zuur additie zo ut en ver- 10 kregen i hydrochloride : smeltpunt 223 - 225°C hydrobromide : smeltpunt 226 - 228°C oxalaat : smeltpunt 226 - 228°C.
Analoog aan voorbeeld XII c) werd het hydrochloride van 15 4-[2-(2-hydroxy-3-isopro pylaminopro poxy)-fenyl]-2.5-dihydro fur an- 2-on bereid. Smeltpunt 215 - 217°C.
Voorbeeld XIII
4-[3-(2-hydroxy-3-tert .butylaminopropoxy)-fenyl]-2.5-dihydro furan- 2- on 20 a) 40,0g (0,18 M)’m-methoxyfenacylbromide en 61,2 g (0,36 M) kalium-monoethylmalonaat werden in 500 ml acetonitrile 6 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na verdampen van het oplosmiddel verkreeg men em bruinachtige olie, waaraan 300 ml dichloormethaan werden toegevoegd en na filtratie van het kaliumbromide 25 werd het filtraat behandeld door daaraan toevoegen van 90 ml 2 N natronloog en 15 minuten houden op +10°C. Na voorzichtig aanzuren met 2 N HCl werd de organische fase af gescheiden, met water gewassen en drooggedampt. Als rest werden ongeveer 50 g 3-carbethoxy- 4-(3-Eiethoxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on verkregen, die met 300 ml 30 joodwaterstofzuur (57-gew.procents) 4 uren onder terugvloeikoeling werdöi gekookt. Vervolgens werd de oplossing drooggedampt, de gele rest werd met water gewassen en gedroogd. Opbrengst aan onzuiver produkt : 31,1 g, smeltpunt onder ontleding 161-162°C.
Volgens de spectroscopische analyse was de verkregen verbinding 55 3- carboxy-4-(3-hydro xyfenyl)-2.5-dihydro furan-2-on. Voor de decar- 790521$ 16 boxylering werden 20 g van het carbonzuur korte tijd in difenyl-ether op 1 60°C verhit. Ha afkoeling verkreeg men 14»5 g 4-(3-hy-droxyfenyl)-2.5-dihydro furan-2-on. Smeltpunt 189°C.
b) 14>0 g 4-(3-hydroxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on werden in 150 ml epichloorhydrien met esi katalytische hoeveelheid piperi- 5 dine 9 uren op 100°C verhit. Door op gebruikelijke wijze "opwerken verkreeg men een mengsel van de chloorhydrien- en de qpoxy-verbinding. Door kolomchromatografie aan kiezelgel verkreeg men 10 g van het kristallijne epoxide. Smeltpunt 129—131°C.
c) 4>° g van de epoxy-verb inding b) werden in 50 ml di- 10 chloormethaan en 50 ml methanol opgelost en met 17 ml tert.butyl- amine (een 10-voudige overmaat) 5 uren op 40°C verwarmd. Daarna werd droog gedampt en aan de verkregen rest werd verdund zoutzuur toegevoegd. Door extractie met di chloormethaan werden de niet-basische bestanddelen verwijderd. Ha basisch instellen van de 15 water bevattende fase werd het amine in dichloormethaan opgenomen.
Men verkreeg 5»4 g van de onzuivere base 4-[3-(2-hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-fenyl]-2.5-dihydrofuran-2-on, die door kolomchromatografie aan kiezelgel werd gezuiverd. Ter verkrijging van het fumaraat werd 1,1 g van de base in ethanol 'opgéiost, waarna 20 aan de oplossing 0,42 g fumaarzuur werd toe gevoegd. Door indampen van de oplossing in ethanol verkreeg men 1,2 g van het fumaraat 4- [ 3- (2-hyd roxy-3-t er t. butylaminopro poxy) -f enyl ]-2.5-dihydro furan- 2-on. Smeltpunt 219-220°C.
Voorbeeld XDIII 25 4-[ 4-(2-hydro xy-3-t er t. butylaminopro poxy )-f enyl ]-2.5-dihydro furan- 2-on, a) 7»5 g 4-(4-hydroxyfenyl)-2.5-dihydrofuran-2-on werden in 75 ml epichloorhydrien met een katalytische hoeveelheid piperidine 6 uren op 100°C verhit. Door op gebruikelijke wijze opwer- 30 ken verkreeg men 4»0 g van de epoxyverbinding. Smeltpunt 147-148°C.
b) Analoog aan voorbeeld XLII c) was het fumaraat van 4-[4-(2-hydroxy-3-tert .butylaminopro poxy )-f enyl ]-2.5-dihydro furan- 2-on te verkrijgen. Smeltpunt onder ontleding 243-248°C.
7905218

Claims (10)

1. Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen, gekenmerkt 1 2 door de formule 1 waarin R en R al dan niet gelijk kunnen zijn en een waterstof- of halogeenatoom, een alkyl- of acyl- 5 aminogroep met 1-6 koolstofatomen of een carbamoylmethylgroep, R^ en al dan niet gelijke groepen kunnen zijn en een water- 5 stofatoom of een methylgroep, R een waterstofatoom, een dime-thoxyfenylgroep of een acylaminogroep met de formule R^-CONH-waarin R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en 10 A een zuurstofatoom, een imino- of alkyliminogroep met 1-4 kool-stofatomen voorstellen alsmede de fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Gesubstitueerde 4-aryl-2 · 5-<üiiy<iro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen, gekenmerkt 15 1 2 door de formule 2, waarin R , R en A de in conclusie 1 ge- 7 noemde betekenis hebben en R een waterstofatoom, een methyl-of benzylgroep of de groep met de formule 3 of de formule 4 voorstelt, waann X een chloor- of broomatoom voorstelt.
3· Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydrofuran-2-onen en de 20 zouten daarvan de formule 1, waarin A een 0-atoom voorstelt en waarin de butenolide-ring op de ortho-plaats ten opzichte van de alifatishe zijketen van de fenyleenrest is gebonden.
4· Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 4-aryl- 2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen, 25 met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen met de formule 1 bereidt waarin de sub-stituenten de in de voorgaande conclusies aangegeven betekenissen hebben. 50
5. Werkwijze volgens conclusie 4» met het ken- A merk, dat men verbindingen met de formule 5 of 6, waarin R , 2 R , A en X de in de voorgaande conclusies aangegeven betekenissen hebben of een mengsel van deze verbindingen met een amine met 3 4 3 de formule 7» waarin R , Ή. en Rv de in de voorgaande conclusies 35 aangegeven betekenissen hebben omzet en eventueel de vrije basen met zuren in de overeenkomstige zuuradditiezouten omzet. 7905218
6. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen, met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen met de formule 2 bereidt waarin 5 de substituenten de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben.
7. R R3 o A I A o R-CH2~C-NH2 R^J^X Rz j!H20-C0-CH2P(0Re)2 y^°R7 y^OR?
7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de verbindingen met de formule 2 bereidt door 12 7 een 2-halogeenacetofenon met de formule 8, waarin R , R en S de in de voorgaande conclusies aangegeven betekenissen hebben 10 en X een chloor- of broomatoom voorstelt, met het zout van een 2-dialkylfosfono-azijnzuur in α-ketoacylesters met de formule 9 12 7 om te zetten, waarin R , R en R de in de voorgaande conclusies 0 aangegeven betekenissen hebben en R een methyl- of ethylgroep voorstelt, waarna men de α-ketoacylesters vervolgens door intra-moleculaire condensatie in de 2.5-dihydro-furan-2-onen met de 15 formule 2 omzet.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ke n- m e r k, dat men gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furap-2->pnen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen met de formule i?, Vaarin / 7 , R een waterstofatoom en A een 0-atoom voorstellen, bereidt dóór 20 7 een 2-halogeenacetofenon met de formule 8, waarin R een methyl-of een benzylgroep en X een chloor- of broomatoom voorstelt, met het zout van een malonzuurmonoalkylester in een malonzuur- 7 diëster met de formule 12 om te zetten, waarin R de bovengenoemde 51 betekenis heeft en R een methyl- of ethylgroep voorstelt, waarna 25 men de verkregen verbinding volgens een cycliseringsreactie in de 7 5' butenoliden met de formule 15 omzet waarin R en R de bovengenoemde betekenissen hebben, vervolgens de verkregen verbinding eerst aan een ethersplisting en een hydrolyse van de ester voor de 7 5* afsplitsing van de groepen R en R onderwerpt en vervolgens 50 eventueel bij verhoogde temperatuur decarboxyleert, voorzover niet reeds een spontane decarboxylering in de laatste reactietrap heeft plaatsgevonden.
9. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 7905218 -¾. 4-aryl-2.5-dihydro-fur an-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde 4-ary 1-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrro1-2- 7 onen met de formule 2 bereidt waarin E de aangegeven betekenissen heeft en A een imino- of alkyliminogroep voorstelt door verbin- 5 dillen met de formule 2 waarin A een zuurstofatoom voor stelt met 9 9 aminen met de formule E -IJHg om te zetten waarin E een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstof atomen voor stelt.
10. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2- 10 onen, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde 4~aryl—2.5-dihydro-furan-2-onai en 4-aryl-1 .5-dihydro-2H-pyrrol-2- 7 onen met de formule 2 be rei dt, waarin E' een waterstofatoom voor- 7 stelt^ door verbindingen met de formule 2 waarin E een methyl- of benzylgroep voorstelt aan een door een zuur gekatalyseerde ebher- 15 7 splitsing te onderwerpen o £ indien E een benzylgroep voorstelt, te hydrogeneren.
11. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol- 2-onen, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde 20 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2- 7 onen met de formule 2 bereidt^ waarin E een groep met de formule 3 of 4 en X een chloor- of broomatoom voorstellen door een verbinding 7 met de formule waarin E een waterstofatoom voor stelt, met epi-chloor- of epibroomhydrien om te zetten. 25
12. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrro1-2-onen, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol- 2-onen met de formule 1 waarin de substituent en de in de voorgaande 30 conclusies aangegeven betekenissen hebbei^ bereidt door uit te gaan van gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2H-pyrrol-2-onen met de formule 2.
13· Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde 35 4-ary1-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2- 7905218 V onen met de fozmule 1} waarin de substituent en de in de voorgaande conclusies aangegeven betekenissen heb ben, eventueel met gebruikelijke dragers en/of verdunningsmiddelen in een daartoe geschikte vrm brengt.
14. Gevormde farmaceutische preparaten, bereidbaar vol- 5 gens de werkwijze van conclusie 13. 7905218 _k RZ f^AvY° An “ VyQf 3 t ΓΤ I , Λ%ϊ^==^ -CHrCH-CH2 V^^O-CH.-CH-CH-NH-C-CHR5 N. V / ί,η i* It'0'7 A- — — "‘"τγ 'k^° . / >s V^^O-CIL-CH-CIL V^'O-CHj-CH-C^ 2 i I 2 ΡΓ V R 0H*
10. R’ R’ ., Jk ch2x JL 0 R\A° 9 , ch2oc-ch2coor5' JL. R1 j^J—OR3’ CHjOC-CHjCOOR5' Rü C=0 .0^0 RM=° R’-O-0r7 <Rwr5' R.^jfJ-OR3' ^ R1 -0-OR7 J4. A R9 7905218
NL7905218A 1978-07-05 1979-07-04 Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2h-pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan. NL7905218A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782829414 DE2829414A1 (de) 1978-07-05 1978-07-05 Substituierte 4-aryl-2,5-dihydrofuran- 2-one und verfahren zu deren herstellung
DE2829414 1978-07-05
DE19792912951 DE2912951A1 (de) 1979-03-31 1979-03-31 Substituierte 4-aryl-2,5-dihydro- furan-2-one und 4-aryl-1,5-dihydro-2h- pyrrol-2-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE2912951 1979-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7905218A true NL7905218A (nl) 1980-01-08

Family

ID=25774894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7905218A NL7905218A (nl) 1978-07-05 1979-07-04 Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2h-pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan.

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT377984B (nl)
CA (1) CA1133494A (nl)
CH (1) CH641451A5 (nl)
FR (1) FR2430422A1 (nl)
GB (1) GB2027694B (nl)
IT (1) IT1122012B (nl)
NL (1) NL7905218A (nl)
SE (1) SE7905862L (nl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2356153A (en) * 1941-03-21 1944-08-22 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
DE1920176A1 (de) * 1969-04-21 1970-10-22 Thomae Gmbh Dr K Neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxycrotonsaeurelaktonen
FR2132570B1 (nl) * 1971-04-09 1974-08-02 Lipha

Also Published As

Publication number Publication date
SE7905862L (sv) 1980-01-06
IT7924101A0 (it) 1979-07-04
GB2027694B (en) 1983-01-06
AT377984B (de) 1985-05-28
FR2430422B1 (nl) 1982-12-31
GB2027694A (en) 1980-02-27
CA1133494A (en) 1982-10-12
IT1122012B (it) 1986-04-23
CH641451A5 (de) 1984-02-29
FR2430422A1 (fr) 1980-02-01
ATA466679A (de) 1984-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101501000B (zh) 孟鲁司特和其胺盐的纯化方法
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
EP1268461B1 (en) Process for the preparation of citalopram
EP2185713A2 (en) Process for preparing chiral compounds
KR20110036055A (ko) 고순도의 수니티닙 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법
NL7905218A (nl) Gesubstitueerde 4-aryl-2.5-dihydro-furan-2-onen en 4-aryl-1.5-dihydro-2h-pyrrol-2-onen en werkwijzen voor de bereiding daarvan.
EP2665700B1 (en) One-pot preparation of cyclobenzaprine hydrochloride
EP0273321B1 (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
US4599406A (en) Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor
KR100525703B1 (ko) 1-부틸-4-피페리디닐메틸아민의 제법
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
GB2048259A (en) Aryl-substituted furanes
KR870000234B1 (ko) 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법
FR2769912A1 (fr) Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US4631277A (en) Hexahydrodibenzodioxane compounds and pharmaceutical compositions
SU271415A1 (nl)
US20040236103A1 (en) Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof
WO2015177801A1 (en) Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
SU269812A1 (nl)
DE2829414A1 (de) Substituierte 4-aryl-2,5-dihydrofuran- 2-one und verfahren zu deren herstellung
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
CN114349751A (zh) 一种6,7-二氢-5h-吡咯并吡啶的制备方法
EP0245913B1 (en) Process for preparing 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
FI87354B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2 -amino-4- (isoxazolyl) tiazolderivat.
DE2912951A1 (de) Substituierte 4-aryl-2,5-dihydro- furan-2-one und 4-aryl-1,5-dihydro-2h- pyrrol-2-one und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed