DE2829263A1 - Heterozyklische vincaminderivatverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel - Google Patents

Heterozyklische vincaminderivatverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel

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DE2829263A1
DE2829263A1 DE19782829263 DE2829263A DE2829263A1 DE 2829263 A1 DE2829263 A1 DE 2829263A1 DE 19782829263 DE19782829263 DE 19782829263 DE 2829263 A DE2829263 A DE 2829263A DE 2829263 A1 DE2829263 A1 DE 2829263A1
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heterocyclic
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DE19782829263
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Jean Alfred Alphonse J Hannart
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Omnium Chimique SA
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Omnium Chimique SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

PATENTANWÄLTE
J. RICHTER F. WERDERMANN R. SPLANEMANN d*. Ö. REITZNER
PIPL.-ING. OIPL.-ΙΝΘ. «9 DIPL.-ΙΝΘ. DlPL.-CHEM. HAMBURG MÖNCHEN
20OO HAMBURG 99 3.7.1978
NEUE« wall io
TEL. (O4O) 34 OO 46 34 OO 96 TELEOFiAMME: INVENTIUS HAMBURO
UNSERiAKTE: 3618-Ι-7835θ
IHR ZEICHEN:
Patentanmeldung
PRIORITÄT: 6. Juli 1977 No. 77 2o856 Frankreich
BEZEICHNUNG: Heterozyklische Vincaniinderivatverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel
ANMELDER: OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME,
Brüssel (Belgien)
8 83/0951
Konten: Deutsche Bunk AQ Hamburg (BLZ ZOO70000) Konto-Nr. β/10 055 ■ PostadiBcknmt Hfimburg (BLZ 700100SO) Konto-Nr. »20BO 701
2823263
Die Erfindung betrifft eine neuartige heterozyklische Vincaminderivatverbindung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und die therapeutische Anwendung der Verbindung als Arzneimittel.
Die vorgeschlagene heterozyklische Vincaminderivatverbindung ist erfindungsgemäß gekennzeichnet durch die Formel
in welcher R1 ein Chloratom in Position 10 oder 11, R2 eine Hydroxylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie durch die Salze dieser Verbindung mit mineralischen oder organischen Säuren in der Form optischer Isomere (16, 20, 21) oder racemischer Gemische.
Das weiterhin vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung einer derartigen Verbindung ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Formel I, in welcher R1 ein Chloratom, R. eine Hydroxylgruppe und R- ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung von in einem Alkohol gelöstem Tabersoninhydrochlorid während 2 bis 4 Tagen bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer Persäure wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure oder p-Nitroperbenzoesäure dargestellt wird.
Die Merkmale der Erfindung sind anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele erläutert.
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Beispiel 1
Chloro-10-epi-16-A-14-vincamin (R = 10-Cl; R 2 = OH; R3 = H) (OC-231 E)
1 g Tabersonin wird in 50 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung werden nacheinander 30 ml 1/10-n Chlorwasserstoffsäure und dann 6x10 Mol Metachlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur in Bewegung gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne liefert die Chloroformphase 1,3 g eines trockenen Rückstands. Das Produkt I kristallisiert aus Methanol oder Aceton.
Fp.: 196-198 0C
(Ot)0 = + 91,5° (c = 1, CHCl3)
IR-Spektrum: (KBr): Banden bei 3440, 3040,2980-2880, 1735,
1590, 1460-1440 cm""1 .
UV-Spektrum: (MeOH) λ nm (log£): 232 (4,41); 282 (3,76);
289 (3,75) ; 300 (3,58) RMN-Spektrum: (CDCl3) cT (ppm) : 0,9 (t,3H) ; 2,05 (d,iH);
2,66(d,1H) ; 3 (m,3H) ;
3,25(m,2H) ; 3,46 (s,3H);
3,76(S,1H) ; 5,3 (m,iH);
5,52(d,1H) ; 7,06 (m,1H);
7,33 bis 7,63 (m,2H). Massenspektrum : M berechnet für C21H23N2O3Cl = 386
gefunden : 386 Analyse: Berechnet für C21H23N2O3Cl
berechnet : 65,17 : 5,97 : 7,24 gefunden : 65,06 : 6,01 : 7,3 4
809883/0951
Beispiel 2
Chloro-10- Δ-14-vincamin (R 1 = 10-Cl; R^ = OHf R 3 = (OC-231 N).
1 g Chlore—1O-epi-16-Δ-14-vincamin wird in 50 ml Methanol mit 5 % Ätzkali gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur in Bewegung gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Diese Chloroformlösung liefert nach Waschen, Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne 1 g trockenes Produkt. Das Produkt kristallisiert aus Methanol.
Fp.: 194 0C
((X )D = + 160° (c = 1 , MeOH)
IR Spektrum: (CHCl3): Banden bei 3500, 2960-2820, 1750,
1640; 1600, 1460-1445 cm""1
UV Spektrum: (CH3OH) λ nm (log£): 233,5 (4,41); 282 (3,86);
289 (3,88); 299 (3,77).
RMN-Spektrum (CDCl 3) Ö (ppm): 0,99 (t,3H) ; 1,4-2, 1 (m,2H);
2,33 (S,2H) ; 3,06 (m ,2H) ;
3,35 (m,2H) ; 3,86 (s ,3H) ;
3,88 (S#3H) ; 4,1 (s ,1H);
5,73 (m#2H) ; 7,06 (m ,2H) ;
7,5 (m,1H) .
Massenspektrum: M berechnet für C21; H23N2O3C: L : 386
gefunden: 386
Analyse: Berechnet für C HNO 3ci
% C : % H •
•		 % N
berechnet : 65,17 : 5,97 : 7,24
gefunden : 65,14 : 5,89 : 7,21
Die Erfindung umfaßt auch die industrielle und insbesondere pharmazeutische Anwendung der vorstehend beschriebenen Produkte. Die Hauptverbindungen nach Formel I wurden
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pharmakologischen Versuchen unterworfen, welche interessante Eigenschaften erkennen ließen. Die gewählte Kontrollsubstanz war dabei Vincamin.
Spitzenwert der Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch Vincamin wurden Mäusen vom Stamm Charles River intravenös verabreicht. Die lethalen Dosierungen 50 % (DLrn) wurden grafisch nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J.PharmacolExp.Therap., 1946, 96, 99 ) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I Verbindung DL1-Q (mg/kg) i.V.
Vincamin 47
OC-231 E 47
OC 231 N 47
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Toxizität vergleichbar der von Vincamin auf.
Hypobarischer Anoxieversuch an der Maus
Mäuse gleichen Geschlechts vom Stamm Charles River mit einem Körpergewicht von angenähert 20 g + 2 g wurden in drei Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt. Die Gruppen 1 und 2 stellten die Versuchstiere dar, d.h. die Tiere, welchen die zu prüfende Substanz oder das Vincamin mit dem Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 ml auf 100 g Körpergewicht verabreicht wurde.
Die untersuchten Verbindungen wurden vor Versuchsbeginn auf intragastrischem Wege 15 Minuten vorher verabreicht.
Die Tiere wurden in eine sauerstoffverringerte Atmosphäre gebracht durch Ausbildung eines Unterdrucks (Teilvakuum;
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190 mm Hg-säule, entsprechend 5/25 % Sauerstoff), wobei diese Bedingungen in 30 Sekunden erhalten wurden.
Die Oberlebenszeit der Mäuse wurde mit einem Chronometer gemessen. Diese Zeit war gesteigert durch die zur Sauerstoffanreicherung des Gewebes und insbesondere des Gehirns begünstigenden Mittel. Die prozentuale Steigerung der Überlebenszeit in bezug auf die der Kontrolltiere wurde berechnet.
In Tabelle II sind die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Vincamin erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Die Dosierungen waren so bemessen, daß unter den Versuchsbedingungen eine Steigerung der Überlebenszeit um 50 bis 70 % erhalten wurde.
Ganz allgemein weisen die erfindungsgemäßen Produkte sämtlich eine antianoxische Aktivität auf, die sich bei geringeren Dosierungen als bei als bei den aktiven Dosierungen des Vincamine zeigt.
Tabelle II 2) Veränderung % Dosierung
(mg/kg)
Versuchsgruppe Überlebenszeit
(see)		 4) %
Kontrollgruppe 3 9 ( + 6) + 49 % 200
Vincamin 58 ( + D + 55 30
OC-231 E 62 ( + + 53 30
OC-231 N 60 ( +
Diese pharmnkologischen Eigenschaften sind sehr interessant für die Human- und die Veterinärmedizin insbesondere auf dem Gebiet von Herz-Kreislauf-, Gehirn-Gefäß- und Atemwegbeschwerden.
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Zur therapeutischen Anwendung können die Verbindungen der Formel I entweder über den Verdauungstrakt in der Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Lösungen oder Suspensionen oder auf parenteralem Wege in Form vorbereiteter oder frisch angefertigter, steriler Tampons verabreicht werden, welche die aktive Substanz im Grundzustand oder als Salz in einer Menge von 1 bis 200 mg pro Dosierungseinheit enthalten. Die tägliche Verabreichungsmenge kann entsprechend den gesundheitlichen Beschwerden zwischen 3 und 600 mg betragen.
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Claims (6)

  1. PATE NTANWALTE
    2823263
    J. RJCHTER F. WERDERMANN
    D1PL.-1N6. DIPL.-ΙΝβ.
    HAMBURQ
    R. SPLANEMANN dr. B. REITZNER
    DIPL1-INa. OIPL.-CHEM.
    MÜNCHEN
    OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME, Brüssel(Belgien)
    20OO HAMBURG 3· 3.7.1978
    NEUER WALL 1O TEL. (O4O) 34OO4S 34 OO B6 TELEeRAMME: INVENTIUS HAMBURS
    unsereakte: 361β-Ι-7835Ο
    IHR ZEICHEN:
    Patentansprüche :
    ι 1y Heterozyklische Vincaminderivatverbindung, g e k e η η zeichnet durch die Formel I,
    Il
    in welcher R1 ein Chloratom in Position 10 oder 11, R2 eine Hydroxylgruppe und R- ein Wasserstoffatom darstellt, sowie durch die Salze dieser Verbindung mit mineralischen oder organischen Säuren in Form optischer Isomere oder racemischer Gemische.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende Zusammensetzung aufweist: Chloro-10-epi-16-A-14-vincamin (I:R.j=10-Cl; R2=OH,-R3=H) oder
    Chloro-IO-A-^-vincamin (ItR1=IO-Cl; R3=OH; R3 = H).
    809883/0951
    Konten: Deutsche Bank AQ Hamburg (BLZ 20070000) Konlo-Nr β/10 055 · Postscheckamt Hamburg (BLZ 20010020) Konlo-Nr 282080201
    CfRIGINAL INSPECTED
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Formel I, in welcher R. ein Chloratom, R- eine Hydroxylgruppe und R-. ein Wasserstoff atom darstellt, durch Umsetzung von in einem Alkohol gelöstem Tabersoninhydrochlorid während 2 bis 4 Tagen bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer Persäure wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure oder p-Nitroperbenzoesäure dargestellt wird.
  4. 4. Arzneimittel für Zwecke der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere gegen Herz-Kreislauf-, Gehirn-Gefäß- und Atemwegbeschwerden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    daß es in einer zur Verabreichung über den Verdauungstrakt geeigneten Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Lösungen oder Suspensionen, oder zur Verabreichung in parenteraler Form unter Umgehung der Verdauungswege als vorbereiteter oder frisch angefertigter, steriler Tampon ausgebildet ist.
  6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die aktive Substanz im Grundzustand oder als Salz in einer Menge von 1 bis 200 mg pro Dosierungseinheit enthält und die tägliche Verabreichungsmenge entsprechend den gesundheitlichen Beschwerden zwischen 3 und 600 mg beträgt.
    809883/0951
DE19782829263 1977-07-06 1978-07-04 Heterozyklische vincaminderivatverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel Withdrawn DE2829263A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7720856A FR2396759A1 (fr) 1977-07-06 1977-07-06 Nouveaux composes heterocycliques, derives de la vincamine, leur preparation et leur application comme medicaments, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cerebro-vasculaires ou respiratoires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2829263A1 true DE2829263A1 (de) 1979-01-18

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ID=9193071

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DK139358B (da) * 1973-12-18 1979-02-05 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincaminderivater eller syreadditionssalte deraf.
FR2332280A1 (fr) * 1975-11-20 1977-06-17 Kunesch Nicole Procede de preparation de vincamine et d'epivincamine a partir de la (-) tabersonine

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JPS5813543B2 (ja) 1983-03-14
BE868613A (fr) 1978-10-16
JPS5416500A (en) 1979-02-07
JPS5441897A (en) 1979-04-03
FR2396759B1 (de) 1980-10-10
DE2829262A1 (de) 1979-02-08
FR2396759A1 (fr) 1979-02-02

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