DE2828620A1 - Arzneimittel enthaltend phenylglyoxylsaeurederivate und deren verwendung - Google Patents

Arzneimittel enthaltend phenylglyoxylsaeurederivate und deren verwendung

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DE2828620A1 DE19782828620 DE2828620A DE2828620A1 DE 2828620 A1 DE2828620 A1 DE 2828620A1 DE 19782828620 DE19782828620 DE 19782828620 DE 2828620 A DE2828620 A DE 2828620A DE 2828620 A1 DE2828620 A1 DE 2828620A1
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Description

Arzneimittel enthaltend Phenylglyoxylsäurederivate und deren Verwendung
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel enthaltendPhenyIgIyoxy!säuren, deren Ester oder Salze, insbesondere auf deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die sich durch verminderten Blutfluß, verminderte Verfügbarkeit von Sauerstoff oder reduzierten Kohlenhydratstoffwechsel im kardiovaskulären System auszeichnen, wie ischämische Herzerkrankung (insbesondere Angina pectoris und Myokard-Infarkt), Herzversagen und zerebrale Insuffizienz oder andere Erkrankungen mit Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, wie Obesität und Diabetes.
Erfindungsgemäß wird ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel
(D
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worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalk-
oxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy oder Halogen,
1 2
R Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen und R Hydroxy
ρ oder Kiederalkoxy ist oder, wenn R Hydroxy ,ist, einem
pharmazeutisch annehmbaren Metall-, Ammonium-, Amin- oder Aminosäuresalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, wobei das Mittel in Dosiseinheiten (wie später definiert) vorliegt, zur Verfügung gestellt.
In diesem Zusammenhang "bedeutet "Halogen" tfluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck "nieder" bedeutet, wenn er in Verbindung mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe verwendet wird, daß die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann, und in Verbindung mit einer Alkanoylgruppe, daß diese 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann.
wo anwendbar, können die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen haben bis zu 4 Kohlenstoff atome. .Oie pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindüngen der formel (i), worin R OH ist, sind vorzugsweise die natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze oder die Salze mit Arginin, Meglumin, Athanolamin oder Cholin.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind solche, in
2 1
denen R Hydroxy, R Wasserstoff und R Hydroxy, Methoxy,
Methylthio, Äthylthio, Methyl oder Chlor sind.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit einer Erkrankung oder einem Zustand, die bzw. der vermindertem Blutfluß, verminderter Verfügbarkeit von Sauerstoff oder herabgesetztem Kohlenhydratstoffwechsel im kardiovaskulären System zuzuschreiben ist, oder mit einer Erkrankung oder einem Zustand, woran eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt ist, wozu
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dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)
ρ
oder, wenn R Hydroxy ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Ketall-, Ammonium-, Amin- oder Aminosäuresalzes oder ein Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder deren Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht wird. Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in Dosiseinheiten vor.
Kit dem Ausdruck "Dosiseinheiten", wie er hier verwendet wird, ist eine physikalisch diskrete Einheit mit einer Einzelmenge der aktiven Komponente in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger gemeint, wobei die Menge der aktiven Komponente so ist, daß wenigstens eine Einheit oder ein abtrennbarer Anteil einer Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich ist. Im Falle abtrennbarer Einheiten, wie bei eingekerbten oder Spalttabletten, kann ein trennbarer Anteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheit alles sein, was für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich ist. Natürlich umfaßt der Ausdruck "Dosiseinheiten11 nicht reine Lösungen, ausgenommen, wenn die Lösungen in einnehmbaren Behältern abgepackt sind, z.B. weichen Kapseln, oder so hergestellt worden sind, daß sie sich für parenterale Verabreichung eignen, z.B. in Lösungsampullen für parent erale Injektion.
Die Verbindungen der Formel (I) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Verfahren zu ihrer Herstellung sind somit bekannt. Bisher ist jedoch für diese Verbindungen noch keine medizinische Verwendung vorgeschlagen worden.
Die Verbindungen der Formel (I) können Patienten im Gemisch mit oder gelöst in pharmazeutisch annehmbarem Träger verabreicht werden, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis.
Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Dosiseinheit der Verbindung der Formel
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(l) zusammen mit Exzipentien wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talk, verabreicht werden. Die Tabletten werden typischerweise durch Zusammengranulieren der Bestandteile und Komprimieren des erhaltenen Gemischs zu Tabletten der gewünschten Form oder Größe hergestellt. Die Kapseln werden typischerweise durch Zusammengranulieren der Bestandteile und Einfüllen in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe und Form zur Aufnahme der Bestandteile hergestellt.
Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze (z.B. ITatriumacetat, Natriumlactat, Natriumeitrat, Natriumsuccinat oder Natriumchlorid) oder Dextrose (z.B. 5 Vo wasserfreie Dextrose-Injektion BP), um die Lösung isotonisch zu machen. Ein pharmazeutisch annehmbares organisches Lösungsmittel, wie Polyäthylenglykol oder Äthanol, kann auch einen Teil des V/assers ersetzen. Sin Antioxydans, wie Natriummetabisulfit, kann auch vorliegen, typischerweise in einer Menge von bis zu 0,1 Gewichtsprozent. Solche parenteralen Rezepturen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kinn bei einer typischen Arbeitsweise zur Herstellung einer succinathaltigen intravenösen Rezeptur eine 0,2 molare Lösung von Bernsteinsäure mit 0,2 molarer iTatriumhydroxidlösung zu einer Lösung mit einem pH von 5 gemischt werden. Die Verbindung der Formel (I) wird dann typischerweise in der Suecinatlösung in einer Menge von 1 bis 2 Gew./Vol.-So gelöst.
Die erhaltene Lösung kann dann nach dem Verfahren B.P. 1973 durch Filtrieren durch ein bakterienfestes Filter unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter unter Erfüllung des Sterilitätstests des Anhang 121, B.P. 1973, sterilisiert werden. Geeignete Behälter sind z.B. sterile Glasampullen geeig-
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neter Größe zur Aufnahme des gewünschten Volumens der Lösung, das typischerweise eine Einheitsdosis der Verbindung der Formel (I ) enthält. Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Infusion einer parenteralen Rezeptur, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung beim Menschen liegt die tägliche Dosismenge einer Verbindung der Formel (I) zwischen 5 und 70, vorzugsweise 20 und 50 mg/kg für einen typischen Erwachsenen (70 kg). Für parenterale Verabreichung liegt die tägliche Dosismenge einer Verbindung der Formel (I) zwischen 1 und 10, vorzugsweise 2 und 5 mg/kg für einen typischen erwachsenen Patienten. Somit haben Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 150 mg bis 1 g der aktiven Verbindung für die bis zu 5-malige orale Verabreichung pro Tag. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung enthalten 70 bis 750 mg der aktiven Verbindung. Eine typische Ampulle könnte eine 50 ml-Ampulle mit 70 bis 750 mg der aktiven Verbindung in 50 bis 50 ml Lösung sein.
Natürlich wird der Arzt auf jeden Fall die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den einzelnen am geeignetsten ist und mit dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des Patienten variiert. Die vorstehenden Dosierungen sind für den Durchschnittspatienten beispielhaft. Es gibt natürlich Einzelfälle, bei denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche von Vorteil sind.
Die hohe Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch verminderten Blutfluß, verminderte Sauerstoff-Verfügbarkeit oder verminderten Kohlenhydratstoffwechsel im kardiovaskulären System auszeichnen, oder von anderen Krankheiten oder Zuständen, an denen eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt ist, ergibt sich aus ihren Fälligkeiten,
(1) die Oxydation von Glucose und/oder Pyruvat durch isolierte Rattenmuskelpräparate ii vitro zu steigern,
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— σ —
(2) den Anteil der aktiven Form des Enzyms Pyruvatdehydrogenase (PDH) in tierischen Organen (z.B. Ratten in vivo zu steigern,
(3) den Sauerstoffbedarf herabzusetzen und die relative Ausnutzung von Kohlenhydrat- und Lipidmetaboliten durch das Herz mit Schrittmacher eines anästhesierten Hundes in Gegenwart oder Abwesenheit eines Isoprenalin-Stimulus
zu "beeinträchtigen und
(4) die Blutglucosegehalte in Tieren herabzusetzen, die durch chemische Schädigung des Pankreas diabetisch gemacht wurden.
Die Aktivität bei Tests zu (1) ist ein Hinweis auf die mögliche Brauchbarkeit der Verbindungen zur Behandlung ischämischer Herzerkrankung, von Herzversagen, zerebraler Insuffizienz, Altersdiabetes oder Obesität.
Aktivität bei Tests zu (2) ist ferner ein Hinweis auf ihre starke Brauchbarkeit bei der Behandlung dieser Erkrankungen oder Zustände,und insbesondere ist die Aktivität in einem tierischen Herzen in vivo ein Hinweis auf die Brauchbarkeit zur Behandlung ischämischer Herzerkrankung und von Herzversagen.
Die Aktivität bei Tests zu (3) ist ein weiterer Hinweis auf die starke Brauchbarkeit bei "der Behandlung von ischämischer Herzerkrankung und Herzversagen. Die Aktivität in Tests zu (4) ist ein Hinweis auf die starke Brauchbarkeit bei der Behandlung von Diabetes.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter verans chauli cht:
Beispiel 1
Eisessig (12g) wurde in frisch destilliertem wasser zu 1000 ml einer 0,2 molaren lösung gelöst. Wasserfreies Natriumacetat (16,4 g) wurde in frisch destilliertem Wasser zu 1000 ml einer 0,2 molaren Lösung gelöst.
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148,0 ml der Essigsäurelösung (0,2 m) wurde dann mit 352,0 ml der Natriumacetatlösung (0,2 m) gemischt, worauf die Mischung mit frisch destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt wurde. Die erhaltene Lösung hatte einen pH von 5, und 10,0 g (0,056 Mol) p-Hydroxyphenylglyoxylsäure wurden dann zugesetzt.
Diese fertige Lösung wurde dann nach dem Verfahren BP 1973 durch Filtrieren durch ein geeignetes bakterienfestes Filter unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter sterilisiert, so daß der Sterilitätstest gemäß Anhang 121, BP 1973, erfüllt wurde. Geeignete Behälter sind sterile 50 ml-Glasampullen, die mit 30 ml der fertigen Lösung gefüllt sind, d.h., die so erhaltenen Ampullen enthalten 300 mg des aktiTen Bestandsteils.
Beispiel 2
Bernsteinsäure (23,62 g) wurde in frisch destilliertem Wasser zu 1000 ml einer 0,2 molaren Lösung gelöst. Natriumhydroxid (8 g) wurde in frisch destilliertem Wasser zu 1000 ml einer 0,2 molaren Lösung gelöst.
250 ml der 0,2 molaren Bernsteinsäurelösung wurden dann mit 267,0 ml der 0,2 molaren Natriumhydroxidlösung gemischt, worauf die Mischung mit frisch destilliertem Wasser auf 1000 ml gebracht wurde. Die erhaltene Lösung hatte einen pH von 5, und 10,0 g (0,056 Mol) p-Hydroxyphenylglyoxylsäure wurden darin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nach dem Verfahren BP 1973 durch Filtrieren durch ein bakterienfestes Filter unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter sterilisiert, womit dem Sterilitätstest gemäß BP 1973 (Anhang 121) Genüge getan wurde. Geeignete Behälter sind sterile Glasampullen, die mit 4-0 ml der fertigen Lösung gefüllt sind. Die erhaltenen Ampullen enthalten somit 400 mg des aktiven Bestandteils.
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- ίο -
Beispiel 3
Zitronensäure-Monohydrat (21,0 g) wurde in 200 ml einer 0,1 m NaOH (4 g/l) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit frisch destilliertem und gekühltem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. 963,0 ml dieser Lösung wurden dann mit 0,1 m HCl auf 1000 ml gebracht, und dann wurde p-Hydroxyphenylglyoxylsäure (10,0 g, 0,056 Mol) zugesetzt.
Diese fertige Lösung wurde dann nach dem "Verfahren BP 1973 durch Filtrieren durch ein bakterienfestes Filter geeigneter Zusammensetzung unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter sterilisiert, um dem Sterilitätstest des Anhang 121, BP 1973 zu genügen. Geeignete Behälter sind sterile 50 ml-Glasampullen, die mit 50 ml der fertigen Lösung gefüllt werden, so daß die Ampullen somit 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
Beispiel 4
Sauerstoffreies Wasser zu Injektionszwecken wurde durch Spülen frisch destillierten Wassers mit Stickstoff für 30 min hergestellt. Während der folgenden Arbeitsgänge wurde eine Stickstoffatmosphäre über der Lösung aufrechterhalten. Natriumchlorid (200 mg) und p-Bydroxyphenylglyoxylsäure (750 mg) wurden dann unter Rühren in 20 ml des so hergestellten V/assersfür In j ekti ons zwecke dispergiert. Dann wurde verdünnte Natriumhydroxidlösung (1,0 n, 4,0 ml) zugesetzt. Darauf wurde der pH der Lösung auf 7,0 t 0,2 durch Zusatz von 0,1 η Natriumhydroxidlösung eingestellt und die Lösung dann mit dem Wasser zu In3ektionszwecken auf 50 ml aufgefüllt. Diese fertige Lösung wurde dann nach dem Verfahren BP 1973 durch Filtrieren durch ein geeignetes bakterienfestes Filter unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter sterilisiert, um dem Sterilitätstest des Anhang 121, BP 1973i zu genügen. Geeignete Behälter sind sterile 50 ml-Glasampullen, die mit 50 ml Lösung gefüllt werden, so daß die erhaltenen Ampullen 750 mg des aktiven Bestandteils ent-
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halten.
Beispiele 5-7
Ampullen mit 50 ml der folgenden Rezepturen wurden ähnlich Beispiel 4 hergestellt, ausgenommen, daß in den Beispielen 6 und 7 Natriummetabisulfit (5,0 ml einer 3,0 mg pro ml-lösung) nach Zugabe von 0,1 η Natronlauge zugesetzt wurde.
Beispiel 8
Sauerstoffreies Wasser zur Injektion wurde durch Spülen frisch destillierten Wassers mit Stickstoff für 30 min hergestellt. Eine Stickstoffatmosphäre wurde während der folgenden Arbeitsgänge über der Lösung aufrechterhalten. L-Asparaginsäure (500 mg) und Natriumchlorid (150 mg) wurden dann unter Rühren in 30 ml des so hergestellten Wassers zur Injektion dispergiert. Verdünnte (1,0 n) Natriumhydroxidlösung wurde dann zugesetzt, bis der pH 4,5 1 0,1 war. p-Hydroxyphenylglyoxylsäure (750 mg) wurde dann unter Rühren zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit dem Wasser zur Injektion auf 50 ml aufgefüllt.
Die Lösung wurde sterilisiert und wie in Beispiel 4 in 50 ml-Ampullen gebracht.
Beispiel 9
Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wurde wiederholt unter Zugabe Ton 5,0 ml einer 3,0 mg/ml-Lösung von Natriummetabisulfit unmittelbar nach der Zugabe der Glyoxylsäure.
Beispiel 10
Zusammensetzungen mit Ehenylglyoxylsäure, Äthyl-p-hydroxyphenylglyoxylat, p-Hydroxy-m-methylphenylglyoxylsäure, p-Hydroxy-m-j odphenylglyoxylsäure, p-Methoxyphenylglyoxylsäure, p-lthoxyphenylglyoxylsäure, Äthyl-p-äthoxyphenylglyoxylat, m-Chlor-p-methoxyphenylglyoxylsäure, p-(Methylthio)phenylglyoxylsäure, p-(Isopropylthio)phenylglyoxylsäure, p-(n-Butylthio)phenylglyoxylsäure, p-(Äthylthio)phenylglyoxylsäure,
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Beispiel Zusammensetzung 750 mg
5 p-Hydroxyphenylglyoxylsäure , 200 mg
NaCl ausreichend
für einen pH
von 5,0 + 0,2
verdünnte NaOH-Lösung Rest zu 50 ml
Wasser zur Injektion 750 mg
6 p-Hydroxypheny !glyoxylsäure 200 mg
NaCl 15 mg
Natriumme täbisulfit ausreichend
für einen pH
von 7,0 ί 0,2
verdünnte NaOH-Lösung Rest zu 50 ml
Wasser zur Injektion 750 mg
7 p-Hydroxyphenylglyoxylsäure 200 mg
NaCl 15 mg
Natriummetabisulfit ausreichend
für einen pH
von 5,0 + 0,2
verdünnte NaOH-Iösung Rest zu 50 ml
Wasser zur Injektion
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Natrium(neopentylthio)phenylglyoxylat, p-Me thylphenylglyoxylsäure oder p-Chlorphenylglyoxylsäure als aktivem Bestandteil wurden ähnlich Beispiel 4 hergestellt, wobei der aktive Bestandteil anstelle von p-Hydroxyphenylglyoxylsäure verwendet und kein Natriumchlorid zugesetzt wurde.
Beispiel 11
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
mg/Tablette
p-Hydroxyphenylglyoxylsäure 500
Lactose 30
Maisstärke 60
Magnesiumstearat 5
595 mg
Die Bestandteile werden gründlich gemischt, granuliert und dann zu Tabletten der gewünschten Größe komprimiert.
Beispiel 12
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:
mg/Tablette
p-Methoxyphenylglyoxyisäure 500
Lactose 30
Maisstärke 60
Magnesiumstearat 5
595 mg
Die Bestandteile werden gründlich gemischt, granuliert und dann zu Tabletten der gewünschten Größe komprimiert.
Es kann von Vorteil sein, Tabletten gemäß der Erfindung mit einem enterischen Überzug zu überziehen, z.B. einem Überzug aus einem Material, wie Celluloseacetat-phthalat oder Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, der sich nicht im Magen, aber im Darm auflöst, und/oder in die Tabletten-
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rezeptur ein gasbildendes Material zur Zersetzung, z.B. Natriumbicarbonat und eine verzehrbare Säure, wie Weinsäure, einzuarbeiten, um eine Desaktivierung des aktiven Bestandteils im Magen und/oder Darm zu vermeiden und die Konzentration des aktiven Bestandteils im Blut zu erhöhen.
Es kann auch wünschenswert sein, Tabletten mit einem Zuckerüberzug zu versehen, um ihre Verzehrbarkeit zu verbessern.
Verbindungen der Formel (I) können auf ihre Fähigkeit zur Steigerung der Oxydation von Glucose und/oder Pyruvat nach den folgenden Tests getestet werden:
(1a) Membrangewebe wird aus Ratten erhalten, die mit einer fettreichen Diät ernährt worden sind, ähnlich der Diät B von Zaragoza und Felber (Horm. Metab. Res. 1970, 2, 323). Die Pyruvat-Oxydation durch ein solches Gewebe wird durch Messung der Einbaugeschwindigkeit von C aus ^"C-markiertem Pyruvat in vitro in Kohlendioxid ermittelt, wie von Bringolf (Eur. J. Biochem. 1972, 2j6, 360) beschrieben. Die Pyruvat-Oxydationsgeschwindigkeit wird um 50 - 75 % gesenkt, verglichen mit der durch Membrangewebe aus Ratten, die mit normaler Diät gefüttert worden sind. Werden die Verbindungen der Formel (I) dem Medium zugesetzt, zeigt sich, daß sie die Pyruvat-Oxydation durch Membrangewebe von fettreich gefütterten Ratten in dosisabhängiger V/eise stimulieren.
Das Ausmaß der Stimulation durch die Verbindungen der Formel (I) bei einer Konzentration von 2,0 mllol (sofern nicht anderweitig angegeben) ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:
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Il H 2
C —C —R
R R1 R2 % Stimulation
H H OH 25 ("bei 1 mMol)
OH H" OH 104
OH H OC2H5 83
OCH H OH 127
OCH3 3-Cl OH 52
OC2H5 H OH 91
OH 3-CH3 OH 21
OH 3-1 OH 55
Cl H OH 71
CH3 H OH 71
SCH3 H OH 123
SC2H5 H OH 158
S.isopropyl H OH 200
S.η-butyl H OH 113
SCH2.t-butyl H OH 67
(1b) Die Geschwindigkeit der Glucoseoxydation durch isolierte Herzen aus ausgehungerten Ratten wird in einem mit Sauerstoff versorgten Perfusionskreislaufsystem gemessen, indem die Geschwindigkeit des Einbaus von ^C aus C-markierter Glucose in Kohlendioxid gemessen wird, unter Anwendung einer Methode ähnlich der von Morgan et al (J. Biol. Chem. 1961, 236, 253) und von Rändle et al (Biochem. J* 1964, 9i5, 652) beschriebenen. Das Perfusat enthält Glucose, Palmitat, Insulin und
Rinderserumalbumin. Die normale Geschwindigkeit der Glucose--Oxydation wird zu 1,27 t 0,32 μΜοΙ/h (Mittel von 9 Beobachtungen) gefunden.
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Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (i) zur Erhöhung des Anteils der aktiven Form des Enzyms Pyruvatdehydrogenase kann durch den folgenden Test gemessen werden:
(2) Fettreich ernährte Ratten wie im Test (1a) werden entweder mit Placebo oder mit der "Verbindung der Formel (I) durch subkutane oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung behandelt, und zu verschiedenen Zeiten nach der Behandlung werden die Rattenherzen entnommen und homogenisiert, und zwar unter Bedingungen, die Änderungen des Anteils am Enzym Pyruvatdehydrogenase in der aktiven Form minimal halten, wie von Whitehouse und Rändle (Biochem. J. 1975, 154t 651) beschrieben. Die Gesamtmenge des vorhandenen Enzyms (PDHt) und der Menge, die in aktiver Form vorliegt (PDHa) werden nach einer Methode ähnlich der von Taylor et al (J. Biol. Chem. 1975, 248. 75) beschriebenen ermittelt. Es zeigt sich, daß das fettreiche Fütterungsverfahren das Verhältnis PDHa/ PDHt von einem Normalwert von etwa 0,7 auf einen viert im Bereich von 0,05 bis 0,2 senkt.
Die Erhöhung des PDHa/PDHt-Verhältnisses durch die Verbindungen der Formel (I) in den angegebenen Dosismengen zeigt die folgende Tabelle: (Seite 17)
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Herabsetzung des Sauerstoffbedarfs und zur Beeinflussung der relativen Ausnutzung von Kohlenhydrat- und Lipid-Metaboliten im Herzen kann durch Messen des Einflusses der Verbindungen auf den Herzmuskel-Blutstrom und den Stoffwechsel in nüchternen, anästhesierten Beagle-Hunden mit geschlossener Brust mit Herzkatheterisierung zur gleichzeitigen Probennahme von Koronarsinus- und arteriellem Blut ermittelt werden. Der Koronarsinusblutstrom wird nach der von Aukland et al (Circulation Res. 1964» J.4., 164) beschriebenen Wasserstoffgas-Entfernungstechnik gemessen. Das Herz wird durch elektrische Schrittmachung auf 155 Schläge/min eingestellt, und
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O
Ii H
C — C — R
σ co οο οο cn
R R1 R2 Dosis (mM/kg)
(subkutan)		 PDHa/PDHt-Verhältnis nach 1,5h Verbindung
H H OH 1.2 Placebo 0.38
CH H OH 1.2 0.11 0.28
OCH H OH 1.2 0.16 0.49
OCH3 3-a OH 1.2 0.20 0.35
OC2H5 H OH 1.2 0.24 0.56
OC2H5 H °°2Η5 1.2 0.24 0.35
OH 3-CH3 OH 1.2 0.24 0.31
CH3 H OH 1.2 0.13 0.20
SCH3 H OH ( 1.2
( 0.6		 0.14 0.47
0.24
SC2H5 H OH 1.2 0.20
0.12		 0.73
0.20
es werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, linker Ventrikulärdruck und die erste Ableitung des letzteren) kontinuierlich aufgezeichnet. Kontrollmessungen des Koronarblutstroms werden vorgenommen und Blutproben in 40 min-Abständen sowohl bei einem unbehandelten Tier als auch bei demselben Tier mit einer Infusion einer Isoprenalin-Dosis (60 ng/kg/min) genommen, was sowohl die Herzkontraktion stimuliert als auch die freien Fettsäuremengen im Plasma steigert. Die Verbindung der Formel (I) wird dann intravenös verabreicht, und es werden wieder 40 und 90 min später Messungen vorgenommen und Proben genommen. Die Blutproben aus der Arterie und dem Koronarsinus werden auf Oxyhämoglobin-, pyruvat- und freien Fettsäure-Gehalt analysiert, wobei Unterschiede zwischen denen arteriellen und Koronarsinus-Blutes, multipliziert mit dem Koronarblutstrom, ein Maß für den Sauerstoffverbrauch, die Pyruvat-Aufnahme und die Aufnahme freier Fettsäuren durch das Myokard sind.
Es zeigt sich, daß p-Hydroxyphenylglyoxylsäure bei Dosen von 0,02 bis 0,1 mMol/kg die Myokard-Pyruvat-Aufnahme sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Isoprenalin für wenigstens 90 min nach der Dosierung erhöht, indem sie ihre Hauptwirkung als PDH-Stimulator beibehält. Auch der Myokard-Blutfluß ist erhöht und der Myokard-Sauerstoffverbrauch sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Isoprenalin herabgesetzt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Senkung der Blutglucosegehalte kann durch Messen ihres Einflusses auf die Blutglucosegehalte in Ratten ermittelt werden, bei denen durch Behandlung mit Streptozotocin (85 mg/kg) Diabetes induziert worden ist. 4 Tage nach einer solchen Behandlung erhalten eine Anzahl Ratten 1 mMol/kg der Verbindung durch intraperitoneale Injektion, und eine gleiche Anzahl erhält Placebo. Die Dosen werden nach weiteren 24 und 48 h wiederholt. Blutproben werden aus einer Schwanzvene unmittelbar vor jeder
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Dosierung entnommen (2h nach Entfernen der Tiere vom Putter) und 1, 2 und 3 h nach der dritten Dosis. Nach 2 Tagen Behandlung mit p-Hydroxyphenylglyoxylsäure (d.h. unmittelbar vor der dritten Dosis mit 1 mMol/kg zeigt sich, daß die Blutglucosegehalte von 376 ± 6 mg/100 ml auf 358 + 9 mg/100 ml gefallen sind, verglichen mit einem leichten Anstieg von 373 ±8 mg/100 ml auf 383 ± 10 mg/100 ml für Tiere, die mit Placebo behandelt wurden, während 3 h nach der dritten Dosis die Blutgehalte noch weiter abgefallen waren, auf 344 i 9 mg/ 100 ml, verglichen mit einem Wert von 369 ± 9 mg/100 ml für mit Placebo behandelte Tiere (alle Werte sind Durchschnittswerte für 8 Tiere).
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Claims (8)

  1. Patentansprüche 1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalk-
    oxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy oder Halogen,
    1 2
    R Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen und R Hydroxy
    ο oder Niederalkoxy ist oder, wenn R Hydroxy ist, einem
    pharmazeutisch annehmbaren Metall-, Ammonium-, Amin- oder Aminosäuresalz hiervon zur Bekämpfung von Krankheiten die gekennzeichnet sind durch eine verminderte Blutströmung, herabgesetzte SauerstoffVerfügbarkeit und/oder einen gestörten Kohlenhydratstoffwechsel insbesondere im kardiovaskulärem System.
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    ORIGINAL INSPECTED'
  2. 2. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1,
    worin R Hydroxy, Methoxy, Methylthio, Äthylthio, Methyl
    1 2
    oder Chlor, R Wasserstoff und R Hydroxy ist, zur Bekämpfung der in Anspruch 1 bezeichneten Krankheiten.
  3. 3. Verwendung von p-Hydroxypheny!glyoxylsäure gemäß Anspruch
  4. 4. Arzneimittel in Dosiseinheiten enthaltend eine Verbindung der Formel
    (I)
    worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy oder Halogen, R
    2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen und R Hydroxy
    2 oder Niederalkoxy ist oder, wenn R Hydroxy ist,ein pharmazeutisch annehmbares Metall-, Ammonium-, Amin- oder Aminosäuresalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, in dessen Verbindung (I) R Hydroxy, Methoxy, Methylthio, Äthylthio, Methyl oder Chlor, R1 Wasserstoff und R2 Hydroxy ist.
  6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 4, in dem die Verbindung p-Hydroxypheny!glyoxylsäure ist.
  7. 7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 bis 6 in Form einer Tablette oder Kapsel mit 150 mg bis 1 g der Verbindung oder ihres Salzes.
  8. 8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 bis 7 in Form einer Lösung, hergestellt für parenterale Verabreichung, mit 70 bis 750 mg der Verbindung oder ihres Salzes.
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