DE2822001A1 - Derivate von in 6-stellung substituierter clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Derivate von in 6-stellung substituierter clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2822001A1
DE2822001A1 DE19782822001 DE2822001A DE2822001A1 DE 2822001 A1 DE2822001 A1 DE 2822001A1 DE 19782822001 DE19782822001 DE 19782822001 DE 2822001 A DE2822001 A DE 2822001A DE 2822001 A1 DE2822001 A1 DE 2822001A1
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clavulanic acid
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Thomas Trefor Howarth
Kong Luk
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Beecham Group PLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

4er
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD SCH M ITT-N I LSON PATENTANWÄLTE
L 834 C (j/vdB/or) B 47I
800OMONCHEN-K), clemensstrasse so TELEFON 34 50 67
TELEGHAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
TELEX 5-29686
19. Mai 1978
BEEChAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Derivate von in 6-Stellung substituierter Clavulansäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
beanspruchte Priorität:
19. Mai 1977 - Grossbritannien - Nr. 21022/77
Die Erfindung betrifft einen ß-Lactarr«ring enthaltende ß-Lactarr.ase-Inhibitoren/ ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende pharamzeutische Präparate.
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In der BE-PS 827 926 ist die Clavulansäure der nachstehenden Formel I
-*-^ CH2OH
(D
CO2H
sowie ihre Salze beschrieben, die ß-Lactamase-Inhibitoren sind und die Wirksamkeit von I'enicillinen und Cephalosporinen gegenüber ß~Lactamase erzeugenden Bakterien steigern.
Es ist jetzt eine neue Klasse von Derviaten der Clavulansäure gefunden worden, die am Kohlenstoffatom in 6-Stellung substi~ tuiert sind und als ß-Lactamase-Inhibitoren wirken. Die Derivate vermögen die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen beispielsweise gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Stämmen von Staphylococcus aureus, zu steigern.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Derivate von in 6-Stellung substituierter Clavulansäure der allgemeinen Formel II
HO H 0'
-N
CH2OH
(II)
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in der R1 und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei auch R- und R„ einen Teil eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Rings bilden können, und ihre Salze und Ester.
Zweckmässigerweise sind die Reste R1 und R„ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder die n-Butylgruppen.insbesondere sind die Reste R1 und R_ unabhängig voneinander Wasserstoffatome und/oder Methylgruppen.
Vorzugsweise ist R1 ein Wasserstoffatom. Demzufolge schliessen bevorzugte Derivate vorliegender Erfindung solche der allgemeinen Formel III
HO
0 CH2OH
(HD
CO2H
und ihre Salze und Ester ein, in der R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Insbesondere ist bei diesen Derivaten der Rest R2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder die n-Butylgruppe. Besonders bevorzugt ist der Rest R2 bei diesen Derivaten die Äthylgruppe.
Die Derivate vorliegender Erfindung können am ß-Lactamring die eis- oder trans-Konfiguration aufweisen, wie dies durch die all-
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gemeinen Formeln IV und V
CH2OH
(IV)
CO2H
HO
(V)
CH2OH
zum Ausdruck gebracht wird.
Kenn man Gemische von Derivaten der allgemeinen Formeln IV und V oder ihre Salze oder Ester als Synergisten zu verwenden wünscht, so ist es zweckmässiger, ein einzelnes Isomeres, beispielsweise ein Derivat der allgemeinen Formel V oder dessen Salz oder Ester öder noch bevorzugter ein Derivat der allgemeinen Formel IV oder dessen Salz oder Ester zu verwenden.
Geeignete Salze der erfindungsgercässen Derivate sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Magnesium-, Ammonium-, Trimethylammonium-, Triäthy!ammonium- oder Pyridiniumsalze oder ähnliche Salze. Besonders geeignete Salze gemäss vorliegender Erfindung sind die Lithium-, Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze. Die Natrium- und Kaliumsalze sind die bevorzugten pharmakologisch verträglichen Salze.
Geeignete Ester vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formeln VI und VII
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OH H
R2
O (VI)
OH H
(Viii
CH2OH
in denen A. ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch Alkoxy- oder Acyloxyreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A2 einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und A3 ein Wasserstoffatoir, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe darstellt, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
Bestimmte bevorzugte Reste A- sind die Methyl-, Methoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder die oC-iithoxycarbonyloxyäthyl-Gruppe oder ahnliche Gruppen.
Eei besonders geeigneten Estern der allgemeinen Formel VI bedeutet \ die Methyl- oder Methoxymethy!gruppe oder eine ähnliche durch Basen leicht hydrolysierbare Gruppe.
besonders
Bei / geeigneten Estern der allgemeinen Formel VII ist
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- sr -
2A-, die Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe oder eine ähnlich leicht hydrolysierbare Gruppe.
Bevorzugte Reste R^ und R2 bei den Derviaten der Formeln IV, V, VI und VII sind solche, wie sie bei den allgemeinen Formeln II und III angegeben sind.
Der im Hinblick auf die allgemeine Formel II genannte carbocyclische Ring kann ein Gyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring sein.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R1-CO- R2 (VIII)
in der R1 und R2 die bei der allgemeinen Formel II angegeben Bedeutungen besitzen, mit einem Trianion umsetzt, das sich von dem entsprechenden Ester der Clavulansäure und drei Äquivalenten einer starken Base mit niedriger Nucleophilizität ableitet, danach das erhaltene Reaktionsgemisch mittels einer Protonenquelle zersetzt und gegebenenfalls anschliessend den erhaltenen Ester eines Derivats der allgemeinen Formel II in ein Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen-Salz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit
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einem Trianion eines Esters der Clavulansäure findet gewöhnlich bei niedriger Temperatur, beispielsweise -80 bis -4O°C und vorzugsweise bei etwa -700C, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexamethylphosphoramid oder, in Gemischen derartiger Lösungsmittel, statt. Weil das Trianion eine in hohem Masse reaktionsfähige Verbindung darstellt, ist es wünschenswert, die Umsetzung unter einem wasserfreien inerten Gas, wie Argon ocer Stickstoff, durchzuführen.
Wenn die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und des Trianions stattgefunden hat, kann das erhaltene Ion durch Zugabe von sechs äquivalenten einer Säure, wie Salzsäure, zersetzt werden. Es ist erwünscht, dass die Zugabe der Säure auch bei erniedrigter Temperatur stattfinden kann.
Das Trianion kann durch die nachstehende allgemeine Formel IX
(IX)
.N.
rf €K
0 * CO2A
zum Ausdruck gebracht werden, in der die Gruppe -CO2A eine Estergruppe darstellt.
Das Trianion wird gewöhnlich in situ erzeugt und verwendet. Am zweckmässigsten wird das Trianion bei einer erniedrigten Temperatur, beispielsweise -80 bis -400C und vorzugsweise bei -70 C,
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in einem wasserfreien aprotisehen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexamethylphosphoramid oder deren Gemischen unter einer inerten Gasatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, hergestellt. Die zur Erzeugung des Trianions verwendete Base ist eine starke Base von niedriger Nucleophilizität, wie ein Lithiumdialkylamid, beispielsweise Lithium-di-isopropylamid, oder eine äquivalente Verbindung.
Die Ester der Derivate der allgemeinen Formel II können aus dem Reaktionsgemisch extrahiert werden, ' indem man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen lässt, das Gemisch mit Natriumchloridlösung verdünnt, gegebenenfalls ein weiteres mit Kasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zusetzt, die Phasen voneinander trennt und die organische Phase trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Die in der organischen
Formel (II) Phase vorliegende Säure der allgemeinen / kann in Wasser von
pH 7,5 extrahiert und danach verestert werden. Dieser Ester kann
werden, mit dem aus der organischen Phase erhaltenen Ester vereinigt / Der erhaltene Ester kann gegebenenfalls chromatographisch gereinigt werden, beispielsweise unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, wie Silicagel, und eines üblichen Eluierungsmittels, wie Gemische von Cyclohexan und Äthylacetat. Die erwünschten Fraktionen können durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von mit Siliciumdioxid beschichteten Platten und Gemischen von Ä*thylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:1 und Besprühen mit Kaliumpermanganatlösung identifiziert werden. Bei Anwendung derartiger Systeme lassen sich die eis- und trans-
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Isomeren voneinander trennen.
Die Ester von Derivaten der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel II und deren Salze mittels Verfahren überführt werden, wie sie als zweckmässig zur Verseifung von Estern der Clavulansäure bekannt sind, beispielsweise gemäss dem in der BE-PS 847 045 beschriebenen Verfahren. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel II oder dessen'salz zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen hydrolysierbaren oder hydrierbaren Ester eines Derivats der allgemeinen Formel II hydrolysiert oder Hydriert.
Besonders geeignete Verfahren zur Herstellung von Salzen der Derivate der allgemeinen Formel II umfassen eine mit einer schwachen Base durchgeführte Hydrolyse des entsprechenden Methyl- oder Methoxymethylesters oder eines ähnlichen Esters oder eine unter Verwendung eines Palladiumkatalysators durchgeführte Hydrierung eines entsprechenden Benzyl— oder p-Methoxybenzylesters oder eines ähnlichen Esters gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Calciumcarbonat.
Salze von Derivaten der allgemeinen Formel II können auch durch Neutralisieren der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Dieses Neutralisieren kann ζweckmässigerweise bei einer Lösung der Säure durchgeführt werden, die durch Hydrieren eines hydrierbaren Esters entsteht. Geeignete Basen
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zum Neutralisieren sind Carbonate, Bicarbonate und Hydroxide, insbesondere Lithiumhydroxid, da die Lithiumsalze von Derivaten vorliegender Erfindung für gewöhnlich gute Stabilitätseigenschaften aufweisen. Die besagten Lithiumsalze können in die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze oder ähnliche pharmakologisch verträgliche Salze durch übliche Ionenaustauschver fehren umgewandelt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes in Form der gewünschten Salzionen.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an mindestens einem Derivat von in 6-Stellung substituierter Clavulansäure der allgemeinen Formel II,dessen Falze und/oder Ester. Diese Präparate können übliche pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Excipientien enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind in Form für eine orale, äusserliche oder parenterale Anwendung geeignet und können zur Behandlung von Infektionen bei Säugern, einschliesslich Menschen, eingesetzt werden.
Beispiele geeigneter Formen der pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, rekonstituierbare Pulver und sterile, für Injektions- oder Infusionszwecke geeignete Formen. Die pharmazeutischen Präparate können als Excipientien, Bindemittel, Farbstoffe, Geschnackskorrigentien, Konservierungs-
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stoffe, Zerf allhifsmi ttel und dergleichen geiräss der üblichen pharmazeutischen Praxis enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika bekannt sind.
Injizierbare oder infundierbare pharmazeutische Präparate von Derivaten der allgemeinen Formel II sind besonders geeignet, weil nach einer Verabreichung mittels Injektion oder Infusion hohe Bindegewebewerte von den Derivaten der allgemeinen Formel II erhalten werden. Demzufolge enthält nach einer bevorzugten Ausführungsform vorliegender Erfindung ein pharmazeutisches Präparat ein Salz eines Derivats der allgemeinen Formel II in steriler Form.
Pharmazeutische Präparate in Einzeldosen mit einem Gehalt an einem Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen Salz oder Ester für eine orale Verabreichung bilden einen weiteren bevorzugten Gegenstand vorliegender Erfindung.
Die Derivate der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Ester können in den pharmazeutischen Präparaten als einzige Wirksubstanz oder auch zusammen mit anderen Wirksubstanzen, wie ß-Lactam-Antibiotika, vorliegen. Beispiele geeigneter ß-Lactam-Antibiotika bei den pharmazeutischen Präparaten gemäss vorliegender Erfindung sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Azidocillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cefatriazin, Pirbenicillin, c/-Sulfonyloxybenzylpenicillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cephacetril,
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Cephamandol-nafat, Cephapirin, Cepharidin, 4-Hydroxy-cephalexin, Cefaparol, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorstufen,- wie Hetacillin, Metair.pici Hin, 4-Acetoxyampicillin, ferner die Acetoxymethyl-, iithoxycarbonyloxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl- oder die Phthalidylester von Benzylpenicillin oder Ampicillin oder die Phenyl- oder IndanyloC-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin. Derartige Verbindungen werden häufig in Form eines Salzes oder Hydrats eingesetzt.
Wenn das in den pharmazeutischen Präparaten vorliegende Penicillin oder Cephalosporin für eine orale Verabreichung nicht geeignet ist, wird das Präparat natürlich für eine parenterale Verabreichung angepasst werden. VJenn ein Derivat der allgemeinen Formel II oderjdessen Salz oder Ester zusammen mit einem Cephalosporin oder Penicillin vorliegt, kann das Verhältnis von dem Derivat zu Penicillin oder Cephalosporin über einen weiten Bereich schwanken, wie 3:1 bis 1:10 und vorzugsweise 1:1 bis 1:8, beispielsweise 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:6.
Die Gesamtmenge an einem Derivat der allgemeinen Formel II, die in einer Einzeldosierung vorliegen kann, liegt üblicherweise zwischen 25 und 1000 mg, gewöhnlich zwischen 50 und 500 mg, beispielsweise bei etwa 62,5, 100, 125, 150, 200 oder 250 mg.
Die pharmazeutischen Präparate vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Infektionen von unter anderem der Ateirwege, der Harnwege und der Vieichteile beim Menschen und zur Behandlung
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von Rindermastitis eingesetzt werden. 2822001
Üblicherweise werden je Behandlungstag zwischen 50 und 100 mg des erfindungsgemässen Derivats verabreicht, doch können gewöhnlich täglich zwischen 100 und 750 mg des erfindungsgemässen Derivats verabreicht werden beispielsweise in 1 bis 6 Dosen, im allgemeinen in 2 bis 4 Dosen.
Penicilline oder Cephalosporine liegen in den svnergistischen Präoaraten im allgemeinen bis zur oder etwa bei der üblicherweise angewendeten Menge vor.
Bestimmte vorteilhafte Präparate gemäss vorliegender Erfindung enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin,.Ampicillin oder deren Vorprodukte und 25 bis 500 mg eines Derivats der allgemeinen Formel II oder dessenEster und noch zweckmässiger 200 bis 750 mg Amoxycillin oder dessen Salz und 50 bis 250 mg eines Derivats der allgemeinen Formel II.
Gegebenenfalls können die Substanzen in derartigen pharmazeutischen Präparaten in hydratisierter Form vorliegen. So kann man beispielsweise Ampicillin-trihydrat oder Amoxycillin-trlhydrat einsetzen. Die Gewichtsanteile an den Antibiotika in derartigen Präparaten werden auf die Basis des Gewichts des Vorprodukts bezogen.
Bestimmte bevorzugte pharmazeutische Präparate vorliegender Erfindung enthalten ein Derivat gemäss vorliegender Erfindung zusammen mit einem Cephalosporin. Besonders vorteilhafte Derivate gemäss vorliegender Erfindung zur Verwendung in derartigen Präparaten sind pharmakologisch verträgliche Salze von Derivaten der allgemeinen Formeln II oder III, wie die Natrium- oder Kaliumsalze. Bestimmte bevorzugte Cephalosporine sind Cefazolin
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- J4T-
ai
und Cephaloridin.
Die zur Verwendung in den synergistischen pharmazeutischen Präparaten vorliegender Erfindung bevorzugten Derivate besitzen die cis-Konfiguration in Bezug auf den ß-Lactamring, d.h. ein Derivat der allgemeinen Formel IV oder dessen Salz oder Ester. In gleicher Weise weisen die Derivate der allgemeinen Formel III vorzugsweise die cis-Konfiguration auf.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. . ·
Beispiel 1 6 O(- (1-Methyl-i-hydroxyäthyl) -calvulansäure-p-methoxybenzy !ester
OCH
15 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in lather werden -1O°C unter Argon zu einer Lösung von 4,2 ml (0,03 Mol) Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei. -1O°C und kühlt es dann auf -70°C, Dann fügt man eine Lösung von 3,19 g (0,01 Mol) Clavulansäure-p-ir.ethoxybenzylester in 10 ml Tetrahydro-
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- VS-
furan hinzu und rührt das Gemisch 5 Minuten bei -7O°C bis zur vollständigen Lösung. Dann fügt iran 0,74 ml (0,01 Mol) Aceton hinzu und rührt das Gemisch weitere 5 Minuten bei -700C. Danach zersetztman das Reaktionsgemisch mit 10 ml 5-m wässriger Salzsäure und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man fügt 40 ml Natriumchloridlösung hinzu und trenntdie organische Schicht ab . Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ir.l A'thylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte werden über einer Mischung aus wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene öl wird an 25 g Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren der Säule mit einem Gemisch aus Cyclohexan un Sthylacetat erhält man 0,16 g der Ausgangsverbindung und 0,07 g des 6zL -(1-Methyl-1-hydroxyäthyl)-clavulansäurep-methoxybenzylesters als öl.
Ζ°ί./ο°: +24,0° (c=1,0 in CKCl3).
IR-Spektrum: ^ (CHCl,)= 1800, 1750, 1695, 1305, 125Ο, 1175,
ΙΠ 9. X j
1015 und 825 cm"1.
NMR-Spektrum: 5(CDCl3)= 7,23 (2H, d, J=9Hz, ArK); 6,83 (2H, d, J=9Hz, ArH); 5,61 (1H, s, 5-CH); 5,09 (2H, s, -CH0Ar); 5,00 (1H, breites s, 3-CH); 4,80 (1H, breites t, J=8Hz, 8-CH); 4,14 (2K, d, J=8Hz, 9-CH-); 3,77 (3H, s, -OCH,): 3,21 (1H, s, 6-CH) und 1,38 (6H, s, -CK3).
Molekülspektrum: m/e 319 (5, M+ - Me3CO) und 121 (100).
Das entsprechende 6ß-Derivat wird nur in sehr geringer Ausbeute erhalten.
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~26~
Beispiel 2 Lithiumsalz der 6 o(- (1 -Methyl- 1-hydroxyäthyl) -clavulansäure
CH2OH
Eine Lösung von 0,05 g 6 ©4- (1-Methyl-1-hydroxyäthyl)-clavulansäure-p-methoxybenzylester in 9 ml Tetrahydrofuran und 2 Tropfen Wasser wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,02 g eines 10 %-Palladium-Köhle-Katalysators 30 Minuten lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 1-m wässriger Lithiumhydroxidlösung auf pti 7,5 titriert. Die neutrale Lösung wird zur Trockne eingedampft, und man erhält 0,025 g des Lithiumsalzes der 6CX-(1-Methy1-1-hydroxyäthyl)-calvulansäure.
IR-Spektrum: 'v? (KBr)= 1780, 1700, 1620, 1320, 1040 und 905 cm max
NMR-Spektrum: 6 (D9O)= 5,63 (1h, s, 5-CH); 4,89 (1H, s, 3-CH); 4,87 (1h, breites t, J=8Ez, 8-CH); 4,10 (2h, d, J=8liz, 9-CK2); 3,38 (1h, s, 6-CH) und 1,32 ( 6Ii, s, -CH3).
Ein Stamm von Staphylococcus aureus Rüssel, der in Gegenwart von 500 ^ig/ml Ampicillin als alleiniger Wirkstoff nicht inhibiert wird, wird jedoch mittels 25 ug/rol Ampicillin in Gegenwart von
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- VT-
des Derivats des Beispiels 2 gehemmt.
Eeispiel 3
6- (i-hydroxyäthyl)-clavulansäure-p-methoxybenzy!ester
CH2OH
COoCH,
V OCH
,CH2OH
HO H
H3C S'\\ ^. O CH2OH
37,8 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in Äther v/erden bei
zu einer Lösung
-10 C unter Argon /von 10,58 ml Diisopropylamin in 30 ml
Tetrahydrofuren und 7,5 ml Hexamethylphosphoramid gegeben.
Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei -100C und kühlt es dann
auf -70 C. Dann fügt man eine Lösung von 6,38 g Clavulansäurep-methoxybenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch bis zur vollständigen Lösung 5 Minuten bei -7O°C. Anschliessend gibt man 2 ml Acetaldehyd hinzu und rührt das Gemisch weitere 5 Minuten bei -70 C. Im Anschluss daran zersetzt man das P.eakti ons gemisch mit 26 ml 5-m wässriger Salzsäure und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach der
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Zugabe von 100 ml Natriumchloridlosung trennt man die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 70 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über einer Mischung aus wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene öl wird an 30 g Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren der Säule mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ä'thylacetät erhält man 3 Fraktionen A = 0,62 g, B = 0,26 g und _. C =0,12 g mit ansteigender Polarität. Die Fraktion A enthält aufgrund des NMR-Spektrums und der Dünnschichtchromatographie die Ausgangsverbindung. Die Fraktion B wird nochmals an 10 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol eluiert. Man erhält 0,09 g des 6 Ot-(1-Kydroxyäthyl)-clavulansäure-p-methoxybenzy!esters.
IR-Spektrum: Ό (CHCl-)= 1800, 1750, 1700, 1310, 1175, 1040 max j
und 850 cm"1.
NMR-Spektrum: 6(CDCl3)= 7,21 (2H, d, J=9Hz, ArIl); 6,82 (2H, d, J=9Hz, ArK); 5,62, 5,58 (111, s, 5-CH); 5,08 (2H, s, -CH3Ar); 5,00 (1H, s, 3-CH); 4,80 (111, t, J=8Hz, 8-CH); 4,20 (1H, m, CH-jCHOH) ; 4,14 (2H, d, J=8Kz, 9-CH„) ; 3,76 (311, S, OCH-); 3,24 (1H, m, 6-CH)^und 1,34 (3H, d, J=7Hz, CH-CK3).
Die Fraktion C wird in der gleichen Weise weitergereinigt und liefert 0,05 g 6ß- (1-HydroxyäthyD-clavulansäure-p-rethoxybenzylester.
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- is- -
1n (ChCl,) = 1800, 1750, 1700, 1305, 1180, 1140,
IUaX J
"1
IR-Spektrum:
1040 und 830 cm
•NMR-Spektruir.: 6(CDCl3)= 7,21 (211, d, J=9Kz, ArIi); 6,83 (2H, d, J= 9Hz, Arh) ; 5,65 (111, m, 5-Ch); 5,08 (2H, s, -CH3Ar); 5,00 (1H, s, 3-CH); 4,80 (1H, t, J=8hz, 8-CH); 4,00 bis 4,30 (3H, m, 9-CH2 und
CH-OH); 3,77 (3H, s, OCH3); 3,48 (1H, m, 6-CH) und 1,30 -C
(3H, d, J=7Kz, CH3-CHOH)
Beispiel 4 Lithiumsalz der 6c<-(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure
H j
CH2OH
CO0CH-
OCH,.
CH2OH
Eine Lösung von 0,08 g 6C*-(i-Hydroxyäthyl)-clavulansMure-pmethoxybenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml VJasser wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,04 g 10 %-Palladium-Kohle-Katalysator 30 Minuten lang hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat mit 10 ml Wasser verdünnt unc mit 1-m wässriger Lithiumhydroxidlösung auf pH 7,5 titriert. Dann dampft man die neutrale Lösung zur Trockne ein und erhält 0,04 g des Lithiumsalzes der 6^-
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- 2«r -
2822Q01
(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure.
IR-Spektrum: -J v (KBr)= 1780, 1695, 1620, 1310, 1140, 1040 und
900 cm
— 1
NMR-Spektrum: 6(D2O)= 5,57, 5,62 (1H, s, 5-CH); 4,88 (111, s, 3-CH); 4,87 (1H, t, J-8HZ, 8-CH); 4,18 (111, d, CH-CHOH); 4,10 (2H, d, J= 8Hz, 9-CH2); 3,38 (1H, m, 6-CH) und 1,26 (3H, d, J=7Hzr CH3CIIOH).
Beispiel -5 Lithiumsalz der 6ß-(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure
CH2OH
CO2CH2
OCH,
CH2OH
* CO2Li
Eine Lösung von 0,04 g 6ß-(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure-pmethoxybenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 Tropfen Wasser wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,02 g 10 %-Palladium-Kohle-Katalysator 30 Minuten lang hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches verdünnt man das Filtrat mit 10 ml Wasser und titriert es mit 1-m wässriger Lithiumhydroxidlösung auf pH 7,5. Man dair.pft die neutrale Lösung zur Trockne, ein und erhält 0,02 g des Lithiumsalzes der 6ß-(1-Iiydroxyäthyl)-clavulansäure.
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3fr
IR-Spektrum: -^ (KBr)= 1780, 1700, 162Of 1310, 1140 und 900 cm
NMR-Spektrum: 6 (D9O)= 5,65 (1H, m, 5-CH); 4,89 (1H, t, J=8Hz, 3-CH); 4,85 (1H, s, 3-CH); 4,18 (1H, m, CH.,CH-OH); 4,09 (2H, d, J=8Hz, 9-CH9); 3,65 (IE, m, 6-CH) und 3,26 (3H, d, J=7Hz, CH-CH-OH).
Ein Stamm von Staphylococcus aureus Rüssel, der in Gegenwart von 5OO ^ig/ml Ampicillin nicht inhibiert wird, wird mittels 12,5 ;ig/ml Ampicillin in Gegenwart von 1 jug/ml des Derivats des Beispiels 5 gehemmt.
Die Verbindung des Beispiels 5 inhibiert die ß-Lactamase aus Enterobacter P99 (I5 <0,04 jig/ml) , Proteus C889 (I5 = 0,28 jig/ml) , Escherichia coli JT4 (Ic0= 0,23 ug/ml) und Staphylococcus aureus Rüssel (I50= 5,4 >ig/ml) .
Ein Stamm von Escherichia coli (JT 410), der durch 500 /ig/ml Cephaloridin nicht inhibiert wird, wird mittels 4 jug/ml Cephaloridin in Gegenwart von 2Ö jug/ml des Derivats des Beispiels 5 gehemmt.
Beispiel 6
6-(Hydroxypropyl)-clavulansäure-p-methoxybenzylester H
L 0
-N
H2OH
OH
H H
,CH2OH
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- 22 -
16 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in Äther werden bei -1O°C unter Argon zu einer Lösung von 5,8 g Hexamethyläisilazan in 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Lexamethylphosphoramid gegeben. Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei -10 C und kühlt es' dann auf -70°C. Dann fügt man eine Lösung von 3,19 g Clavulansäure-pmethoxybenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch weitere 5 Minuten bei -70 C. Im Anschluss daran tropft man 0,86 ml Propanal in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten hinzu und zersetzt anschliessend das Gemisch mit 13 ml 5-m wässriger Salzsäure und 50 ml Natriumchloridlösung. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgercisches auf Raumtemperatur ansteigen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml iithylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein öl, das an 100 g Silicagel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren der Säule mit einem Gemisch aus Cyclohexan und iithylacetat erhält man 0,14 g Ausgangsverbindung und 0,04 g 6 c<- (1-HydroxypropyD-clavulansäure-p-methoxybenzylester als Gemisch der beiden 6 o^-lsomeren.
IR-Spektrum: "^ (CHCl.,) = 1800, 1750, 1700, 1310, 1250, 1180 und 1040 cm"1.
NMR-Spektrum: 6(CDCl3)= 0,97 (311, t, J=8Hz, -CH2CH3) ;■ 1 ,62 (2K, m,
CHCh0CH-J; 3, 3O (1H, m, 6-CH); 3,75 (3H, s, OCH.,); 3,88 (Hi, m, ~2 ό - · -J J=SHz,
Et-CHOh); 4,13 (2H, d, J=8Hz, 9-CH0); 4,79 (Hi, breites t,/8-CH); 4,99 (1H, breites s, 3-CH); 5,06 (2H, b, -CH0Ar); 5,58, 5,62 (1H, s, 5-CH); 6,80 (2H, d, J=9Hz, ArH) und 7,20 (2H,d,J=9Hz, ArH).
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20,
Molekülspektrum: m/e (relative Intensität) 138(15), 137(5), 131(5) und 121 (100).
Des weiteren erhält man 0,16 g 6ß~(1-Hydroxypropyl)-clavulansäurep-methoxybenzylester als Gemisch der beiden 6ß-Isomeren.
IR-Spektrum: Ό ,(CKCl-.)= 1800, 1750, 1700, 1305, 1250, 1175 und 1040 cm"1.
NMR-Spektrum:δ (CDCl3)= 0,93 (3H, t, J=7,5Hz, -CH2CH3); 1,68 (2h, m, -CHCH2CH3); 3,40 (1H, m, 6-CH); 3,74 (3H, s, OCH3); 3,89 (1h, m, EtCH-OH); 4,12 (211, m, 9-CH3); 4,87 (1H, breites t, J=8Hz, 8-Ch); 4,98 (1K, breites s. 3-CK) ; 5,05 (2H, s, -CH-Ar); 4,69, 5,01 (1H, d, J=2,5Hz, 5-CH); 6,79 (2H, d, J=9Hz, ArH) und 7,18 (2H, d, J=9Hz, Arh).
Beispiel 7 Lithiumsalz der 6ß-(1-Kydroxypropyl)-clavulansäure
OH H H
CH2OH
Eine Lösung von 0,16 g 6ß-(i-Kydroxypropyl)-clavulansäure-pmethoxybenzy!ester in 20 ml Tetrahydrofuran und 1 Tropfen Wasser wird bei Raumtemperatur und in Gegenwart von 0,2 g 10 %-Palladium-Bariumsulfat-Katalysator 30 Minuten lang hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches verdünnt man das Filtrat mit ..·
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15 ml Wasser und neutralisiert es mit 1 ml wässriger Lithiumhydroxidlösung auf pH 7,5. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und erhält nach dem Verreiben mit Äther 0,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung als Feststoff.
IR-Spektrum:V (KBr)= 1780, 1690, 1620 und 1310
max
cm
-1
NMR-Spektrum: 6(D2O)= 0,86 (3H, t, J=7,5Hz, -CH2CH3); 1,36 bis 1,73 (2H, m, -CKCH2CH3); 3,43 bis 3,70 (1H, m, 6-CH); 3,64 bis 3,97 (1H, m, EtCH-OH); 4,10 (2H, d, J=8Hz, 9-CH„); 4,84 (1H, breites s, 3-CK); 4,86 (1H, breites t, J=8Hz, 8-CH) und 5,63 (1H, m, 5-CH).
Die vorgeännte Verbindung inhibiert ß-Lactamase aus Enterobacter
, Proteus C889 (I50= 0,6 >ig/ml) , Escherichia
P99 (I50= 0f18 coli JT4 (I50^ 0 (I50= 1,8 pg/ml)
und Staphylococcus aureus Rüssel
In Geqenwart von 1 ;ig/ml der Verbindung dieses Beispiels v/ird die Mindestheinmkonzentration von Amnicillin gegenüber Staphvlococcus aureus Russell von 125 pq/ml auf 1,5 ^ig/ml herabgesetzt.
B e is ρ i e 1 8 Lithiumsalz der 6CV-(1-Hydroxypropyl)-clavulansäure
OH H H
CH0OH
'CO2CH2
H.
OH H H
Q'
CH2OH
'CO2Li
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Eine Lösung von 0,04 g 6cx~(1-Hydroxypropyl)-clavulansäure-pmethoxybenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 Tropfen Wasser wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,04 g 10 %-Palladium-BariuiKsulfat-Katalysator 30 Minuten lang hydriert. Nach dem Filtrieren des Peaktionsgemisches verdünnt man es mit 10 ml Wasser und neutralisiert es mit 1 ml wässriger Lithiumhydroxidlösung auf pH 7,5. Nach dem Eindampfen der Lösung erhält man'nach dem Verreiben mit Äther 0,02 g der in der Überschrift genannten Verbindung als Feststoff.
IR-Spektrum: Λ? = 1780, 1690, 1620 und 131O cm"
IRcIX
NMR-Spektrum: 5(D2O)= 0,84 (3Ii, t, J=7,5Hz, -CH2CH3); 1,37 bis 1,84 (2H, m, -CHCH2CH3); 3,41 (1H, m, 6-CH); 3,53 bis 3,93 (1H, m, EtCH-OH); 4,08 (2H, d, J=8Hz, 9-CH2); 4,81 (1H, breites t, J=8Hz, 8-CH); 4,83 (111, breites s, 3-CH) und 5,54, 5,59 (1H, s, 5-CH).
Die vorgenannte Verbindung inhibiert ß-Lactamase aus Enterobacter P99 (I50= 1f2 jjg/ml) , Proteus C889 (I50= 0,6 jig/ml) , Escherichia coli JT4 (I50= 0,4 jug/ml) und Staphylococcus aureus Rüssel (I50= 1,0 pg/ml).
In Gegenwart von 1,0 jug/ml der Verbindung dieses Beispiels wird , die Mindesthemmkonzentration· von Ampicillin gegenüber Staphylococcus aureus Russell von 125 ug/ml auf 1,5 ug/ml herabgesetzt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Derivate von in 6-Stellung substituierter Clavulansäure der allgemeinen Formel II
    HO H
    (ID
    in der R1 und R„ gleich oder verschieden sind und Kasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei auch R- und R2 einen Teil eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Rings bilden können, und ihre Salze und Ester.
    2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel II R- und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppen bedeuten.
    3. Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2; dadurch gekennzeichnet, dass R- und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome und/oder Methylgruppen bedeuten.
    4. Derivate nach Anspruch lf gekennzeichnet durch die allgemeine Formel III
    809848/0907 inspected
    HO ν
    (in)
    CH0OH H
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und ihre Salze und Ester.
    5. Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel III R_ die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzt.
    6. Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel III R„ die Ä'thylgruppe ist.
    7. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der eis-Konfiguration am ß-Lactamring vorliegen.
    8. Derivate nach den Ansprüchen 1 bis G, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der trans-Konfiguration am ß-Lactamring vorliegen.
    9. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form eines Salzes.
    10. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form des Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-,Barium-. Magnesium-, Ammonium-,
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    Trimethylamine-,Triäthylamino- oder Pyridinosalzes.
    11. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form des Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzes.
    12. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form des Lithiumsalzes.
    13. Derivate nach einem cer Ansprüche 1 bis 8 in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes.
    14. Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Form eines Esters der allgemeinen Formel VI oder VII
    HO
    H ■
    CH2OH
    -N
    H2OH
    (VI)
    (VII)
    in der A- ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch Alkoxy- oder Acyloxyreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A- einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen und/cder Alkyl- oder AlkPxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstof fatoiren substituiert sein kann, und A3 ein Kasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Fhenylgruppe darstellt, die durch Fluor-, Chloroder Bromatome, Nitrogruppen und/oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit
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    1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
    15. Derivate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel VI A1 die Methyl-, Methoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Phthalidyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder die cX-Äthoxycarbonyloxyäthyl-Gruppe ist.
    16. Derivate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
    in der allgemeinen Formel VI A1 die Methyl- oder Methoxymethylgruppe ist.
    17. Derivate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel VII der Rest -CHA3A3 die Benzyl- oder die p-Methoxybenzy!gruppe ist.
    j
    18. 6-(1-Methyl-1-hydroxyäthyl)-clavulansäuren oder deren Salze
    oder Ester.
    19. Derivate nach Anspruch 18 in Form ihrer p-Methoxybenzy!ester,
    20. Derivate nach Anspruch 18 in Form eines Salzes,
    21. G~(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäuren oder deren Salze oder Ester.
    22. Derivate nach Anspruch 21 in Form ihrer p-Methoxybenzylester.
    23. Derivate nach Anspruch 21 in Form eines Salzes.
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    - 3er -
    24. 6-(i-Kydroxypropyl)-clavulansäuren oder deren Salze oder Ester.
    25. Derivate nach Anspruch 24 in Form ihrer p-Methoxybenzylester.
    26. Derivate nach Anspruch 24 in Form eines Salzes.
    27. 6Oi- (1-Methyl-1-hydroxyäthyl) -clavulansäure-p-methoxybenzylester.
    28. Lithiumsalz der 6 o<-(1-Methy1-1-hydroxyäthyI)-clavulansäure.
    29. 6 o<-(1-hydroxyäthyl)-c lävulansäure-p-methoxybenzylester.
    30. 6ß- (1-hydroxyäthyl)-clavulansäure-p-methoxybenzylester.
    31. Lithiumsalz der 6 o(-(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure.
    32. Lithiumsalz der 6ß-(1-Hydroxyäthyl)-clavulansäure,
    33. 6<X-(1-Hydroxypropyl)-clavulansäure-p-methoxybenzylester.
    34. 6ß-(1-Hydroxypropyl)-clavulansäure-p-methoxybenzylester.
    35. Lithiumsalz der 6 <X-(1-Hydroxypropyl)-clavulansäure.
    36. Lithiurcsalz der 6ß-(1-Eydroxypropyl)-clavulansäure.
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    37. Verfahren zur Herstellung eines Derivats einer in 6-Stellung substituierten Clavulansäure der allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    R1-CO- R2 (VIII)
    in der R.. und R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Trianion, das sich von einem entsprechenden Ester der Clavulansäure und drei Äquivalenten einer starken Base von niedriger NucleophiIizitat ableitet, umsetzt, anschliessend das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Protonenquelle zersetzt und gegebenenfalls danach den erhaltenen Ester eines Derivats der allgemeinen Formel II in ein Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen Salz umwandelt.
    38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -80 C bis -40 C durchführt.
    39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -70 C durchführt.
    40. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexamethylphosphoramid oder deren Gemischen durchführt.
    41. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter einem wasserfreien Inertgas durchführt.
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    42. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von sechs Äquivalenten einer Säure zersetzt.
    43. Verfahren nach „einem der Ansprüche 37 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base zur Erzeugung des Trianions ein Lithium-dialkylamid verwendet.
    44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialkylamid Diisopropylamid oder eine chemisch äquivalente Verbindung verwendet.
    45. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass man den anfänglich erhaltenen Ester chromatographisch reinigt.
    46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trägermaterial für die Chromatographie Silicagel verwendet.
    47. Verfahren nach den Ansprüchen 45 oder 47, dadurch gekenn-. zeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Cylcohexan und Äthylacetat verwendet.
    48. Verfahren nach einem eier Ansprüche 37. bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass man den anfänglich erhaltenen Ester in die entsprechende Säure oder deren Salz.durch Hydrolyse oder Hydrierung überführt.
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    49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den Methyl- oder Methoxymethylester verwendet und ihn durch schwach basische Hydrolyse in ein Salz überführt.
    50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den Benzyl- oder p-Methoxybenzylester verwendet und ihn durch Hydrieren in die Säure überführt.
    51. Verfahren nach den Ansprüchen 48 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildete Säure unter Bildung eines Salzes neutralisiert.
    52. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel II oder dessen. Salznach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen hydroIysierbaren oder hydrierbaren Ester eines Derivats der allgemeinen Formel II hydrolysiert oder hydriert.
    53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den Methyl- oder Methoxymethylester verwendet und ihn durch schwach basische Hydrolyse in ein Salz überführt.
    54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den Benzyl- oder p-Methoxybenzylester verwendet und ihn durch Hydrieren in die Säure überführt.
    55. Verfahren nach den Ansprüchen 52 oder 54, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildete Säure unter Bildung eines Salzes neutralisiert.
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    56. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Derivat von in 6-Stellung substituierter Clavulansäure der allgemeinen Formel II oder dessen Salze oder Ester.
    57. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 56, gekennzeichnet durch einen Gehalt an pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien.
    58. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 56 oder 57, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin.
    59. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 56 oder 57, .gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Cephalosporin.
    60. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 58, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Derivaten der allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 36 zu Penicillin von 1:1 bis 1:8.
    61. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 59, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Derivaten der allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 36 zu Cephalosporin von 1:1 bis 1:8.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005889A1 (de) * 1978-06-02 1979-12-12 Technobiotic Ltd. Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactam-Derivaten, die so erhaltenen neuen Derivate sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0001833D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-22 Isis Innovation Clavams
WO2005087277A1 (en) 2004-03-12 2005-09-22 Trojan Technologies Inc. Fluid treatment system

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205682A1 (es) * 1970-06-11 1976-05-31 Philips Nv Metodo de produccion de ester (2-dimetilaminoetil) de acido (4-cloro-alfa - metilbenciliden) amino-oxiacetico y sus sales de adicion de acido formadas con acidos farmacologicamente aceptables
US4399142A (en) * 1973-05-03 1983-08-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
AU503489B2 (en) * 1975-10-13 1979-09-06 Beecham Group Limited Substituted aminodeoxy clavulanic acid
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
GB1509400A (en) * 1975-12-15 1978-05-04 Beecham Group Ltd Azetidinone derivatives
GB1515241A (en) * 1976-01-27 1978-06-21 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotics
IL51267A (en) * 1976-01-31 1979-12-30 Beecham Group Ltd Clavulanic acid thioethers their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4076826A (en) * 1976-04-12 1978-02-28 Merck & Co., Inc. 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof
BE858858A (fr) * 1976-10-16 1978-03-20 Fisons Ltd Composition de cromoglycate disodique
GB1599907A (en) * 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
EP0007152A1 (de) * 1978-04-28 1980-01-23 Beecham Group Plc Beta-Lactam Antibiotika, Herstellung und Verwendung
US4446146A (en) * 1978-07-26 1984-05-01 Beecham Group Limited β-Lactam containing compounds, their preparation and use
DE2963580D1 (en) * 1978-08-02 1982-10-21 Beecham Group Plc Beta-lactam antibacterial agents, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2966349D1 (en) * 1978-09-09 1983-12-01 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
US4405596A (en) * 1978-10-16 1983-09-20 Helbig Joachim W Pharmaceutical preparations for and treatment procedures involving increasing plasma bicarbonate level
DE2849646A1 (de) * 1978-11-16 1980-06-04 Hoechst Ag Thienylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU538622B2 (en) * 1979-06-29 1984-08-23 Glaxo Group Limited 5-substituted thiophene carboxamides
FI75578C (fi) * 1979-07-25 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider.
EP0024843A1 (de) * 1979-08-09 1981-03-11 Glaxo Group Limited 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4-beta-amino-1-benzoxocin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
US4402949A (en) * 1979-11-12 1983-09-06 Sandoz Ltd. Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids
US4315935A (en) * 1980-04-14 1982-02-16 Smithkline Corporation N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use
US4317826A (en) * 1980-05-27 1982-03-02 Smithkline Corporation N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use
IT1150955B (it) * 1980-06-06 1986-12-17 Lepetit Spa Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono
EP0043197A1 (de) * 1980-07-02 1982-01-06 Beecham Group Plc Beta-Lactam-Antibiotikum, Herstellung und Verwendung
US4321254A (en) * 1980-09-26 1982-03-23 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
US4385047A (en) * 1981-01-05 1983-05-24 Smithkline Beckman Corporation Antiallergic imidodisulfamides
US4350685A (en) * 1981-02-06 1982-09-21 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
US4341786A (en) * 1981-03-02 1982-07-27 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity utilizing octahydrobenzo[f]quinoline compounds
FR2502153A1 (fr) * 1981-03-19 1982-09-24 Rech Pharmaceutiq Medicale Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US4401665A (en) * 1981-04-14 1983-08-30 Bristol-Myers Company Sleep-aid composition containing an analgesic and diphenhydramine dihydrogencitrate, and method of use
US4402976A (en) * 1981-04-24 1983-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with systemic nadolol compositions
US4402974A (en) * 1981-06-23 1983-09-06 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4352809A (en) * 1981-09-04 1982-10-05 Smithkline Corporation Method of producing alpha2 antagonism
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4382932A (en) * 1981-09-08 1983-05-10 Eli Lilly And Company Isoquinolinium substituted cephalosporins
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4406898A (en) * 1981-09-08 1983-09-27 Eli Lilly And Company Oxazole and oxadiazole cephalosporins
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4388316A (en) * 1981-10-02 1983-06-14 Eli Lilly And Company Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins
US4379787A (en) * 1981-10-02 1983-04-12 Eli Lilly And Company Oximino-substituted cephalosporin compounds
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4397845A (en) * 1982-05-19 1983-08-09 The Upjohn Company Lincomycin 3-(5'-adenylate) as anesthetic

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal Org.Chem., Vol.42 (1977), S. 2960-2965 *
P.G.Sammes, Topics in Antibiotic Chemistry, Vol.3, S. 101, 118-119, 127-131, 180-181 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005889A1 (de) * 1978-06-02 1979-12-12 Technobiotic Ltd. Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactam-Derivaten, die so erhaltenen neuen Derivate sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
GB1582884A (en) 1981-01-14
JPS53149995A (en) 1978-12-27
JPS614397B2 (de) 1986-02-08
FR2391217B1 (de) 1981-11-20
FR2391217A1 (fr) 1978-12-15
US4571392A (en) 1986-02-18

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