DE2817133A1

DE2817133A1 - Mittel zur behandlung hyperpigmentaerer dermatosen, darin enthaltene neue verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2817133A1
Application number: DE19782817133
Authority: DE
Inventors: Marcella Nazzaro Dr Porro
Original assignee: PORRO MARCELLA NAZZARO DR
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1978-04-19
Publication date: 1978-11-02
Also published as: CH638099A5; DE2817133C2; BE866151A; GB1603563A; JPS53130433A; JPS631287B2; ZA782125B; IT1075741B; CA1137873A; AU524602B2; AU3502778A

Description

Patentanwälte

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN AO · FERNRUF (O39I 37 65 83 · TELEX S21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7BO. D-BOOO MÜNCHEN 43

München, den 19.4.1978 M/19 081

Dr. Marcella Nazzaro Porro Via Viminale 38
Rom, Italien

Mittel zur Behandlung hyperpigmentärer Dermatosen, darin | enthaltene neue Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung'

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Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand. j

Dermatosen, beispielsweise Hauthyperpigmentationen, die häufig |

entstellend wirken, wie im Falle von Chloasma im Gesicht, '

stellen nicht nur ein ästhetisches Problem dar, sondern auch ι

ein therapeutisches Problem. Eine grundsätzliche Lösung ι

dieses Problems wurde bislang nicht aufgezeigt. Bislang _;

haben lediglich Hydrochinon und seine Derivate in vivo bei < der Behandlung von Hauthyperpigmentationen eine gewisse

Wirksamkeit gezeigt. Jedoch bringen sie als Nebenwirkung ; die Entwicklung lange anhaltender hypopigmentierter Zonen

mit sich, die bisweilen nicht mehr eliminiert werden können. ;

Das Gebiet der hyperpigmentären Dermatosen umfaßt, allerdings
mit wesentlich ernsteren Gesichtspunkten und Konsequenzen, j bestimmte pathologische Zustände, die unter der generischen j Bezeichnung präkanzeröse und kanzeröse Dermatosen (beispielsweise prämelanome Zustände und Melanome) einzuordnen sind.
Für diese Dermatosen gibt es bislang keine wirksame Therapie.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel bereitzustellen, die für die obigen Zwecke brauchbar sind. Sie
sollen insbesondere die Farbe der an Hyperpigmentation leidenden Haut normalisieren und das Auftreten bestimmter Formen
präkanzeröser und kanzeröser Dermatosen unterbinden und
deren Regression bewirken.

Die ERfindung schafft somit ein Arzneimittel zur Behandlung
hyperpigmentärer Dermatosen, das eine Dicarbonsäure mit
7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat davon, das
mindestens eine reduzierende Gruppe im Molekül enthält,
umfaßt.

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Erfindungsgemäß ist es möglich, hyperpigmentäre Dermatosen zu behandeln, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels verabreicht, das eine Dicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Derivat davon, das mindestens eine reduzierende funktionelle Gruppe im Molekül aufweist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, umfaßt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Dicarbonsäuren sind insbesondere ausgewählt unter der nachfolgenden Gruppe: Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebazinsäure, 1,9-Nonandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure und 1,11-ündecandicarbonsäure. Die Derivate können durch eine reduzierende funktionelle Gruppe mono- oder disubstituiert sein. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Natriumsalze.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Arzneimittel ein Mercaptoderivat der Dicarbonsäure.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Dicarbonsäure um Azelainsäure.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, durch subcutane Injektion oder topische Anwendung, beispielsweise in Form von Cremes, Salben, Pasten oder Lotionen verabreicht werden.

Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel in besonderer Weise befähigt ist, die Bildung des Hautpigments (Melanin) zu inhibieren, indem es durch eine Reaktion, die nach einer Art Konkurrenzmechanismus verläuft, die Dopatyrosinasereaktion blockiert. Der exakte Mechanismus dieser Wirkung ist bisher noch nicht aufgeklärt. Anmeldungsgemäß wurde jedoch ein Mechanismus festgestellt, der mit dem durch die aktive Komponente des Arzneimittels ausgeübten Mechanismus übereinstimmt oder verwandt ist.

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Obgleich diese Beobachtungen zum besseren Verständnis der Erfindung gebracht werden, dürfen sie nicht als definitive Erklärung des ablaufenden Mechanismus aufgefaßt werden, noch sollen sie in irgendeiner Weise den Rahmen der vorliegenden Erfindung einschränken.

Bei Untersuchungen des Verhaltens eines Fungus Pityrosporum orbiculare, der als Ursache von Dermatosen aufzufassen ist, die sich durch das Auftreten achromatischer oder weißlicher Sprenkelungen oder Flecken manifestiert (Pitiriasis versicolor) haben Beobachtungen in vitro und in vivo vernünftige Anhaltspunkte dafür geliefert, daß der Fungus die üblicherweise auf j der Haut vorliegenden und für das überleben und die Diffusion i erforderlichen Fettsäuren metabolisiert und zur Bildung von I Dicarbonsäuren führt, die daraufhin einen inhibierenden Einfluß auf die Melanogenese aufweisen.

In diesem Zusammenhang wurde bei einer Untersuchung von Kulturen von Pityrosporum orbiculare, zu denen technische ι ölsäure als Lipidergänzung zugesetzt wurde, nach der Verseifung festgestellt, daß auch Pimelinsäure, Azelainsäure und 1,9-Nonandicarbonsäure (C₁₁) vorlagen. Diese wurden durch Gaschromatographie und Massenspektrometrie identifiziert. Die Cg und C₁₁ Vertreter der Dicarbonsäuren haben in vitro eine beträchtliche Anti-tyrosinaseaktivität gezeigt, die auch bei Dicarbonsäuren mit- 8, 10 und 12 Kohlenstoffatomen festgestellt wurde.

Die Erfindung betrifft ferner neue Derivate der Dicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine reduzierende Gruppe aufweisen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Derivate besitzen eine Inhibierungswirkung auf die Dopa-tyrosinasereaktion, die der Wirkung der Dicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, von denen sie sich ableiten,

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überlegen ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der reduzierenden Gruppe des Dicarbonsäurederivats um eine Mercaptogruppe.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Dicarbonsaurederivate 2 reduzierende Gruppen, die vorzugsweise beide Male Mercaptogruppen sind.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung j von Mercapto-substituierten Derivaten von Dicarbonsäuren.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Dicarbonsäure bromiert, um so viele Bromatome in die Säure einzuführen, wie durch Mercaptogruppen ersetzt werden sollen, das Bromderivat mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel umsetzt, um das entsprechende Thiouroniumsalz zu bilden und anschließend das so gebildete Salz verseift, um die entsprechenden Mercaptoderivate zu erhalten.

Die Bromierung der Dicarbonsäure kann erzielt werden, indem man zuerst die Dicarbonsäure mit Phosphorpentachlorid umsetzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist und anschließend zu der Schmelze unter Rühren bei einer Temperatur, die bei 60 bis 70 ⁰C gehalten wird, wasserfreies Brom zusetzt. Das auf diese Weise gebildete Bromderivat kann dann auf übliche Weise isoliert werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der Monomercaptoderivate der Dicarbonsäuren setzt man 1 Mol Dicarbonsäure mit 50 g Phosphorpentachlorid um. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit 60 ml wasserfreiem Brom umgesetzt, wobei das wasserfreie Brom im Verlauf von ungefähr 6 Stunden in kleinen Anteilen zugesetzt wird. Hierbei wird das Monobromderivat der Dicarbonsäure gebildet. Dann setzt man 1 Mol des

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Monobromderivats mit 50 ml Äthylalkohol und 1,1 Mol Thioharnstoff um, um das entsprechende Alkylthiouroniumsalz zu bilden, das dann verseift wird, um das entsprechende Monomercaptoderivat zu erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der Dimercapto-substituierten Dicarbonsaurederivate setzt man ^!

1 Mol Säure mit 50 g Phosphorpentachlorid um und setzt 120 ml wasserfreies Brom zur erhaltenen Schmelze im Verlauf von 18 Stunden in kleinen Anteilen zu, während man die Temperatur

bei 90 bis 100 ⁰C hält. Dann setzt man 1 Mol des erhaltenen Dibromids mit 2,2 Mol Thioharnstoff in 100 ml Äthylalkohol um, um das entsprechende Alkylthiouroniumsalz zu bilden, das dann verseift wird, um die entsprechenden Dimercaptoderivat

zu erhalten.

Die oben beschriebenen Dicarbonsäuren oder deren Derivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze können in verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, deren Wahl von der Art der Behandlung abhängt. So können sie beispielsweise in Form einer injizierbaren Suspension des aktiven Materials in einer Kochsalzlösung gebraucht werden. Wenn sie aber für topische Verabreichung gedacht sind, können sie als Cremes aufgebracht werden. Sie können auch in einer oral verabreichbaren Form dargereicht werden. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in diesen Arzneimitteln vorliegt, kann etwas variieren. Wesentlich ist lediglich, daß die Dicarbonsäuren oder deren Derivate in therapeutisch wirksamer Menge vorliegen.

Die Menge an Dicarbonsäure oder deren Derivaten oder pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, die im erfindungsgemäßen Mittel vorliegen, variiert, abhängig von der Dosisform und/oder dem behandelten Zustand. Bei oraler Verabreichung kann die Menge an aktivem Bestandteil die Gesamtmenge oder im wesentlichen die Gesamtmenge der Dosis-

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form ausmachen. Wenn jedoch die aktive Substanz in einer Dosisform enthalten ist, die zur subcutanen Injektion geeignet ist, kann sie ungefähr 20 bis 30 Gew.-%, und vorzugsweise ungefähr 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen. In dem Fall, in dem das Mittel als Creme oder Lotion zur topischen Verabreichung vorliegt, kann die Dicarbonsäure oder deren Derivat zwischen ungefähr 10 und 20 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen.

Es wurde ferner festgestellt, daß es vorteilhaft ist, ein keratolytisches Mittel in die erfindungsgemäßen Arzneimittel einzubringen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Mittel auf die Haut aufgebracht werden sollen. Als Beispiele für keratolytische Mittel, die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können, kann man Salicylsäure, Vitamin-A-Säure, Resorcin, Phenol, Cresol und dergleichen, nennen. Die Menge an keratolytischem Mittel, das vorteilhaft eingesetzt werden kann, variiert ebenfalls, üblicherweise macht sie ungefähr 2 bis ungefähr 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, aus.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate ohne den Gegenstand der Erfindung zu beschränken.

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Beispiel

(a) Herstellung des Alpha-monobrom-Derivats: ;

Man gibt 1 Mol Dicarbonsäure (beispielsweise Azelainsäure) in einen 3-Liter-Kolben, der auf einen Magnetrührer mit Heizplatte gestellt wird, und gibt 500 g Phosphorpentachlorid zu. Nach erfolgter Umsetzung (vollständigem Schmelzen) gibt man 60 ml wasserfreies Brom in kleinen Anteilen während etwa 6 Stunden unter kontinuierlichem Rühren zu. Man hält die Reaktionstemperatur bei 60 bis 70 ⁰C.

Nach vollständiger Umsetzung kühlt man ab und gibt dann etwa 500 ml destilliertes Wasser vorsichtig zu, erwärmt dann etwa 30 Minuten auf dem Magnetrührer und kühlt ab.

Die untere organische Phase, welche aus einer dunkelgelben öligen Flüssigkeit besteht, stellt das rohe Monobromderivat dar, das im Vakuum destilliert wird.

(b) Herstellung des Mercapto-Derivats:

Man gibt 1 Mol des Alpha-monobromderivats unter einem Abzug in einen 2-Liter-Kolben, der mit Kondensator versehen ist, und gibt dann bei 95 ⁰C 50 ml Äthylalkohol und 1,1 Mol Thioharnstoff zu. Man erhitzt die Mischung 6 Stunden am Siedepunkt, woraufhin das Alkyl-thiouroniumsalz durch Kühlen abgetrennt wird.

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Um dieses Salz zu verseifen gibt man 500 ml 5n NaOH zu der Mischung und hält unter Rückfluß weitere 2 Stunden am Siedepunkt. Nach dem Abkühlen säuert man die Reaktions- ι mischung mit 5n HCl an und nachdem man dann etwa 10 Minuten gerührt hat bildet sich eine ölige Schicht, welche entfernt wird. Man extrahiert die wässrige Schicht dreimal mit Äthyläther und gibt diesen Ätherextrakt zu der zuvor entfernten öligen Schicht, welche dann über wasserfreiemNa₀SO. getrocknet wird. Nachdem man den Äther

Z 4

durch Destillieren entfernt hat, wird das rohe Mercaptoderivat in einer Silicagel-Kolonne gereinigt.

Um die Dimercapto-Derivate herzustellen, wiederholt man das Verfahren des vorstehenden Beispiels mit folgenden

Unterschieden:

1. Das Dibrom-Derivat der Dicarbonsäure wird wie das Monobromderivat hergestellt, jedoch verdoppelt man die Menge des zugesetzten Broms und verdreifacht die Reaktionszeiten; die Reaktionstemperatur wird bei 90 bis 100 ⁰C gehalten.

2. Bei der Herstellung des Mercaptoderivats werden jeweils die doppelten Mengen Alkohol, Thioharnstoff und Natriumcarbonat pro Mol Dibromid verwendet.

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel und deren entsprechenden Wirkstoffe zu bewerten, wurden sowohl pharmakologische Untersuchungen als auch Versuche in vivo durchgeführt.

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Aus den vereinigten Lipid-Extrakten (aus Zellen und aus dem Filtrat) von Pityrosporum orbiculare Kulturen (Stamm 4709) welche 20 bis 30 Tage aus einem herkömmlichen synthetischen Medium, zu dem ölsäure zugesetzt war, gezüchtet wurden, erhielt man einen verseifbaren Anteil mit beträchtlicher Tyrosinase-. inhibierender Aktivität. Bei einer Untersuchung dieses Anteils mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), isolierte man eine Fraktion mit Rf = 1,3, welche die DopH-Tyrosinase-Reaktion inhibieren kann.

Gaschromatographxsche Analyse und anschließende massenspektrometrische Analyse ergaben, daß in dieser Fraktion eine Reihe von Cj.-C_q Dicarbonsäuren enthalten waren, wobei die Pimelinsäure und die Azelainsäure mengenmäßig vorherrschten.

Bei Vergleichsversuchen unter Verwendung von Proben reiner Säuren konnte für Glutarsäure (C₅) jegliche Tyrosinase inhibierende Wirkung ausgeschlossen werden, während diese Wirkung bei Verbindungen ab 7 C-Atomen augenscheinlich wird und bei Verbindungen mit 9 und 11 C-Atomen maximal ist.

Insbesondere enzymatische Kinetik-Versuche zeigten, daß Azelainsäure ein brauchbarer Tyrosinase-Inhibitor mit Ki = 4,10~⁴ M ist.

Beispiel

Die in vivo Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel wird in den folgenden Versuchen veranschaulicht;

Eine Creme auf der Grundlage von Azelainsäure (vgl. die nachstehenden Beispiele 3 bis 5) wird 30 Tage lang auf die dunklen Flecken folgender Patienten aufgetragen:

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Azelainsäure 15,0

Chlorkresol 0,1

Titandioxyd - 1,0

Salicylsäure 2,0

Glycerinmonostearat 2,0

Cetylalkohol 3,0

Tween 80 5,0

Natrium-lauryläthersulfat 10,0

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(a) 20 Patienten, welche an Chloasma leiden,

(b) 3 Patienten, welche an Poikilodermie nach Civatte leiden,

(c) 1 Patient, welcher an umgrenzter Melanose im Krebsvorstadium nach Dubreuilh (bösartige Sommersprossen) leidet.

Bei allen Patienten zeigte sich nach dem Ende der Behandlung ein deutliches Aufhellen der hyperpxgmentierten Zonen und in den meisten Fällen wurde eine offensichtlich vollständige Heilung ohne Nebenwirkungen erzielt. Nach 5-monatiger Beobachtung zeigten sich bei keinem der behandelten Patienten irgendwelche Spuren von Leukodermie.

Es ist zu beachten, daß präkanzeröse umgrenzte Melanose in die Kategorie der präkanzerösen Dermatosen fällt, und es ist von fundamentaler Bedeutung, daß sich bei diesem Patienten nicht nur eine klinische Heilung sondern auch eine histologische Heilung ergab.

Die Beispiele 3 bis 5 sind beispielhaft für Cremes, wie sie in dem vorstehenden Beispiel 2 verwendet wurden.

Beispiel 3

Gew.-%

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Gew.-%

Äthanolamin-lauryläthersulfat 1,0

Olivenöl 2,0

Vitamin C 1,0 [

mit destilliertem Wasser auffüllen auf 100 Gew.-%

Beispiel 4

Das Mittel entspricht dem gemäß Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß 3 % Salicylsäure verwendet werden.

Beispiel 5

Das Mittel entspricht dem gemäß Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß 4 % Salicylsäure verwendet wurden.

Beispiel

Hinsichtlich der Behandlung von Melanomen wurden an Laboratoriumstieren folgende Versuche durchgeführt:

Infizierten Ratten wurden Proben von Hardey-Passey Melanomen entnommen und in kleinen Stücken in das subkutane Gewebe der linken Seite von BaIb's C. Ratten eingepflanzt. Die Tiere wurden in zwei Gruppen von jeweils 30 Ratten aufgeteilt, von denen die eine durch tägliche intraperitoneale Injektionen von Kochsalzsuspension mit 2 mg Alpha-Mercaptoazelainsäure behandelt wurde.

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Den Kontrolltieren wurde 0,1 ml 0,9 %-ige Kochsalzlösung ; injiziert. Die Behandlung wurde bis zum Tod der Kontroll- | tiere fortgeführt, danach wurden histologische Untersuchungen sowohl an den Melanomen der behandelten Tiere als ι

auch der Kontrolltiere durchgeführt. j

Folgende vorläufige Schlußfolgerungen können aus diesen Versuchen gezogen werden:

(a) Die mittlere Überlebenszeit der Tiere, die mit der Azelainsäure enthaltenden Substanz behandelt wurden, wird verlängert;

(b) bei den behandelten Tieren wird eine wesentliche Verzögerung beim Beginn der Entwicklung der Melanome beobachtet;

(c) bei einigen der behandelten Tiere sind die Melanome hinsichtlich Größe und Ausmaß bedeutend verringert;

(d) bei anderen behandelten Tieren wird anstelle des

Tumors die Bildung einer schwarzen Kruste beobachtet, i oder es tritt gar kein Melanom auf; und j

i (c) schließlich wurden bei der histologischen Untersuchung bei den behandelten Tieren ausgedehnte nekrotische Flächen gefunden.

Beispiel

Menschliche Freiwillige, welche von bösartigen Melanomen befallen waren, wurden oral mit reiner Azelainsäure behandelt. Diese wurde oral in einer täglichen Dosis

von 10"Gramm einen Monat lang bei guter Verträglichkeit verabreicht.

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Beispiel

Folgendes Mittel ist zur Anwendung bei subcutanen Injektionen von Alphamercapto-azelainsäure geeignet:

Alpha-monomercapto-azelainsäure 2 mg Tween 80 5 mg

Vitamin C 1 mg

Beispiel

Zur weitergehenden Untersuchung der inhibierenden Wirkung j von Azelain- oder Dodecandicarbonsäure und deren entsprechende^ Natriumsalzen auf Harding-Passey Melanome bei intraperitonealer, subcutaner oder oraler Verabreichung wurden folgende Versuche durchgeführt:

Balb's C Albinoratten, welchen Harding-Passey Melanome transplantiert worden waren, wurden intraperitoneal, subcutan oder oral mit Mitteln behandelt, welche Azelainsäure (C-9) oder Dodecandicarbonsäure (C-12) oder deren entsprechende Natriumsalze enthielten. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach dem Inokulieren mit den Melanomen begonnen. Den Kontrolltieren wurden täglich intraperitoneal oder subcutan 120 μΐ Kochsalzlösung, welche 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthielt, injiziert.

Jedes Versuchstier wurde auf eine der folgenden Arten behandelt: ^μ

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(a) Cq intraperitoneal (1):

Tägliche intraperitoneale Injektion von 120 μΐ Kochsalzlösung, welche 1 mg , Azelainsäure, gelöst in 5 mg ihres Dimethylesters, 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthält.

(b) Cg subcutan (1):

Tägliche subcutane Injektion des oben unter (a) beschriebenen Mittels.

(c) C. _? subcutan (1):

Tägliche subcutane Injektion von 120 μΐ Kochsalzlösung, welche 1 mg Dodecandicarbonsäure, gelöst in 5 mg ihres Dimethylesters, 1 mg Vitamin C und 2,5 mg Tween 80 enthält.

oral:

Orale Verabreichung ad libitum einer wässrigen Lösung, welche 20 mg des Natriumsalzes der Azelainsäure und

Vitamin C pro cm Wasser enthält. ;

oral:

Orale Verabreichung ad libitum einer wässrigen Lösung, welche 20 mg des Natriumsalzes der Dodecandicarbonsäure und 1 mg Vitamin C pro cm Wasser enthält.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Es zeigt sich, daß intraperitoneale, subcutane oder orale Verabreichung von Azelainsäure, Dodecandicarbonsäure oder deren Natriumsalzen an Albinomäuse mit transplantierten Harding-Passey Melanomen eine bedeutende Verzögerung des Tumorwachstums bewirkte.

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Tabelle

Inhibierende wirkung von C_Q- und C₁ .,-Dicarbonsäuren auf das Wachstum von Harding-Passey Melanomen bei

Balb's C Albinomäusen

Vers. Anzahl
der
Tiere

Nr.

Verbindungen

Tag des Auftretens Ergebnisse am Ende der zweiten Woche Ergebnisse am Ende der 3. Woche

Zahl der Vorhanden-Toten sein von
Tumoren

Größe der Zahl der Vorhanden- Größe der Tumordurch- Töten sein von Tumor- _f messer* Tumoren durchmesser

II

30
30

15
15
15
15
15

Kontrolle

C₀ intraperi^s toneal (1)

Kontrolle
Cg subcutan (1) C₉ oral (2) C^subcutan (1) (2)

7.

15. 8. 14. 15. 15. 15. 29/29

10-15 mm

15	9/15	2-3 mm
1	14/14	10-15 um
3 *** 9	7/12 4/6	2-4 mn 2-3 mm
2 *** 7	11/13 7/8	2-3 mn 2-4 mn

1
7
2
1
2
0

29/29

11/14
7/7

10/10
4/5
9/11
7/8

15-20 mm

2-10 mm 15-20 mm 2-10 um 2-10 nm 2-10 mm 2-10 mm

Ungefähre Größe in vivo ** Größe nach dem Tod

Die Tiere starben vermutlich, weil sie in den ersten beiden Tagen nicht tranken.

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Die Behandlung wurde 24 Stunden nach dem Inokulieren begonnen.

Kontrolle: Tägliche intraperitoneale oder subcutane Injektion von: 120 μΐ Kochsalzlösung, 1 mg Vit. C, 2,5 mg Tween 80.

(1): Tägliche Injektion von 120 μΐ Kochsalzlösung, 1 mg C oder C-^-Dicarbonsäure (Azelain- oder Dodecandicarbonsaure), gelöst in 5 mg der entsprechenden Dimethylester; 1 mg Vitamin C, 2,5 mg Tween 80.

(2): Oral ad libitum: Natriumsalz der Azelainsäure oder Natriumsalz der Dodecandicarbonsaure: 20 mg/cm H₃O; 1 mg Vitamin C.

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Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Behandlung hyperpigmentärer Dermatosen oder von Hauthyperpigmentationen mit mindestens einem aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine Dicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Derivat davon mit mindestens einer reduzierenden funktionellen Gruppe im Molekül oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es i in einer für eine topische Anwendung geeigneten Form i

vorliegt. . !

3. Mittel nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, , daß es ein keratolytisches Mittel, insbesondere Salicyl- j säure, enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in injizierbarer Form oder in oral verabreichbarer Form vorliegt.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der reduzierenenden funktionellen Gruppe um eine Mercaptogruppe oder um Mercaptogruppen handelt.

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6. Mittel nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil Azelainsäure enthält.

7. Mittel nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim aktiven Bestandteil um ein Mercaptoderivat der Azelainsäure handelt.

8. Mittel nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim aktiven Bestandteil um a-Monomercaptoazelainsäure handelt.

9. Mittel gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim aktiven Bestandteil um eine Dimercaptoazelainsäure handelt.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1,9-Nonandi- ι carbonsäure, 1,1O-Decandicarbonsäure, 1,11-Undecandicarbon-: säure und Mono- oder Dimercaptoderxvate dieser Säuren, ; enthält. ^:

( 11. bfono-a-mercaptoderivat der Suberinsäure, Azelainsäure, j Sebacinsäure, 1, 9-Nonandicarbonsäure, 1 ,1 O-Decandicarbonsäure und 1,11-Ündecandicarbonsäure.

12. Dimercaptoderivat einer Dicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen.

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13. Derivat nach Anspruch 12, worin die Dicarbonsäure ausgewählt ist unter Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure/ 1,9-Nonandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure und 1,11-Ündecandicarbonsäure.

14. Verfahren zur Herstellung eines Mercaptoderivats einer Dicarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dicarbonsäure zur Einführung der gewünschten Anzahl von Bromatomen, die durch Mercaptogruppen ersetzt v/erden sollen, bromiert, das Bromderivat mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Thiouroniumsalzes umsetzt und anschließend das so gebildete Salz unter Bildung des entsprechenden Mercaptoderivats verseift.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen verwendet.

16. Verfahren nach Ansprüchen 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dicarbonsäure mit Phosphorpentachlorid umsetzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist, unter Rühren wasserfreies Brom zu dieser Schmelze zugibt während man die Temperatur bei 60 bis 70 ⁰C hält und anschließend das Bromderivat isoliert.

17. Verfahren nach Ansprüchen 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Monobromderivat herstellt, indem man 1 Mol Säure mit 50 g PCl₅ umsetzt und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt mit 60 ml wasserfreiem Brom umsetzt, wobei man das wasserfreie

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Brom im Verlauf von ungefähr 6 Stunden in kleinen Anteilen zugibt.

18. Verfahren nach Ansprüchen 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dibromderivat herstellt, indem man 1 Mol Säure mit 50 g PCl₅ umsetzt und dann das erhaltene Produkt mit 120 ml wasserfreiem Brom umsetzt, wobei man das wasserfreie Brom im Verlauf von ungefähr 18 Stunden in kleinen Anteilen zugibt.

19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Monomercaptoderxvats bei der Herstellungsstufe des Alkylthiouroniumsalzes 1 Mol Monobromderivat mit 50 ml Äthylalkohol und 1,1 Mol Thioharnstoff zur Umsetzung bringt.

20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dibromid als Zwischenprodukt herstellt und dieses anschließend mit 2,2 Mol Thioharnstoff in 100 ml Äthylalkohol pro Mol Dibromid in der Reaktionsmischung umsetzt.

21. Verfahren nach Ansprüchen 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung mit Natriumhydroxid durchführt.

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