WO2011147964A1 - Azelainsäurehaltige formulierung mit pigmentzusatz - Google Patents

Azelainsäurehaltige formulierung mit pigmentzusatz Download PDF

Info

Publication number
WO2011147964A1
WO2011147964A1 PCT/EP2011/058727 EP2011058727W WO2011147964A1 WO 2011147964 A1 WO2011147964 A1 WO 2011147964A1 EP 2011058727 W EP2011058727 W EP 2011058727W WO 2011147964 A1 WO2011147964 A1 WO 2011147964A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
azelaic acid
mono
diglycerides
composition according
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/058727
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Timm Schmidt
Thomas Zollner
Markus Friedrich
Original Assignee
Intendis Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intendis Gmbh filed Critical Intendis Gmbh
Publication of WO2011147964A1 publication Critical patent/WO2011147964A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present patent application relates to an azelaic acid-containing pharmaceutical composition, preferably an azelaic acid-containing gel with added pigment, which can be used inter alia in the treatment of rosacea and acne, and to a process for its production.
  • azelaic acid-containing topical formulations for certain dermatological disorders, for example, rosacea and acne.
  • Such compositions are described, inter alia, in the publications (DE 2817133 (preparation of azelaic acid), EP-A 0 305 407, EP-A 0 336 880, EP-A 1 032 379).
  • These products may be in different galenic form, for example as a cream, gel, lotion or foam.
  • azelaic acid derivatives for example, dialkyl esters.
  • compositions also contain other pharmaceutically active substances such as, for example, metronidazole (WO 2004/108143) or retinoids (WO 2007/082780).
  • metronidazole WO 2004/108143
  • retinoids WO 2007/082780.
  • document DE 2817133 A1 describes inter alia a cream containing azelaic acid and titanium dioxide. However, it is not about the treatment of inflammatory and vascular processes, such as acne or rosacea.
  • the publication DE 19857491 A1 describes a skin protection preparation in the case of disposition of the skin to impurities with covering pigment additive or titanium dioxide as UV filter as well as azelaic acid as dermatological active substance.
  • WO 95/25499 A1 describes a pulverulent, cosmetic preparation with action against acne using titanium dioxide-coated mica and salicylic acid.
  • topical preparations such as creams, gels, lotions or foams.
  • solid, powdered formulations based on silicones are disclosed.
  • no concrete formulation containing azelaic acid is disclosed.
  • WO 2007/083174 A1 discloses pigments which are exclusively stoichiometric conjugates of inorganic pigment and an acne active ingredient.
  • the document WO 2007/099398 A2 describes compositions consisting of metasilicates, C robates, lycolates, and one or more of the slippery seedlings are described. These compositions may additionally contain other active ingredients, inter alia azelaic acid. No specific preparations containing azelaic acid are disclosed.
  • Rosacea and acne are chronic skin conditions associated with redness of the skin, especially on the face.
  • Rosacea is a common skin inflammatory vascular disease characterized by clinical symptoms such as erythema, flushing, telangiectasia and / or inflammatory papules and pustules, which is the cosmetic problem especially at the beginning of treatment, but also later on Patients often perceive these as optical impairments, so patients often tend to mask these rednesses cosmetically, for example with masking pens.
  • the object of the present invention is therefore stable, azelaic acid-containing formulations, in particular with proven concentrations of active ingredient, for example 10 to 25% by weight of azelaic acid, in particular 15% by weight or also 20% by weight of azelaic acid for the therapy of rosacea and acne provide simultaneous solution of the individual cosmetic problems, without thereby affecting the course of therapy is adversely affected.
  • higher pigment additions should be avoided, which may possibly have effects on the stability, effectiveness or compatibility of the overall preparation.
  • the invention comprises a
  • composition containing 1-30% of salts or azelaic acid derivative and 0.01-10% of an interference pigment, characterized in that the interference pigment consists of a potassium aluminum silicate (KH 2 (AISi0 4 ) 3 from the group of mica Silicates), which is coated with titanium dioxide, wherein phyllosilicate and titanium dioxide are present in a ratio of 0.75: 1 to 1: 0.75.
  • the interference pigment contains potassium aluminum silicate in a proportion of 39-51% by weight and titanium oxide in a proportion of 49-61% by weight.
  • the present invention therefore comprises a
  • composition containing 1-30% of azeolauric or azelaic acid derivative and 0.01-10% of an interference pigment. 2.
  • composition according to claim 1 characterized in that the interference pigment is a silicate coated with titanium dioxide.
  • composition according to claim 1 characterized in that the interference pigment consists of a layered silicate (KH 2 (AISi0 4 ) 3, Mica), which is coated with titanium dioxide, wherein phyllosilicate and titanium dioxide in a ratio of 0.75: 1 to 1: 0.75, wherein the grain size is 80% in the range of 10 - 60 ⁇ and wherein the average
  • Particle diameter (D 50 ) is 18-25 ⁇ .
  • Polysorbate 80 0.00 - 3.00% by weight
  • Carbopol 980 0.50 - 2.00% by weight
  • composition according to claim 1 in the form of a cream, characterized by the following composition
  • Polysorbate 80 0.00 - 3.00% by weight
  • Carbopol 980 0.50 - 2.00% by weight
  • composition according to claim 1 in the form of a lotion, characterized by the following composition
  • Carbopol 971 0.50 - 2.00% by weight
  • composition according to claim 1 in the form of a foam, characterized by the following composition
  • Polysorbate 80 0.00 - 3.00% by weight
  • composition according to any one of claims 1-8 for the manufacture of a medicament for the therapy of rosacea and acne.
  • composition according to any one of claims 1-8 for the cosmetic coverage of redness caused by rosacea and / or acne.
  • composition according to any one of claims 1-8 as a sunscreen suitable for erythema caused by rosacea and / or acne.
  • a process for preparing a composition according to claims 1-8 characterized by the following steps: a) mixing the hydrophilic components, b) heating to 60 ° -80 ° C, c) dissolving the preservatives and complexing agents in the heated mixture, d) adding and Dispersion of the pigment or pigments by intensive homogenization,
  • step e2 heating the oil phase to 60 ° -80 ° C, in parallel to step e1 f) adding the oil phase from e2 to the prepared dispersion of e1 at 60 ° -80 ° C, and re-homogenizing the total formulation, g) cooling to 20 ° H) adding azelaic acid to the dispersion, cooled to 20 ° -35 ° C., while avoiding heating and / or shearing, i) stabilizing the pH to form the gel by adding sodium hydroxide solution. (Nominal pH: 4.6 - 5.0)
  • the formulations according to the invention comprise 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and at least one gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063- 87-0) or Carbopol 971.
  • the formulations according to the invention contain 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and at least one gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063 87-0) or Carbopol 971 and at least one lipid / stabilizer selected from the following group: mono- and diglycerides, cetostearyl alcohol, PEG-40-stearate, medium chain triglycerides, polysorbate 80, lecithin, mono- and diglycerides / ceto stearyl alcohol / Cetyl palmitate / cocoglycerides, mono- and diglycerides / PEG-30 glyceryl stearates, cetearyoctanoates.
  • methylcellulose xanthan gum
  • cross-linked polyacrylic acid polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063 87-0) or
  • the formulations according to the invention comprise 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and at least one hydrophilic component selected from the following group: water, dimethyl isosorbides, propylene glycol, and glycerol (85%).
  • the formulations according to the invention comprise 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and 0-5%, preferably 0-2% of a gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid Polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063-87-0) or Carbopol 971. Gels contain as gelling 0 - 2% cross-linked polyacrylic acid, preferably 0.5 - 1%. Foam formulations contain as gelling agent 0-2% methylcellulose and / or xanthan gum.
  • a gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid Polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063-87-0) or Carbopol 971.
  • Gels contain as gelling 0 - 2% cross-linked polyacrylic acid, preferably 0.5 - 1%.
  • Foam formulations contain as gel
  • the formulations according to the invention contain 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and 0-5%, preferably 0-2% of one Gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063-87-0) or Carbopol 971 and 0-3% polysorbates and 0-10%, in particular 0-5%, preferably 1 % Soy lecithin and lecithin.
  • Gels contain as gelling 0 - 2% cross-linked polyacrylic acid, preferably 0.5 - 1%.
  • Foam formulations contain as gelling agent 0-2% methyl cellulose and or xanthan gum,
  • the formulations according to the invention comprise 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and 0-5%, preferably 0-2% of a gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid Polymers such as Carbopol 980 (CAS No. 9063-87-0) or Carbopol 971 and 0-3% polysorbates and 0-10%, in particular 0
  • Gels contain as gelling 0 - 2% cross-linked polyacrylic acid, preferably 0.5 - 1%.
  • Foam formulations contain as gelling agent 0-2% methyl cellulose and or xanthan gum,
  • the formulations according to the invention comprise 1-30% azelaic acid or an azelaic acid derivative, 0.01-10% of an interference pigment and 0-5%, preferably 0-2% of a gelling agent selected from the following group: methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid Polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063-87-0) or Carbopol 971 and 0-3% polysorbates and 0-10%, especially 0
  • Gels contain as gelling 0 - 2% cross-linked polyacrylic acid, preferably 0.5 - 1%.
  • Foam formulations contain as gelling agent 0-2% methyl cellulose and or xanthan gum,
  • phyllosilicates in particular so-called interference pigments, are preferably used as pigments.
  • Interference pigments have the property of reflecting incident light with a changed color.
  • These are silicates, which have been coated with oxides of titanium, iron or chromium.
  • the silicates used according to the invention are in particular potassium aluminum silicate of the structure KH 2 (AISiO 4 ) 3 which has been coated with titanium dioxide in a ratio of 0.75: 1 to 1: 0.75.
  • Titanium Dioxide-Coated Potassium Aluminum Silicate Tianium Dioxide Coated Potassium Aluminum Silicate
  • Mika-based pearlescent dye used for coloring food and drugs.
  • the formulations of the invention can be used for a wide variety of skin types and skin tones, currency end conventional Cosmetics (such as concealers or the like) must be adjusted individually to the skin color or skin type. This leads to a significantly more positive evaluation of the drug by the patients and thus to a higher patient compliance, which in turn leads to a better therapeutic outcome.
  • the formulations according to the invention are preferably used by men, who in turn are equally affected by rosacea / acne, since men are also aware of the rosacea / acne cosmetic problems, but at the same time they are reluctant to cover cosmetics to grab.
  • the use of the formulation according to the invention has the effect of solving the cosmetic problem of male patients without the need for additional cosmetics.
  • the formulation according to the invention also acts as a light protection filter. In this sense, it also acts as UV protection for the affected skin. This already leads to the affected skin regions being protected against additional irritation by UV rays. It also eliminates the need for the use of appropriate sunscreen formulations, unless very intense irradiation conditions exist (such as on the beach, near the equator or at high altitude).
  • the formulations of the invention may be in the form of a gel, a cream, a lotion or a foam, with gels being preferred according to the invention.
  • azelaic acid or an azelaic acid derivative for example, a mono- or diacylester having 1 to 4 carbon atoms
  • the azelaic acid is used in a proportion of 1 to 30 wt .-%, preferably 10 to 25 wt .-%, wherein for a gel 15 wt .-% and a cream 20 wt .-% are preferred.
  • lipids / stabilizers used are the following products: mono- and diglycerides, cetostearyl alcohol, PEG-40-stearate, medium chain triglycerides, polysorbate 80, lecithin, mono- and diglycerides / cetostearyl alcohol / cetyl palmitate / cocoglycerides, mono- and diglycerides / PEG-30 glyceryl stearates, cetearyoctanoates.
  • a gelling agent for example, methylcellulose, xanthan gum, cross-linked polyacrylic acid polymers such as Carbopol 980 (CAS number 9063-87-0) or Carbopol 971 used. Hydrophilic components are water, dimethyl isosorbides, propylene glycol, and glycerol (85%).
  • a preservative for example, benzoic acid is used.
  • a complexing agent for example, disodium EDTA is used.
  • Green Shimmer consisting of potassium aluminum silicate KH 2 (AISi0 4) 3 (CAS 12001262) which was coated with titanium dioxide Ti0 2 (CAS 13463677). Potassium aluminum silicate and titanium dioxide are present in a ratio of 0.75: 1 to 1: 0.75, the grain size should be 80% in the range of 10 - 60 ⁇ (determined by laser diffraction measurement, for example with Mastersizer Malvern 2000). The average particle diameter (D 50 ) should be at 18-25 ⁇ .
  • the interference pigment contains potassium aluminum silicate in a proportion of 39-51% by weight and titanium oxide in a proportion of 49-61% by weight. Further details can be found in the corresponding manufacturer specification.
  • the formulations according to the invention contain 0.01-10.00% by weight of pigment.
  • 0.1 to 8 weight percent contain, preferably 0.5 to 6 weight percent, especially 1 to 5 weight percent, more preferably 3 weight percent.
  • silicate coated with iron oxide red (CAS 1309371), iron oxide yellow (CAS 51274001, iron oxide black (CAS 1317619) or chromium oxide green (CAS 1308389) or the use of pure oxides of iron and chromium and mixtures thereof is ever according to desired color result and coverage capacity possible.
  • a silicate coated with titanium dioxide as described above is particularly suitable since it reflects the light in the complementary color green without, however, coloring the formulation itself or the face and clothing.
  • the composition shown in Table 4 is mixed with an additional 1 to 100% by weight (preferably 2-10% by weight) of a blowing agent to make a foam and filled into a container (for example a spray can) with an outlet nozzle.
  • the blowing agents used are preferably substances which are present at room temperature as gases, but which can be liquefied under pressure. Examples of such blowing agents are hydrocarbons (such as propane, butane, isobutane), fluorinated alkanes (such as heptafluoropropane or tetrafluoroethane), dimethyl ether or mixtures thereof.
  • hydrocarbons such as propane, butane, isobutane
  • fluorinated alkanes such as heptafluoropropane or tetrafluoroethane
  • dimethyl ether or mixtures thereof.
  • the processes for producing such foams are in the literature described and require at this point no further explanation. For safety's sake, it should merely be noted that the composition described
  • the hydrophilic components of the formulations are mixed, and heated to 60 ° -80 ° C, preferably 70 ° C. This is where the preservatives and complexing agents are dissolved.
  • the dispersion of the pigment or the pigments is carried out by intensive homogenization, followed by the dispersion of the gelling agent or the gelling agent by re-homogenizing.
  • the oil phase is also at 60 ° -80 ° C, preferably
  • the azelaic acid is added to the cooled dispersion with no heating or shearing.
  • the oil phase can also be carried out at temperatures of 55-85 ° C.
  • Example 1 represents the reference formulation without added pigment.
  • a formulation according to the invention in the form of a gel, is prepared by the method described above.
  • the gel contains 15% by weight of azelaic acid and up to 3% Candurin ® "Green shimmer” Pigment
  • azelaic acid 15% by weight of azelaic acid and up to 3%
  • Candurin ® "Green shimmer” Pigment When measuring the absorption of the fo r SonnenCd igu ng of the skin responsible for UV-B radiation spectrum.. (280 - 320 nm) surprisingly showed all three formulations an absorption behavior as is desirable for a sunscreen product (see Figure 1) .
  • the absorption peak is in each case in the action maximum of the erythema ("sunburn") responsible UV-B rays (300 nm).
  • the absorption of the harmful UV-B rays could be further increased.
  • the combination of azelaic acid with the pigment therefore surprisingly exhibits a synergistic effect with respect to protection against UV-B radiation.
  • the formulation of the invention also shows due to the identical to the staining with the unpigmented preparation pharmaceutical properties with Finacea ® comparable or improved therapeutic success.
  • the subjects indicate that they prefer the gel according to the invention, due to the improved cosmetic properties and the resulting, clear optical decline of skin reddening. This preference leads to an improvement in compliance with the treatment plan, which in turn causes a faster healing of redness.
  • cytokines IL-1ß, IL-6 and TNF-alpha influences on the chemotactic factor MCP-1 (monocytic chemotactic protein-1), which is important for cutaneous inflammatory reactions, and on the factor VEGFA PF (vascular endothelial growth factor / vascular permeability factor, vascular, endothelial Growth factor / vascular permeability factor).
  • HaCaT cells are from a spontaneously immortalized, permanent, human keratinocyte cell line established by long-term culture of adult human keratinocytes under reduced calcium concentration and elevated temperature (Boukamp et al J Cell Biol 106: 761-771, 1988). HaCaT cells were propagated in culture medium. This consists of 88 ml of DMEM / Ham's F12 where glutamine, 10 ml of fetal calf serum, 1 ml of penicillin / streptomycin solution with 10,000 units / ml and 1 ml of glutamine.
  • the cells were expanded in culture flasks, detached with trypsin / EDTA (0.25% trypsin, 1 mmol EDTA ⁇ 4 Na) in Hank's Buffered Saline without Ca / Mg at approx. 80% confluency and converted into Petri dishes for experiments.
  • HaCaT cells were seeded in 6 well plates and 12 well plates with a cell number of 3 x 10 5 and 1.5 x 10 5 cells / well, respectively.
  • the cells were cultured to about 80% confluence in culture medium. 2 hours before planned UV irradiation, the cells were incubated with the ug substances. Immediately prior to irradiation, the cells were washed twice with PBS and irradiated therein. The irradiation was carried out by UVB (spectrum: 280-360 nM, max.320 nM) in a Waldmann UVB source UV7002 with 100 mJ. After UV irradiation, the cells were irradiated in culture medium in the presence or absence of the ug substances.
  • the cultures were terminated at 24h and 48h, respectively, after UVB irradiation, the supernatant was removed and centrifuged to remove debris and titanium dioxide coated potassium aluminum silicate. All cultures were set in triplicates. The supernatants were frozen at -80 ° C until further use.
  • the protein concentration was determined using commercial kits from Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA. The procedure was carried out according to the manufacturer's instructions (www.mesoscale.com). After addition of the block solution to the capture antibody precoated plates, the samples were incubated for 1 h and then washed.
  • a dilution solution (diluent) and 25 .mu. ⁇ of the sample or the calibration solution were used, incubated for 2 more hours and washed again. After this time, the addition of the detection antibody was carried out for 1 h. Following this, the samples were washed again, 150 ⁇ read buffer added and the electrochemiluminescence measured in an MSD Sector plate reader.
  • the experimental setup was analogous to Mastrofrancesco et al. (Mastrofrancesco A, Ottaviani M, Aspite N, Cardinali G, Izzo E, Graupe K, Zouboulis CC, Camera E, Picardo M.
  • Azelaic acid modulates the inflammatory response in normal human keratinocytes through PPARgamma activation, Exp Dermatol., 2010; 19: 813 -20), which demonstrated the beneficial effect of azelaic acid on the UVB-induced inflammatory response of keratinocytes (Mastrofrancesco et al.).
  • UVB irradiation has been shown to induce the cytokines IL-1 ⁇ , IL-6 and TNF- ⁇ .
  • the following cell culture approaches were carried out:
  • the following reagents were used for the treatment of the cells: Azelaic acid, Fluka, lot S3317131508B29, 20 mM
  • cytokines / chemokines were analyzed: - IL-1 ⁇
  • - MCP-1 CCL2 HaCaT cells were cultured in triplicates, irradiated with UVB of 100 mJ and then cultured for 24 or 48 times for the presence or absence of azelaic acid and optionally titanium dioxide-coated potassium aluminum silicate or the combination. Thereafter, proinflammatory cytokines were measured from the supernatants.
  • Table 1 b IL-1 ⁇ in HACaT cell supernatants after 48 h in pg / l
  • Table 1 d IL-6 in HACaT cell supernatants after 48 h in pg / l
  • Table 1f TNF- ⁇ in HACaT cell supernatants after 48 h in pg / l
  • Table 1q VGEF in HACaT cell supernatants after 24 h
  • Table 1i MCP-1 in HACaT cell supernatants after 24 h in pg / l
  • Table 1 j MCP-1 in HACaT cell supernatants after 48 h in pg / l
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the titanium dioxide-coated potassium aluminum silicates-enhanced reduction of VEGF expression could be of particular importance, since VEGF contributes directly to the vascular changes in the rosacea in addition to the pro-inflammatory effect (Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C, Rosenbaum JT. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea. Br J Ophthalmol. 2007; 91: 226-9).
  • the vascular endothelial growth factor / vascular permeability factor (VEGFA PF) is an important molecule that exerts an effect on angiogenesis and acts mitogenically on endothelial cells. In addition, it also increases the permeability of the blood vessels. Above all, it stimulates the endothelium of the blood vessels.
  • the rosacea is u.a. characterized by enlarged and enlarged vessels, especially in the convex parts of the face. Initially there are facial flushes and burning erythema. This is due to degenerative changes in the collagen and elastic fibers, which could be caused by repeated vasodilation. In the further course, increased vascular permeability leads to chronic lymphedema of the skin (Gomaa et al.).
  • a central pathogenetic factor that may be initially involved in the pathogenesis is VEGF or its ligands, VEGF receptors 1 (Flt-1) & 2 (Flk-1).
  • VEGF in lesional dermis is significantly increased in patients with rosacea compared to non-lesional skin (Gomaa A.H.A. et al., Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea J Cut Pathol 2007: 34: 748-753).
  • the VEGF receptors VEGF-R1 & 2 are also expressed more extensively in the endothelium of patients with rosacea (Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C, Rosenbaum JT Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea Ophthalmol. 2007; 91: 226-9).
  • Retinoids which include, for example, all-trans retinoic acid or isotretinoin, can reduce VEGF production of keratinocytes in vitro (Lachgar S et al., Dermatol 1999: 199 (suppl 1): 25-27). The extent to which this is the cause of their good effect, especially in moderate and severe rosacea (Sobottka A, Lehman n P. Rosacea 2009: New findings on pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic strategies, Dermatologist 2009, 60: 999-1009), is currently still not clear.
  • azelaic acid leads to a reduction of this important endothelial growth factor. Thus, this effect could also contribute to the action of azelaic acid on rosacea.
  • VEGF production of keratinocytes by combining azelaic acid with titanium dioxide coated potassium aluminum silicate is enhanced compared to monotherapy. This could lead to improved efficacy in the treatment of rosacea by combination therapy compared to monotherapy.
  • a combination of azelaic acid 20mM and titania-coated potassium aluminum silicate 3% significantly outperforms the anti-inflammatory effect compared to azelaic acid 20mM alone in UVB-irradiated skin cell cultures.
  • titanium dioxide-coated potassium aluminum silicate does not adversely affect the efficacy of azelaic acid on the treatment of rosacea.
  • a supporting factor could be present in the anti-inflammatory, vascular-sealing and antiproliferative action.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft eine azelainsäurehaltige, pharmazeutische Zusammensetzung, bevorzugt ein azelainsaurehaltiges Gel mit Pigmentzusatz, welches unter anderem bei der Behandlung von Rosazea und Akne eingesetzt werden kann sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Description

Azelainsäurehaltige Formulierung mit Pigmentzusatz
Die vorl iegende Patentan meld u ng betrifft ei ne azelainsäu rehaltige, pharmazeutische Zusammensetzung, bevorzugt ein azelainsäurehaltiges Gel mit Pigmentzusatz, welches unter anderem bei der Behandlung von Rosazea und Akne eingesetzt werden kann, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Hintergrund und Stand der Technik Es ist bekannt, für bestimmte dermatologische Erkrankungen, zum Beispiel Rosazea und Akne, azelainsäurehaltige, topische Formulierungen einzusetzen. Derartige Zusammensetzungen werden unter anderem in den Druckschriften (DE 2817133 (Herstellung von Azelainsäure), EP- A 0 305 407, EP-A O 336 880, EP-A 1 032 379) beschrieben . Diese Produkte können in unterschiedlicher galenischer Form vorliegen, beispielsweise als Creme, Gel, Lotion oder Schaum. I n d en Zu bere itu n g en d es Sta n d es d er Tech n i k we rd e n tei lwei se a u ch Azelainsäurederivate verwendet, zum Beispiel Dialkylester. Darüber hinaus enthalten die Zusammensetzungen teilweise noch andere pharmazeutisch aktive Su bstanzen , wie beispielsweise Metronidazol (WO 2004/108143) oder Retinoide (WO 2007/082780). Zur Behandlung hyperpigmentärer Dermatosen wird in Druckschrift DE 2817133 A1 unter anderem eine Creme enthaltend Azelainsäure und Titandioxid beschrieben. Es geht dort allerdings nicht um die Therapie entzündlicher und vaskulärer Prozesse, wie beispielsweise der Akne oder der Rosazea. In der Druckschrift DE 19857491 A1 wird ein Hautschutzpräparat bei Disposition der Haut zu Unreinheiten mit abdeckendem Pigmentzusatz oder Titandioxid als UV- Filter sowie Azelainsäure als dermatologischen Wirkstoff beschrieben. In der Druckschrift WO 95/25499 A1 wird eine pulverförmige, kosmetische Zubereitung mit Wirkung gegen Akne unter Verwendung von mit Titandioxid beschichtetem Mica und Salicylsäure beschrieben. Es gibt jedoch keinerlei H inweise auf topische Zubereitungen, wie Cremes, Gele, Lotionen oder Schäume. Es werden lediglich feste, pulverförmige Zubereitungen, basierend auf Silikonen offenbart. Desweiteren wird keine konkrete Formulierung offenbart, die Azelainsäure enthält. In der Druckschrift WO 2007/083174 A1 werden Pigmente offenbart, die ausschließlich stöchiometrische Konjugate aus anorganischem Pigment und einem Aknewirkstoff darstellen. In der Druckschrift WO 2007/099398 A2 werden Kompositionen, bestehend aus Metasilikaten, Ca rbo n aten , G lyko n aten u n d ei n em od er m eh reren S u lfaten besch ri eben . D i ese Zusammensetzungen können zusätzlich andere Wirkstoffe unter anderem Azelainsäure enthalten. Es werden keinerlei konkrete, Azelainsäure enthaltende Zubereitungen offenbart.
Rosazea und Akne sind chronisch verlaufende Hauterkrankungen, die mit Rötungen der Haut einhergehen, insbesondere im Gesicht. Rosazea ist eine weitverbreitete, inflammatorischvaskuläre Hauterkrankung, die durch klinische Symptome wie Erytheme, plötzliches Erröten („flushing"), Teleangiektasien und/oder entzündliche Papeln und Pusteln gekennzeichnet ist. Gerade zu Beginn einer Behandlung, aber auch im weiteren Verlauf, stellt das kosmetische Problem der permanent vorhandenen Gesichtsrötung einen wesentlichen Faktor dar. Patienten empfinden diese oftmals als optische Beeinträchtigung. Betroffene Patienten neigen daher häufig dazu, diese Rötungen kosmetisch zu überdecken, beispielsweise mit Abdeckstiften.
Es ist allerdings höchst unklar, ob es Wechselwirkungen zwischen der Therapie durch azelain- säurehaltige Form u lierungen u nd d iesen Kosmeti ka gibt. Dermatologen kön nen n icht ausschließen, dass derartige Kosmetika den Therapieverlauf eher ungünstig beeinflussen.
Es besteht daher Bedarf an der Bereitstellung neuer, azelainsäurehaltiger Zusammensetzungen, die die Therapie der Rosazea und der Akne ermöglichen unter gleichzeitiger Lösung der individuellen kosmetischen Probleme, ohne dass dabei der Therapieverlauf ungünstig beeinflusst wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es folglich, stabile, azelainsäurehaltige Formulierungen, insbesondere mit bewährten Konzentrationen an Wirkstoff, beispielsweise 10 bis 25 Gewichts-% Azelainsäure, insbesondere 15-Gewichts-% oder auch 20 Gewichts-% Azelainsäure für die Therapie der Rosazea und der Akne bereitzustellen unter gleichzeitiger Lösung der individuellen kosmetischen Probleme, ohne dass dabei der Therapieverlauf ungünstig beeinflusst wird. Insbesondere sollen höhere Pigmentzusätze vermieden werden, die eventuell Einflüsse auf die Stabilität, Wirksamkeit oder auch Verträglichkeit der Gesamtzubereitung haben können.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass ein Zusatz von anorganischen Pigmenten, zu azelainsäurehaltigen Formulierungen die eingangs geschilderten Probleme löst. Überraschenderweise zeigten die Kombinationen aus Azelainsäure und Interferenzpigment eine verbesserte anti- inflammatorische Wirkung gegenüber reiner Azelainsäure. Es wurde weiterhin gefunden, dass sich stabile, pigmenthaltige Azelainsaureformulierungen du rch ein bestimmtes Verfahren herstellen lassen . H ierbei ist auf die Reihenfolge der Verfahrensschritte zu achten. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist insbesondere darauf zu achten, dass keine Erwärmung bei oder nach der Zugabe der Azelainsäure auftritt.
Die Erfindung umfasst eine
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 1 - 30 % Aze l a i n s ä u re od e r e i n Azelainsäurederivat und 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes, dadurch gekennzeichnet, dass das Interferenzpigment aus einem Kalium Aluminiumsilikat (KH2(AISi04)3 aus der Gruppe der Mica-Silikate) besteht , welches mit Titandioxid überzogen wird, wobei Schichtsilikat und Titandioxid in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75 vorliegen. Insbesondere enthält das Interferenzpigment Kalium Aluminiumsilikat in einem Anteil von 39- 51 Gew-% und Titanoxid in einem Anteil von 49 bis 61 Gew.-%. Die vorliegende Erfindung umfasst daher eine
1 . Pharmazeutische Formulierung enthaltend 1 - 30 % Aze l a i n sä u re od e r e i n Azelainsäurederivat und 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Gel handelt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Interferenzpigment um ein mit Titandioxid beschichtetes Silikat handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Interferenzpigment aus einem Schichtsilikat (KH2(AISi04)3, Mica) besteht , welches mit Titandioxid überzogen wird, wobei Schichtsilikat und Titandioxid in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75 vorliegen, wobei die Korngrösse zu 80% im Bereich von 10 - 60 μηη liegt und wobei der mittlere
Partikeldurchmesser (D50) bei 18-25μηΊ liegt. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form eines Gels gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono- / diglyceride 0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mlttelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride / Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride/
PEG-30 Glycerylstearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.50 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form einer Creme, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride 0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mittelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride / Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.50 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form einer Lotion, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride -0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mlttelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbate 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono- / diglycerides/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.00 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.50 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 (Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" (Mica 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form eines Schaumes, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride 0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mittelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglycerides / Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglycerides/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoate 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.00 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Rosazea und Akne.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur kosmetischen Abdeckung von durch Rosazea und/ oder Akne hervorgerufenen Hautrötungen.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8 als Sonnenschutzmittel geeignet bei durch Rosazea und/ oder Akne hervorgerufenen Hautrötungen.
Arzneimittel zur Therapie von Rosazea und Akne enthaltend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1-8, gekennzeichnet durch folgende Schritte: a) Mischung der hydrophilen Komponenten, b) Erwärmung auf 60°-80°C, c) Lösung der Konservierungsmittel und Komplexbildner in der erwärmten Mischung, d) Zugabe und Dispersion des Pigments bzw. der Pigmente durch intensives Homogenisieren,
e1) Zugabe und Dispersion des Gelbildners oder der Gelbildner durch erneutes Homogenisieren,
e2) Erwärmung der Ölphase auf 60°-80°C, parallel zu Schritt e1 f) Zugabe der Ölphase aus e2 zu der vorbereiten Dispersion aus e1 bei 60°-80°C, und nochmalige Homogenisierung der Gesamtformulierung, g) Abkühlung auf 20°-35°C, h) Zugabe von Azelainsäure zu der auf 20°-35°C, abgekühlten Dispersion unter Vermeidung von Erwärmung und/oder Scherung, i) pH-Stabilisierung unter Ausbildung des Gels mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung. (Soll-pH: 4,6 - 5,0)
In einer Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und mindestens ein Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063- 87-0) oder Carbopol 971. In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und mindestens ein Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063- 87-0) oder Carbopol 971 sowie mindestens ein Lipid/Stabilisator ausgewählt aus folgender Gruppe: Mono- und Diglyceride, Cetostearylalkohol, PEG-40-Steerat, Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge, Polysorbat 80, Lecithin, Mono- und Diglyceride/Ceto- stearylalkohol/Cetylpalmitat/Cocoglyceride, Mono- und Diglyceride/PEG-30-Glycerylstearate, Cetearyoctanoate.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und mindestens eine hydrophile Komponente ausgewählt aus folgender Gruppe: Wasser, Dimethylisosorbide, Propylenglycol, und Glycerin (85 %).
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und 0 - 5%, bevorzugt 0 - 2% eines Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063-87-0) oder Carbopol 971 . Gele enthalten als Geliermittel 0 - 2% quervernetzte Polyacrylsäure, bevorzugt 0,5 - 1 %. Schaumformulierungen enthalten als Geliermittel 0 - 2% Methylcellulose und oder Xanthangummi, In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und 0 - 5%, bevorzugt 0 - 2% eines Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063-87-0) oder Carbopol 971 sowie 0 - 3% Polysorbate und 0 - 10%, insbesondere 0 - 5%, bevorzugt 1 % Sojalecithin und Lecithin. Gele enthalten als Geliermittel 0 - 2% quervernetzte Polyacrylsäure, bevorzugt 0,5 - 1 %. Schaumformulierungen enthalten als Geliermittel 0 - 2% Methylcellulose und oder Xanthangummi,
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und 0 - 5%, bevorzugt 0 - 2% eines Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063-87-0) oder Carbopol 971 sowie 0 - 3% Polysorbate und 0 - 10%, insbesondere 0
- 5%, bevorzugt 1 % Sojalecithin und Lecithin sowie 0 - 15%, bevorzugt 0,5 - 5%, insbesondere 0 - 2%, besonders 1 % mittelkettige Triglyceride. Gele enthalten als Geliermittel 0 - 2% quervernetzte Polyacrylsaure, bevorzugt 0,5 - 1 %. Schaumformulierungen enthalten als Geliermittel 0 - 2% Methylcellulose und oder Xanthangummi,
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 1 - 30 % Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat, 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes und 0 - 5%, bevorzugt 0 - 2% eines Geliermittel, ausgewählt aus folgender Gruppe: Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063-87-0) oder Carbopol 971 sowie 0 - 3% Polysorbate und 0 - 10%, insbesondere 0
- 5%, bevorzugt 1 % Sojalecithin und Lecithin sowie 0 - 15%, bevorzugt 0,5 - 5%, insbesondere 0 - 2%, besonders 1 % mittelkettige Triglyceride und weiterhin 5 - 15%, bevorzugt 5 - 13, bevorzugt 10 - 13% insbesondere 1 1 - 13% Propylenglycol. Gele enthalten als Geliermittel 0 - 2% quervernetzte Polyacrylsäure, bevorzugt 0,5 - 1 %. Schaumformulierungen enthalten als Geliermittel 0 - 2% Methylcellulose und oder Xanthangummi,
Erfindungsgemäß kommen als Pigmente bevorzugt Schichtsilikate, insbesondere sogenannte Interferenzpigmente zum Einsatz. Interferenzpigmente haben die Eigenschaft, einfallendes Licht mit einer veränderten Farbe zu reflektieren. Es handelt sich dabei um Silikate,, welche mit Oxiden von Titan, Eisen oder Chrom beschichtet wurden. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Silikaten handelt es sich insbesondere um Kalium Aluminium Silikat der Struktur KH2(AISi04)3 , welches mit Titandioxid beschichtet wurde und zwar in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75. Titandioxid beschichtetes Kalium Aluminium Silikat (Titandioxid beschichtetes Kalium Aluminium Silikat) ist ein sogenannter Mika-basierter Perleffekt Farbstoff, der zum Färben von Nahrungsund Arzneimittel verwendet wird. Es handelt sich um ein grünlich schimmerndes Interferenzpigment, welches durch Brechung/Reflektion des Lichtes in der Lage ist, Hautrötungen optisch zu mildern. Es ist davon auszugehen, dass der Zusatz der oben gen a n nten P ig m ente zu azelainsäurehaltigen Formulierungen den Therapieverlauf nicht negativ beeinflusst, sondern auf vielfache Weise eher positiv wirkt. Durch den Einsatz der Pigmente wird zudem eine optisch deutlich wahrnehmbare Verringerung der Hautrötung erreicht, so dass die Patienten psychisch stabilisiert werden: Der Effekt, des "Verschwindens" der Hautrötungen führt dazu, dass die Patienten das Gefühl haben, keine weiteren Kosmetika zur Abdeckung benutzen zu müssen. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen für die verschiedensten Hauttypen und Hauttönungen einsetzbar sind , wäh rend herkömmliche Kosmetika (wie beispielsweise Abdeckstifte oder äh nliches) individuell an die jeweilige Hauttönung bzw. den Hauttyp angepasst werden müssen. Dies führt zu einer deutlich positiveren Bewertung des Präparates durch die Patienten und somit zu einer höheren Patientencompliance, die wiederum zu einem besseren Therapieerfolg führt. Es wurde diesbezüglich insbesondere festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen insbesondere von Männern, die ihrerseits gleichermaßen von Rosazea/Akne betroffen sind, bevorzugt verwendet werde, da sich auch Männer der kosmetischen Probleme der Rosazea/Akne bewusst sind, sie aber gleichzeitig nur ungern zu abdeckenden Kosmetika greifen. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung bewirkt, dass das kosmetische Problem der männlichen Patienten gelöst wird, ohne dass zusätzliche Kosmetika nötig wären.
Darü ber h inaus wu rde festgestellt, dass d ie erfind ungsgemäße Formu lieru ng auch als Lichtschutzfilter wirkt. In diesem Sinne wirkt sie auch als UV-Schutz für die betroffene Haut. Dies führt bereits dazu, dass die betroffenen Hautregionen einen Schutz vor zusätzlicher Reizung durch UV-Strahlen erhalten. Ferner entfällt die Notwendigkeit zur Benutzung entsprechender Sonnenschutzformulierungen, sofern nicht besonders intensive Bestrahlungsverhältnisse bestehen (wie beispielsweise am Strand, in Äquatornähe oder in großer Höhe).
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als Gel, als Creme, als Lotion oder als Schaum vorliegen, wobei Gele erfindungsgemäß bevorzugt sind. In jedem Fall wird als therapeutisch aktiver Inhaltsstoff Azelainsäure oder ein Azelainsäurederivat (beispielsweise ein Mono- oder Diakylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) verwendet. Die Azelainsäure wird dabei in einem Anteil von 1 bis 30 Gew.-% eingesetzt, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-%, wobei für ein Gel 15 Gew.-% und eine Creme 20 Gew.-% bevorzugt sind.
Als Lipide/Stabilisatoren werden beispielsweise folgende Produkte eingesetzt: Mono- und Diglyceride, Cetostearylalkohol, PEG-40-Steerat, Triglyceride m it mittlerer Ketten länge, Polysorbat 80, Lecithin, Mono- und Diglyceride/Cetostearylalkohol/Cetylpalmitat/Cocoglyceride, Mono- und Diglyceride/PEG-30-Glycerylstearate, Cetearyoctanoate.
Als Geliermittel wird beispielsweise Methylcellulose, Xanthangummi, quervernetzte Polyacrylsäure Polymere wie beispielsweise Carbopol 980 (CAS Nummer 9063-87-0) oder Carbopol 971 eingesetzt. Hydrophile Komponenten sind Wasser, Dimethylisosorbide, Propylenglycol, und Glycerin (85 %). Als Konservierungsmittel wird beispielsweise Benzoesäure eingesetzt. Als Komplexbildner wird beispielsweise Dinatrium EDTA eingesetzt.
Bei den Pig menten hand elt es sich i nsbesond ere u m grüne Interferenzpigmente, wie beispielsweise das kommerziell bei der Merck KGaA, Darmstadt erhältliche Candurin® "Green Shimmer", bestehend aus Kalium Aluminium Silikat KH2(AISi04)3 (CAS 12001262), welches mit Titandioxid Ti02(CAS 13463677) beschichtet wurde. Kalium Aluminium Silikat und Titandioxid liegen hierbei in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75 vor, wobei die Korngrösse zu 80% im Bereich von 10 - 60 μηι liegen sollte (bestimmt mittels Laserbeugungsmessung z.B. mit Mastersizer Malvern 2000). Der mittlere Partikeldurchmesser (D50) sollte dabei bei 18-25μηι liegen. Insbesondere enthält das Interferenzpigment Kalium Aluminiumsilikat in einem Anteil von 39-51 Gew-% und Titanoxid in einem Anteil von 49 bis 61 Gew.-%. Weitere Details sind der entsprechenden Herstellerspezifikation zu entnehmen. Die erfindungsgemässen Formulierungen enthalten 0.01 - 10.00 Gewichtsprozent an Pigment. Vorzugsweise sind 0.1 - 8 Gewichtsprozent enthalten, bevorzugt 0.5 - 6 Gewichtsprozent, insbesondere 1 - 5 Gewichtsprozent, weiterhin bevorzugt 3 Gewichtsprozent.
Auch die Verwendung von mit Eisenoxid Rot (CAS 1309371 ), Eisenoxid Gelb (CAS 51274001 , Eisenoxid Schwarz (CAS 1317619) oder Chromoxid Grün (CAS 1308389) beschichtetem Silikat bzw. der Einsatz von puren Oxiden von Eisen und Chrom und Mischungen aus diesen ist je nach gewünschtem Farbergebnis und Abdeckungsvermögen möglich.
Soll jedoch eine optisch möglichist neutrale Reduktion einer Hautrötung erfolgen, bietet sich ein wie oben beschriebenes mit Titandioxid beschichtetes Silikat besonders an, da dieses das Licht in der Komplementärfarbe grün reflektiert, ohne jedoch die Formulierung selbst oder Gesicht und Kleidung anzufärben.
Zur pH Stabilisierung wird insbesondere Natriumhydroxidlösung verwendet. Obwohl das Wirkungsoptimum von Azelainsäure naturgemäß im sauren Bereich liegt, Farbstoffe aber bekannterweise außerhalb des neutralen pH-Bereiches von 7 zur Instabilität bzw. Verfärbung neigen, ließen sich überraschenderweise trotzdem farbstabile Formulierungen mit den ausgewählten Pigmenten und mit einem sauren pH-Wert herstellen (Soll-pH: 4,6 - 5,0). Tabellen 1 bis 4 zeigen beispielhafte Zusammensetzungen erfindungsgemäßer Formulierungen ohne jedoch limitierend zu sein. Die Mengenangaben erfolgen in Gewichtsprozenten . I n Klammern werden jeweils die bevorzugten Zusammensetzungen angegeben. Tabelle 1: Gelformulierung
Figure imgf000014_0001
Tabelle 2: Cremeformulierung
Figure imgf000015_0001
Tabelle 3: Lotionformulierung
Figure imgf000016_0001
Tabelle 4: Schaumformulierung
Figure imgf000017_0001
Die in Tabelle 4 dargestellte Zusammensetzung wird zur Herstellung eines Schaumes mit zusätzlichen 1 -100 Gew % (bevorzugt 2-10 Gew. %) eines Treibmittels gemischt und in einen Container (beispielsweise eine Spraydose) mit einer Auslassdüse gefüllt. Als Treibmittel dienen dabei bevorzugt Substanzen, die bei Raumtemperatur als Gase vorliegen, die aber unter Druck verflüssigt werden können. Beispiele solcher Treibmittel sind Kohlenwasserstoffe (wie Propan, Butan, Isobutan), fluorierte Alkane (wie Heptafluorpropan oder Tetrafluoroethan), Dimethylether oder deren Mischungen. Die Verfahren zur Herstellung derartiger Schäume sind in der Literatur beschrieben und bedürfen an dieser Stelle keiner weiteren Erläuterung. Sicherheitshalber sei lediglich angemerkt, dass die in Tabelle 4 beschriebene Zusammensetzung sich natürlich zu 100 Gew.-% addiert. Das Treibmittel wird zusätzlich beaufschlagt.
Herstellung Die Herstellung der erfindu ngsgemäßen Formulierungen erfolgt durch das nachfolgend beschriebene Verfahren:
Zunächst werden die hydrophilen Komponenten der Formulierungen gemischt, und auf 60°-80°C, bevorzugt 70°C erwärmt. Hierin werden die Konservierungsmittel und Komplexbildner gelöst.
Anschließend erfolgt die Dispersion des Pigments bzw. der Pigmente durch intensives Homogenisieren, daraufhin erfolgt die Dispersion des Gelbildners oder der Gelbildner durch erneutes Homogenisieren. Parallel hierzu wird die Ölphase ebenfalls auf 60°-80°C, bevorzugt
70°C erwärmt und zu der wie oben vorbereiteten Dispersion zu gegeben u nd d ie
Gesamtformulierung nochmals homogenisiert.
Danach wird unter Rühren auf 20°-35°C, bevorzugt 30°C abgekühlt.
Zu der abgekühlten Dispersion wird die Azelainsäure zugegeben, wobei weder eine Erwärmung noch eine Scherung erfolgen darf.
Abschließend erfolgt die pH-Stabilisierung unter Ausbildung des Gelanteils mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung. (Soll-pH: 4.6 - 5.0). Die Temperaturangaben verstehen sich als bevorzugte Bereichsangaben. Die Mischung der Komponenten kann auch bei Temperaturen von 55-85°C erfolgen.
Die Ölphase kann auch auf Temperaturen von 55-85°C erfolgen.
Es muss an d ieser Stel le betont werden, dass die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen, insbesondere erfindungsgemäßen Gelen , durch Standardmethoden nicht gelingt. Ein einfacher Zusatz von Pigmenten zu azelainsäurehaltigen Formulierungen führt zu Instabilität dieser Formulierungen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist insbesondere darauf zu achten, dass keine Erwärmung bei oder nach der Zugabe der Azelainsäure auftritt. Die beobachteten I nstabi litäten si nd wah rscheinl ich darauf zurückzufü hren , dass sich d ie Azelainsäure bei höheren Temperaturen teilweise oder ganz löst und anschließend wieder auskristallisiert wobei die Pigmente als Impfkristalle dienen. Leider sind die derart entstehenden Formulierungen instabil. Das oben beschriebene Herstellungsverfahren löst diese Probleme, da die Zugabe der Azelainsäure in die bereits abgekühlte Formulierung erfolgt und somit kein teilweises oder vollständiges Lösen der Azelainsäure erfolgt. Weiterhin erfolgt die Zugabe der Azelainsäure sehr spät im Herstellungsprozess, so dass keine energetische Belastung der Azelainsäure durch das Rühren erfolgt. Letztendlich entsteht die Viskosität der Formulierung erst durch Neutralisation des Carbomers am Ende des Herstellungsverfahrens, was die homogene Eintragung der Pigmente als auch der Azelainsäure erleichtert. Die oben geschilderten Probleme bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen und deren Lösung durch das erfindungsgemäße Verfahren waren für den Fachmann nicht naheliegend.
Beispiele
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen illustriert, ohne dass diese ihrerseits beschränkend wirken sollen. Beispiel 1 stellt dabei die Referenzformulierung ohne Pigmentzusatz dar.
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3
Azelainsäure 15% 15% 15%
Benzoesäure 0,1 % 0,1 % 0,1 %
Dinatrium EDTA 0,1 % 0,1 % 0,1 %
Carbopol 980 1 % 1 % 1 %
Propylenglycol 12% 12% 12%
Polysorbat 80 1 ,5% 1 ,5% 1 ,5%
Mittelkettige Triglyceride 1 % 1 % 1 %
Lecithin 1 % 1 % 1 %
Candurin® "Green Shimmer" 0% 1 ,5% 3%
Natrium Hydroxid 0,2%. 0,2%. 0,2%
Eine erfindungsgemäße Formulierung, in Form eines Gels, wird durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt. Das Gel enthält 15 Gew.% Azelainsäure und bis zu 3 % Candurin®„Green Shimmer" Pigment. Bei Messung der Absorption des fü r Sonnenschäd igu ng der Haut verantwortlichen UV-B Strahlungsspektrums (280 - 320nm) zeigten überraschenderweise alle drei Formulierungen ein Absorptionsverhalten, wie es für ein Sonnenschutzprodukt erstrebenswert ist (siehe Figur 1 ). Der Absorptions-Peak liegt jeweils im Wirkungsmaximum der für die Erythembildung („Sonnenbrand") verantwortlichen UV-B Strahlen (300nm). Je nach Konzentration des Pigments ließ sich die Absorption der schädlichen UV-B Strahlen noch weiter steigern. Die Kombination von Azelainsäure mit dem Pigment zeigt daher überraschenderweise einen synergetischen Effekt bezüglich des Schutzes gegen UV-B Strahlung. Die erfindungsgemäße Formulierung zeigt außerdem aufgrund der bis auf die Färbung mit dem unpigmentierten Präparat identischen pharmazeutischen Eigenschaften einen mit Finacea® vergleichbaren bzw. verbesserten Therapieerfolg. Gleichzeitig geben die Probanden zu erkennen, dass sie das erfindungsgemäße Gel bevorzugen, aufgrund der verbesserten kosmetischen Eigenschaften und des daraus resultierenden, deutlichen optischen Rückgangs der Hautrötung. Diese Bevorzugung führt zu einer Verbesserung der Einhaltung des Therapieplans, welches wiederum eine schnellere Abheilung der Hautrötungen bewirkt.
In einem weiteren Test wird der Einfluss des verwendeten Pigments auf die bekannten Effekte der Azelainsäure hinsichtlich der Expression der Cytokine IL-1ß, IL-6 und TNF-alpha untersucht. Neben diesen Zytokinen sollen auch Einflüsse auf den generell für kutane Entzündungsreaktionen wichtigen chemotaktische Faktor MCP-1 (monocytisches chemotaktisches Protein-1) und auf den für die Pathogenese der Rosacea bedeutsame Faktor VEGFA PF (Vascular endothelial growth factor / vascular permeability factor, Vaskulärer,endothelialer Wachstumsfaktor / vaskulärer Permeabilitätsfaktor) untersucht werden.
Material und Methoden
HaCaT-Zellen entstammen einer spontan immortalisierten, permanenten, humanen Keratinozytenzelllinie, die durch Langzeitkultur adulter humaner Keratinozyten unter verminderter Calciumkonzentration und erhöhter Temperatur etabliert wurden (Boukamp et al. J Cell Biol 106:761-771, 1988). HaCaT Zellen wurden in Kulturmedium propagiert. Dieses besteht aus 88 ml DMEM/Ham's F12 wo Glutamin, 10 ml fötalem Kälberserum, 1 ml Penicillin/Streptomycinlösung mit 10.000 Einheiten/ml sowie 1 ml Glutamin. Die Zellen wurden in Kulturflaschen expandiert, mit Trypsin/EDTA (0.25% Trypsin, 1mMol EDTA x 4 Na) in Hank's Buffered Saline ohne Ca/Mg bei ca.80% Konfluenz abgelöst und in Petrischalen für Versuche umgesetzt.
HaCaT Zellen wurden in 6 Napf- bzw.12 Napf-Platten ausgesät mit einer Zellzahl von 3 x 105 bzw. 1.5 x 105 Zellen/Napf. Die Zellen wurden bis zu einer Konfluenz von ca. 80% in Kulturmedium kultiviert. 2h vor geplanter UV-Bestrahlung wurden die Zellen mit den u.g. Substanzen inkubiert. Unmittelbar vor Bestrahlung wurden die Zellen 2 x mit PBS gewaschen und darin bestrahlt. Die Bestrahlung erfolgte durch UVB (Spektrum: 280 - 360 nM, max.320 nM) in einer Waldmann-UVB Quelle UV7002 mit 100 mJ. Nach erfolgter UV-Bestrahlung wurden die Zellen in Kulturmedium in An- bzw. Abwesenheit der u.g. Substanzen bestrahlt. Die Kulturen wurden 24h bzw. 48h nach UVB-Bestrahlung beendet, der Überstand abgenommen und zentrifugiert, um Debris und Titandioxid beschichtetes Kalium Aluminium Silikat zu entfernen. Alle Kulturen wurden in Triplikaten angesetzt. Die Überstände wurden bei -80°C bis zur weiteren Verwendung eingefroren. Die Bestimmung der Proteinkonzentration erfolgte mit kommerziellen Kits der Firma Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA. Die Durchführung erfolgte nach Anweisung des Herstellers (www.mesoscale.com) . Nach Zugabe der Blocklösung zu den mit Fangantikörpern vorbeschichteten Platten wurden die Proben für 1 h inkubiert und anschließend gewaschen. Im Anschluß wurde eine Verdünnungslösung (Diluent) sowie 25 μΙ der Probe oder der Kalibirierungslösung eingesetzt, 2 weitere Stunden inkubiert und erneut gewaschen. Nach Ablauf dieser Zeit erfolgte die Zugabe des Detektionsantikorpers für 1 h. Im Anschluß daran wurden die Proben erneut gewaschen, 150 μΙ Auswertepuffer (Read Buffer) hinzu pipettiert und die Elektrochemiluminszenz in einem MSD Sector Plattenleser gemessen. Der Versuchsaufbau wurde analog Mastrofrancesco et al. (Mastrofrancesco A, Ottaviani M, Aspite N, Cardinali G, Izzo E, Graupe K, Zouboulis CC, Camera E, Picardo M. Azelaic acid modulates the inflammatory response in normal human keratinocytes through PPARgamma activation. Exp Dermatol. 2010;19:813-20) durchgeführt, in dem die positive Wirkung von Azelainsäure auf die UVB- induzierte inflammatorische Antwort von Keratinozyten gezeigt wurde (Mastrofrancesco et al.). In diesem Papier wurde gezeigt, dass UVB-Bestrahlung zu einer Induktion der Zytokine IL-1ß, IL-6 und TNF-α führt. Es wurden folgende Zellkulturansätze durchgeführt:
Unbestrahle HaCaTs
- Bestrahlte HaCaTs (100 mJ)
- Bestrahlte HaCaTs (100 mJ) in Anwesenheit von Azelainsäure,
Bestrahlte HaCaTs (100 mJ) in Anwesenheit von Azelainsäure und Titandioxid beschichteten Kalium Aluminium Silikat
Folgende Reagenzien wurden für die Behandlung der Zellen eingesetzt: - Azelainsäure, Fluka, Charge S3317131508B29, 20 mM
Titandioxid beschichteten Kalium Aluminium Silikat, Merck Darmstadt, Charge W08012807X, 3%
Folgende Zytokine/Chemokine wurden analysiert: - IL-1 ß
- IL-6
- TNF-a
- VEGF
- MCP-1 = CCL2 HaCaT Zellen wurden in Triplikaten kultiviert, mit 100 mJ UVB bestrahlt und anschließend über 24 bzw. 48 h i n An- bzw. Abwesenheit von Azelainsäure und ggf. Titandioxid beschichtetes Kalium Aluminium Silikat oder der Kombination kultiviert. Danach wurden aus den Überständen proinflammatorische Zytokine gemessen. Die Zytokine IL-1 ß (A), IL-6 (B), TNFa (C), VEGF (D) sowie MCP-1 /CCL2 (E) wurden nach 24 (Reihe I ) bzw. 48 h (Reihe I I ) i m Ü berstand in Dreifachbestimmung mit Mesoscale gemessen. Dargestellt sind Mittelwerte sowie die jeweiligen Einzelwerte der Proteinbestimmungen.
In den Tabellen steht die Abkürzung Aza für Azelainsäure und Green für das mit Titandioxid beschichtete Kalium Aluminium Silikat der Firma Merck Darmstadt erhältlich als Candurin® "Green Shimmer", bestehend aus Kalium Aluminium Silikat KH2(AISi04)3 (CAS 12001262), welches mit Titandioxid Ti02(CAS 13463677) beschichtet wurde. Kalium Aluminium Silikat und Titandioxid liegen hierbei in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75 vor, wobei die Korngrösse zu 80% im Bereich von 10 - 60 μηη liegen sollte Tabelle 1 a: IL-1 B in HACaT Zellüberständen nach 24h in pg/l
Figure imgf000022_0001
Tabelle 1 b: IL-1 ß in HACaT Zellüberständen nach 48h in pg/l
Figure imgf000022_0002
Tabelle 1c: IL-6 in HACaT Zellüberständen nach 24h in pg/l
Figure imgf000023_0001
Tabelle 1 d: IL-6 in HACaT Zellüberständen nach 48h in pg/l
Figure imgf000023_0002
Tabelle 1e: TNF-α in HACaT Zellüberständen nach 24h in pg/l
Figure imgf000023_0003
Tabelle 1f: TNF-α in HACaT Zellüberständen nach 48h in pg/l
Figure imgf000023_0004
Tabelle 1q: VGEF in HACaT Zellüberständen nach 24h
Figure imgf000024_0001
Tabelle 1h: VGEF in HACaT Zellüberständen nach 48h in pg/l
Figure imgf000024_0002
Tabelle 1i: MCP-1 in HACaT Zellüberständen nach 24h in pg/l
Figure imgf000024_0003
Tabelle 1 j: MCP-1 in HACaT Zellüberständen nach 48h in pg/l
Figure imgf000025_0001
Bisher ga b es n u r l i m itierte I nformationen zu r anti-inflammatorischen Wirksamkeit von Azelainsäure auf Zellen der Haut. Es gibt bisher keine I nformationen ob die Zugabe von Titandioxid beschichteten Kalium Aluminium Silikat einen Einfluss auf den antiinflammatorischen Effekt von Azelainsäure ausübt., diesen inhibiert oder verstärkt.
Es ist bekannt, dass einige inflammatorische Zytokine nach UVB Bestrahlung in Hautzellen aktiviert werden . Dies unterstützt die klinische Beobachtung, das UV Strahlung ein Trigger für das entzündliche Geschehen in der Rosazea ist. Die hier nach Bestrahlung von Keratinozyten beobachtete Induktion der inflammatorischen Zytokine (IL-1 ß, IL-6, TNF-α) kann durch Zugabe von Azelainsäure reduziert werden. Diese antiinflammatorische Wirkung wurde auch von Mastrofrancesco et al . untersucht, die diese Wirkung unter anderem auf den Einfluss von Azelainsäure auf den intrazellulären Rezeptor PPARy zurückführen. Die hier beobachteten Ergebnisse stimmen im Wesentlichen mit den von Mastrofrancesco erhobenen Befunden überein. Allerdings war dort die Proteininduktion bereits 24 h nach Bestrahlung zu beobachten, was evt. mit dem Unterschied in der Natur der verwendeten Keratinozyten begründet sein mag (HaCaTs in unserer Arbeit und frisch isolierte, neonatale Vorhautkeratinozyten bei Mastrofrancesco).
Überraschend konnten wir feststellen , dass es in den Kulturen , die mit Azelainsäure und Titandioxid beschichteten Kalium Aluminium Silikat 3% behandelt wurden, zu einem weiteren deutlichen Rückgang der Zytokinfreisetzung kam. Zum Zeitpunkt 48 h war dies bei allen Kulturen im Vergleich zu denjenigen zu beobachten, die ausschließlich mit Azelainsäure behandelt waren. Dabei war IL-1 ß um weitere 65%, IL-6 um 52%, TNF-α um 84%, VEGF um 70% und MCP-1 um 93% reduziert. Die durch Titandioxid beschichteten Kalium Aluminium Silikate verstärkte Reduktion der VEGF- Expression könnte von besonderer Bedeutung sein, da VEGF neben der pro-inflammatorischen Wirkung auch direkt zu den Gefäßveränderungen in der Rosazea beiträgt (Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C, Rosenbaum JT. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea. Br J Ophthalmol. 2007;91 :226-9).
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor / vaskuläre Permeabilitätsfaktor (VEGFA PF) ist ein wichtiges Molekü l , das i n der Angiogenese sei ne Wirku ng entfaltet u nd mitogen auf Endothelzellen wirkt. Daneben erhöht es auch die Permeabilität der Blutgefäße. Er stimuliert vor allem das Endothel der Blutgefäße.
Die Rosacea ist u.a. charakterisiert durch vermehrte und vergrößerte Gefäße insbesondere in den konvexen Anteilen des Gesichts. Initial kommt es insbesondere zu Gesichts-Flushs sowie brennenden Erythemen. Ursächlich hierfür seien degenerative Veränderungen der Kollagen- und elastischen Fasern, die durch wiederholte Vasodilatationen verursacht werden könnten. Im weiteren Verlauf soll es durch vermehrte Gefäßpermeabilität zu einem chronischen Lymphödem der Haut kommen (Gomaa et al.). Ein zentraler pathogenetischer Faktor, der initial in die Pathogenese involviert sein könnte, ist VEGF bzw. seine Liganden, VEGF-Rezeptoren 1 (Flt-1 ) & 2 (Flk-1 ).
Es ist bekannt, dass VEGF in läsionaler Dermis bei Patienten mit Rosazea signifikant erhöht ist im Vergleich zu nicht-läsionaler Haut (Gomaa A.H.A. et al. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. J Cut Pathol 2007:34:748-753). Auch die VEGF Rezeptoren VEGF- R1 &2 sind im Endothel von Patienten mit Rosazea verstärkt exprimiert (Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C, Rosenbaum JT. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea. Br J Ophthalmol. 2007;91 :226-9). Die Autoren spekulieren, dass VEGF bzw. seine Rezeptoren zu den vaskulären Veränderungen und damit der Pathogenese der Rosacea beitragen können.
Retinoide, zu denen zB all-trans Retinsäure oder Isotretinoin gehören, können die VEGF- Produktion von Keratinozyten in vitro reduzieren (Lachgar S et al. Dermatol 1999:199 (suppl 1 ): 25 - 27). Inwiefern dies ursächlich für deren gute Wirkung insbesondere bei mittelschwerer und schwerer Rosacea ist (Sobottka A, Leh man n P. Rosazea 2009 : Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie, klinische Manifestationsformen und Therapiestrategien. Hautarzt. 2009;60:999-1009), ist derzeit noch unklar.
Bisher war noch nicht bekannt, dass auch Azelainsäure zu einer Reduktion dieses wichtigen endothelialen Wachstumsfaktors führt. Somit könnte auch dieser Effekt zur Wirkung von Azelainsäure auf Rosacea beitragen. In unseren Untersuchungen konnten wir nachweisen, dass VEGF-Produktion von Keratinozyten durch die Kombination von Azelainsäure mit Titandioxid beschichtetem Kalium Aluminium Silikat im Vergleich zu einer Monotherapie verstärkt ist. Dies könnte zu einer verbesserten Wi rksamkeit in der Behand lu ng der Rosazea d urch d ie Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie führen. Zusammengefasst lässt sich somit nachweisen, dass eine Kombination von Azelainsäure 20mM und Titandioxid beschichtetem Kalium Aluminium Silikat 3% den antiinflammatorischen Effekt im Vergleich zu Azelainsäure 20mM alleine bei UVB-bestrahlten Hautzell-Kulturen deutlich übertrifft. Somit kann angenommen werden, dass durch die Zugabe von Titandioxid beschichtetem Kalium Aluminium Silikat die Wirksamkeit der Azelainsäure auf die Behandlung der Rosazea nicht negativ beinflusst wird.
Im Gegenteil, unerwarteter Weise könnte zusätzlich zum positiven kosmetischen Effekt der Abdeckung ein unterstützender Faktor in der anti-inflammatorischen, der gefäßabdichtenden und antiproliferativen Wirkung vorhanden sein.

Claims

Patentansprüche:
1 . Pharmazeutische Formulierung enthaltend 1 - 30 % Aze l a i n sä u re od e r e i n Azelainsäurederivat und 0,01 - 10 % eines Interferenzpigmentes.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Gel handelt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Interferenzpigment um ein mit Titandioxid beschichtetes Silikat handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Interferenzpigment aus einem Schichtsilikat (KH2(AISi04)3, Mica) besteht , welches mit Titandioxid überzogen wird, wobei Schichtsilikat und Titandioxid in einem Verhältnis von 0.75:1 bis 1 :0.75 vorliegen, wobei die Korngrösse zu 80% im Bereich von 10 - 60 μηη liegt und wobei der mittlere Partikeldurchmesser (D50) bei 18-25μηΊ liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form eines Gels gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 . .00 - 30.00 Gew.-%
Mono- / diglyceride 0. .00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0. .00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0. .00 - 5.00 Gew.-%
Mlttelkettige Triglyceride 0. .00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0. .00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0 .00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride / Cetostearylalkohol /
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride/
PEG-30 Glycerylstearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.50 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , i n Form ei n er C rem e gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride 0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mittelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride / Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.50 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form einer Lotion gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride -0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mlttelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbate 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono- / diglycerides/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoat 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.00 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.50 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 (Gew.-%
Interferenz-Pigment
Candurin®„Green Shimmer" (Mica 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , in Form eines Schaums gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung
Azelainsäure 1 .00 - 30.00 Gew.-%
Mono-/ diglyceride 0.00 - 3.00 Gew.-%
Cetostearylalkohol 0.00 - 3.00 Gew.-%
PEG-40 stearat 0.00 - 5.00 Gew.-%
Mittelkettige Triglyceride 0.00 - 15.00 Gew.-%
Polysorbat 80 0.00 - 3.00 Gew.-%
Lecithin 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglycerides / Cetostearylalkohol
Cetyl palmitat / Cocoglyceride 0.00 - 10.00 Gew.-%
Mono-/ diglycerides/
PEG-30 Glyceryl stearat 0.00 - 10.00 Gew.-%
Cetearyoctanoate 0.00 - 3.00 Gew.-%
Methylcellulose 0.00 - 1.00 Gew.-%
Xanthan Gummi 0.00 - 1.00 Gew.-%
Carbopol 980 0.00 - 2.00 Gew.-%
Carbopol 971 0.00 - 2.00 Gew.-%
Wasser 30.00 - 95.00 Gew.-%
Dimethyl isosorbid 0.00 - 15.00 Gew.-%
Propylenglycol 5.00 - 15.00 Gew.-%
Glycerol 85% 0.00 - 15.00 Gew.-%
Benzoesäure 0.05 - 1.00 Gew.-%
Dinatrium EDTA 0.00 - 0.50 Gew.-%
Interferenz Pigment
Candurin®„Green Shimmer" 0.01 - 10.00 Gew.-%
Natrium Hydroxid 0.00 - 1.00 Gew.-%
9. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Rosazea und Akne. 10. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 -8 zur kosmetischen Abdeckung von durch Rosazea und/ oder Akne hervorgerufenen Hautrötungen.
11. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8 als Sonnenschutzmittel geeignet bei durch Rosazea und/ oder Akne hervorgerufenen Hautrötungen.
12. Arzneimittel zur Therapie von Rosazea und Akne enthaltend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-8. 13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1-8, gekennzeichnet durch folgende Schritte: a) Mischung der hydrophilen Komponenten, b) Erwärmung auf 60°-80°C, c) Lösung der Konservierungsmittel und Komplexbildner in der erwärmten Mischung, d) Zugabe und Dispersion des Pigments bzw. der Pigmente durch intensives Homogenisieren,
e1) Zugabe und Dispersion des Gelbildners oder der Gelbildner durch erneutes Homogenisieren,
e2) Erwärmung der Ölphase auf 60°-80°C, parallel zu Schritt e1 f) Zugabe der Ölphase aus e2 zu der vorbereiten Dispersion aus e1 bei 60°-80°C, und nochmalige Homogenisierung der Gesamtformulierung, g) Abkühlung auf 20°-35°C, h) Zugabe von Azelainsäure zu der auf 20°-35°C, abgekühlten Dispersion unter Vermeidung von Erwärmung und/oder Scherung, i) pH-Stabilisierung unter Ausbildung des Gels mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung. (Soll-pH: 4,6 - 5,0)
PCT/EP2011/058727 2010-05-27 2011-05-27 Azelainsäurehaltige formulierung mit pigmentzusatz WO2011147964A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010021671A DE102010021671A1 (de) 2010-05-27 2010-05-27 Azelainsäurehaltige Formulierung mit Pigmentzusatz
DE102010021671.2 2010-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011147964A1 true WO2011147964A1 (de) 2011-12-01

Family

ID=44201041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/058727 WO2011147964A1 (de) 2010-05-27 2011-05-27 Azelainsäurehaltige formulierung mit pigmentzusatz

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120027862A1 (de)
DE (1) DE102010021671A1 (de)
TW (1) TW201208670A (de)
UY (1) UY33417A (de)
WO (1) WO2011147964A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2964215B1 (de) 2013-03-08 2019-08-21 Again Life Italia Srl Fettsäuremischungen zur verwendung bei der behandlung von entzündlichen erkrankungen

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8876965B2 (en) * 2012-05-09 2014-11-04 J.M. Huber Corporation Blended opacifier for coatings and polymeric matrices
US9168394B2 (en) 2013-03-13 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Pigmented skin-care compositions
US9168209B2 (en) 2013-03-13 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Pigmented skin-care compositions
US9320687B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Johnson & Johnson Consumer Inc. Pigmented skin-care compositions
US9168393B2 (en) 2013-03-13 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Pigmented skin-care compositions
JP6900496B2 (ja) * 2017-09-28 2021-07-07 株式会社マンダム 半固体状洗浄剤
US20240299378A1 (en) * 2021-02-25 2024-09-12 Exinov Emulsion for use in the treatment of rosacea
CN115501171A (zh) * 2021-11-02 2022-12-23 上海丽舒丹医药科技有限公司 一种高浓度壬二酸乳膏及其制备工艺

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2817133A1 (de) 1977-04-19 1978-11-02 Marcella Nazzaro Dr Porro Mittel zur behandlung hyperpigmentaerer dermatosen, darin enthaltene neue verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US4386104A (en) * 1977-04-19 1983-05-31 Nazzaro Porro Marcella Process for the treatment of acne
EP0305407A1 (de) 1986-07-11 1989-03-08 Schering Ag Verwendung von dicarbonsäuren mit 7-13 kohlenstoffatomen oder physiologisch verträglichen salzen davon zur herstellung eines arzneimittels zur topischen behandlung von rosazea.
EP0336880A2 (de) 1988-03-30 1989-10-11 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von topisch applizierbaren Präparaten zur Behandlung der Altershaut
WO1995025499A1 (en) 1994-03-18 1995-09-28 The Procter & Gamble Company Powder cosmetic compositions
US5871754A (en) * 1993-08-06 1999-02-16 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
DE19857491A1 (de) 1998-12-14 2000-06-15 Hans Lautenschlaeger Hautschutzpräparate zur Prävention von Hautschäden mit UV-Filtern
EP1032379A1 (de) 1997-11-19 2000-09-06 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzung mit azelainsäure
WO2004108143A1 (de) 2003-06-10 2004-12-16 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzung aus alkandicarbonsäuren und einem pharmazeutischen wirkstoff
WO2007082780A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Intendis Gmbh Use of alkanedicarboxylic acids and retinoids for treatment of rosacea and other inflammatory skin diseases
WO2007083174A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Carlo Ghisalberti Curative pigments and make-up comprising thereof
WO2007099398A2 (en) 2005-09-27 2007-09-07 Naturalite Benelux B.V. Methods and compositions for treatment of skin
DE102007005093A1 (de) * 2007-01-25 2008-07-31 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitung gegen Hautpigmentierungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60325385D1 (de) 2002-07-10 2009-01-29 Collapsing Stabilizer Tool Ltd BOHRLOCHBOHRGESTuNGE MIT ZUSAMMENKLAPPBARER UNTERANORDNUNG
US7695726B2 (en) * 2004-01-23 2010-04-13 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Pigmented cosmetic composition exhibiting radiance with soft focus

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386104A (en) * 1977-04-19 1983-05-31 Nazzaro Porro Marcella Process for the treatment of acne
DE2817133A1 (de) 1977-04-19 1978-11-02 Marcella Nazzaro Dr Porro Mittel zur behandlung hyperpigmentaerer dermatosen, darin enthaltene neue verbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP0305407A1 (de) 1986-07-11 1989-03-08 Schering Ag Verwendung von dicarbonsäuren mit 7-13 kohlenstoffatomen oder physiologisch verträglichen salzen davon zur herstellung eines arzneimittels zur topischen behandlung von rosazea.
EP0336880A2 (de) 1988-03-30 1989-10-11 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von topisch applizierbaren Präparaten zur Behandlung der Altershaut
US5871754A (en) * 1993-08-06 1999-02-16 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
WO1995025499A1 (en) 1994-03-18 1995-09-28 The Procter & Gamble Company Powder cosmetic compositions
EP1032379A1 (de) 1997-11-19 2000-09-06 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzung mit azelainsäure
DE19857491A1 (de) 1998-12-14 2000-06-15 Hans Lautenschlaeger Hautschutzpräparate zur Prävention von Hautschäden mit UV-Filtern
WO2004108143A1 (de) 2003-06-10 2004-12-16 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzung aus alkandicarbonsäuren und einem pharmazeutischen wirkstoff
WO2007099398A2 (en) 2005-09-27 2007-09-07 Naturalite Benelux B.V. Methods and compositions for treatment of skin
WO2007083174A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Carlo Ghisalberti Curative pigments and make-up comprising thereof
WO2007082780A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Intendis Gmbh Use of alkanedicarboxylic acids and retinoids for treatment of rosacea and other inflammatory skin diseases
DE102007005093A1 (de) * 2007-01-25 2008-07-31 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitung gegen Hautpigmentierungen

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARCO D ET AL: "Rosacea", ACTAS DERMOSIFILIOGRAFICAS (ENGLISH EDITION),, vol. 99, no. 4, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 244 - 256, XP026952613, ISSN: 1578-2190, [retrieved on 20080101] *
BOUKAMP ET AL., J CELL BIOL, vol. 106, 1988, pages 761 - 771
GOMAA A.H.A. ET AL.: "Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea", J CUT PATHOL, vol. 34, 2007, pages 748 - 753, XP008097087, DOI: doi:10.1111/j.1600-0560.2006.00695.x
LACHGAR S ET AL., DERMATOL, vol. 199, no. 1, 1999, pages 25 - 27
MASTROFRANCESCO A, OTTAVIANI M, ASPITE N, CARDINALI G, IZZO E, GRAUPE K, ZOUBOULIS CC, CAMERA E, PICARDO M: "Azelaic acid modulates the inflammatory response in normal human keratinocytes through PPARgamma activation", EXP DERMATOL., vol. 19, 2010, pages 813 - 20, XP055278953
SMITH JR, LANIER VB, BRAZIEL RM, FALKENHAGEN KM, WHITE C, ROSENBAUM JT: "Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea", BR J OPHTHALMOL., vol. 91, 2007, pages 226 - 9
SOBOTTKA A, LEHMANN P: "Rosazea 2009 : Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie, klinische Manifestationsformen und Therapiestrategien", HAUTARZT, vol. 60, 2009, pages 999 - 1009, XP019766471, DOI: doi:10.1007/s00105-009-1825-y

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2964215B1 (de) 2013-03-08 2019-08-21 Again Life Italia Srl Fettsäuremischungen zur verwendung bei der behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP3219316B1 (de) 2013-03-08 2020-02-19 Again Life Italia Srl Mischung aus fettsäuren (fettsäuregruppen) zur verwendung bei der behandlung von entzündlichen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
UY33417A (es) 2011-12-30
DE102010021671A1 (de) 2011-12-01
US20120027862A1 (en) 2012-02-02
TW201208670A (en) 2012-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011147964A1 (de) Azelainsäurehaltige formulierung mit pigmentzusatz
EP0710113B1 (de) Präparat zur durchblutungsförderung das hartmagnetische teilchen enthält
DE60216634T2 (de) Gel mit mindestens einem retinoid und benzoylperoxid
CA2563870C (en) Pharmaceutical compositions comprising old man's beard (usnea barbata) and st.john's wort (hypericum perforatum) and their use
DE69810649T2 (de) Verwendung von ellagsäure und ihren derivaten in der kosmetik und der dermatologie
KR101714345B1 (ko) 정유 혼합물을 포함하는 미용학적 또는 피부학적 조성물 및 특히 민감성 또는 민감화 피부 관리에 사용되는 이의 용도
WO2001003652A2 (de) Mittel mit uv-strahlung absorbierender und/oder reflektierender wirkung zum schutz vor gesundheitsschädlicher uv-strahlung und stärkung der natürlichen hautbarriere
DE69724629T2 (de) Zusammensetzungen und deren verwendungen
DE19809304A1 (de) Formulierungen mit antiviraler Wirkung
KR102345428B1 (ko) 극지 지의류 추출물을 함유하는 자외선 차단제 조성물 및 이를 함유하는 기능성 화장품
DE19531893A1 (de) Juckreizmildernde, kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10016155A1 (de) Mittel mit UV-Strahlung absorbierender und/oder reflektierender Wirkung zum Schutz vor gesundheitsschädlicher UV-Strahlung und Stärkung der natürlichen Hautbarriere
DE10330243A1 (de) Verwendung von aus extremophilen Bakterien gewonnenen Osmolyten zur Herstellung von Arzneimitteln zur äusserlichen Behandlung der Neurodermitis
DE60133038T2 (de) Hypoallergenisches nichtreizendes hautpflegemittel
KR20150122820A (ko) 에칠헥실트리아존을 함유하는 자외선차단제 혼합물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물
DE2707814A1 (de) Mittel zur pflege und behandlung der haut und verfahren zur herstellung der mittel
DE60304478T2 (de) Topische zusammensetzung enthaltend ketoprofen stabilisiert mit sulisobenzon
DE102007046799B4 (de) Verwendung einer Zusammensetzung zur Hautaufhellung
DE2338833A1 (de) Fuer pharmazeutische und/oder kosmetische zwecke brauchbares lichtschutzpraeparat
DE69901664T2 (de) Verwendung von Piperonal als entzündungshemmender Zusatz für kosmetische Präparate und Arzneimittel
DE102013219673A1 (de) Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung zur Verminderung von Alterserscheinungen der Haut
EP0620000A3 (de) Kosmetische und/oder pharmazeutische Verwendung von N-Acylalkanolaminen
EP2056779A2 (de) Verwendung einer zusammensetzung für die hautbehandlung bei röntgenbestrahlung
EP2638933A1 (de) Kosmetikprodukte für die Altershaut
DE20204160U1 (de) Hauptpflegemittel

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11724593

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11724593

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1