DE2812626A1 - Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
Deckblatt
Die Erfindung betrifft 7kleines Beta-Acylamino-7kleines Alpha-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-cephalosporine, ihre Zwischenprodukte mit hoher Resistenz gegen ber kleines Beta-Lactamaseenzymen wie auch mit guter antibakterieller Aktivit"t und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft insbesondere 7kleines Beta-Acylamino-7kleines Alpha-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylate der allgemeinen Formel
(I)
in der
R Wasserstoff oder eine R'''-CO-Gruppe bedeutet, worin R''' Cyanomethyl, Trifluormethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
, <Formel>
oder
bedeutet, worin X f r Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Amino und Y f r Hydroxy, Amino, Carboxy oder eine Sulfogruppe stehen,
R' Wasserstoff, Pivaloyloxy-methyl, Phthalidyl, Benzhydryl, Trichlor"thyl, t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halophenacyl oder Trimethylsilyl bedeutet,
R'' einen Pyrazinylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Cyano, Thiocyano, Carboxy, Carboxamido, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Alkylthio, Amino, Alkylamino oder Phenylamino bedeuten.
In der BE-PS 854 845 der gleichen Anmelderin werden neue 3-Pyrazinylthiomethyl-cephalosporine (die antibakterielle Aktivit"t mit breitem Spektrum besitzen) der Struktur
(VI)
beschrieben, worin R', R'' und R''' die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen.
Die vorliegende Anmeldung betrifft die entsprechenden 7kleines Alpha-Methoxyanalogen der allgemeinen Formel (I). Sie k"nnen durch Umsetzung eines Esters von 3-Pyrazinylthiomethyl-cephalosporinen der Formel (VI) mit einem sberschuá an Lithiummethylat in Tetrahydrofuran-Methanol und anschlieáendem R hren mit tert.-Butylhypochlorit bei niedriger Temperatur (-78 bis -80øC) w"hrend einiger Minuten entsprechend dem von G.A. Koppel und R.E. Koehler, J.A.C.S., 95, 2403, 1973, beschriebenen Verfahren gem"á dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
n (VI) (I)
Alternativ k"nnen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von 7kleines Alpha-Methoxy-cephalosporinen der Formel (V) (wie von L.D. Cama et al, J.A.C.S., 94, 1408, 1972, beschrieben) mit den geeigneten Mercaptopyrazinen entsprechend dem Schema
n (V) (I)
hergestellt werden.
Der Ersatz der Acetoxygruppe der Verbindungen der Formel (V) kann nach dem in der BE-PS 854 845 beschriebenen Verfahren erfolgen. Ein weiteres, alternatives Verfahren f r die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) besteht in der Umsetzung von 3-thiolierten-7-Amino-7kleines Alpha-methoxyderivaten der Formel (VII), worin R' und R'' die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie S"urechlorid, S"ureanhydrid, S"ureazid oder einem aktivierten Ester, wie p-Nitrophenylester, entsprechend dem folgenden Schema:
n (VII) (I)
Die Zwischenprodukte (VII), die neue Verbindungen sind, k"nnen durch Umsetzung des entsprechenden 7-Amino-7kleines Alpha-methoxy-cephalosporanats (beschrieben von H. Yanagisawa et al, Tetrahedron Letters, 2705, 1975; W.H.W. Lunn und E.V. Mason, ibidem, 1311, 1974) mit einem geeigneten Mercaptopyrazin entsprechend dem in der BE-PS 854 845 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgem"áen Verbindungen der Formel (I), die eng mit den Cephamycinen (R. Nagarajan et al, J.A.C.S. 93, 2308, 1971) verwandt sind, zeigen, wenn R' Wasserstoff bedeutet, eine hohe Resistenz gegen ber kleines Beta-Lactamaseenzymen (wie die Enzyme von E. cloacae und E. coli) wie auch eine gute Aktivit"t gegen ber grampositiven und gramnegativen Bakterien und sind n tzlich bei der Behandlung infekti"ser Krankheiten. F r diesen Zweck k"nnen die entweder oral oder parenteral als freie S"ure oder als pharmazeutisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie inhibieren weiterhin die kleines Beta-Lactamaseaktivit"t gegen ber empfindlichen Cephalosporinen.
In der Tat sind rohe Enzympr"parationen, die aus Enterobacter cloacae und Escherichia coli erhalten werden und die 50 æg empfindliche bzw. entsprechende Cephalosporine (Cephalosporin C, Cefazolin) in 1 bis 3 Minuten hydrolysieren k"nnen, vollst"ndig inaktiv, wenn sie mit 25 bis 50 æg der Verbindungen 356/322 und 356/323 als Inhibitoren vermischt werden, selbst nach einer Inkubation von 30 Minuten.
Die folgenden Beispiele erl"utern die Erfindung.
Beispiel 1
7kleines Beta-(2-Thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbons"ure (356/322)
(a) Diphenylmethyl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Diese Verbindung wird durch Zugabe von Diphenyldiazomethan zu einer Suspension der freien S"ure in Dichlormethan,
hergestellt gem"á dem in der BE-PS 854 845 beschriebenen Verfahren, erhalten.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,48 (DD, C(2)H[tief]2), 3,80 (S, CH[tief]2-CO), 3,95 und 4,53 (DD, Jgem = 14 Hz, exocyclisch -CH[tief]2-S-), 4,90 (D, C(6)H), 5,76 (DD, C(7)H), 6,6-8,6 (M, Benzhydryl-, Thienyl-, Phenyl- und Pyrazinylprotonen).
(b) Diphenylmethyl-7kleines Beta-(2-thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer L"sung aus 700 mg Diphenylmethyl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran, gek hlt auf -78øC, gibt man eine vorgek hlte L"sung aus 160 mg MeOLi in 10 ml Methanol; nach 1 min werden 0,14 ml tert.-Butylhypochlorit zugegeben und das entstehende Gemisch wird 15 min bei -78øC stehengelassen und anschlieáend mit Essigs"ure und Na[tief]2S[tief]2O[tief]5 abgeschreckt. Die L"sung wird mit Wasser verd nnt und mit Zthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit ges"ttigter NaHCO[tief]3-L"sung und dann mit Wasser wird die organische Schicht ber wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und eingedampft; man erh"lt 720 mg eines gelben, amorphen Feststoffs.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,44 (breites S, C(2)H[tief]2), 3,51 (S, CH[tief]3O), 3,90 (breites S, CH[tief]2-CO), 4,10 und 4,66 (DD, Jgem = 13 Hz, exocyclisch -CH[tief]2S-), 5,00 (S, C(6)H), 6,5 bis 8,5 (M, Benzhydryl-, Thienyl-, Phenyl- und Pyrazinylprotonen)
IR (CHCl[tief]3): 1785, 1730, 1690 cm[hoch]-1.
(c) Hydrolyse des Esters unter Bildung der Titelverbindung
Zu einer L"sung aus 600 mg Diphenylmethyl-7kleines Beta-2-(thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml 1,2-Dichlor"than gibt man bei 0øC 0,600 ml Anisol und 0,900 ml Trifluoressigs"ure. Das Gemisch wird 30 min bei 0øC stehengelassen und dann bei Zimmertemperatur im Vakuum verdampft. Der R ckstand wird in AcOEt gel"st und
mit einer L"sung aus NaHCO[tief]3 extrahiert. Die w"ssrige Schicht wird zweimal mit AcOEt gewaschen und mit AcOEt nach dem Ans"uern mit 2N HCl extrahiert. Die organische Phase wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet; nach dem Verdampfen erh"lt man 350 mg eines amorphen Feststoffs, der aus Zthyl"ther-Dichlormethan umkristallisiert wird.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,40 (breites S, C(2)H[tief]2 und CH[tief]3O), 3,81 (S, CH[tief]2CO), 4,10 bis 4,6 (M, exocyclisch -CH[tief]2-S), 5,01 (S, C(6)H), 6,6-7,6 (M, Thienylprotonen), 7,8-8,6 (Pyrazinylprotonen)
IR (CHCl[tief]3): 1785, 1730, 1700 cm[hoch]-1.
Beispiel 2
7kleines Beta-(2-Thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons"ure
(a) Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt das folgende Zwischenprodukt her: Diphenylmethyl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,46 (DD, C(2)H[tief]2), 3,80 (S, CH[tief]2-CO), 3,93 (S, CH[tief]3O), 3,90 und 4,56 (DD, Jgem = 14 Hz, exocyclische -CH[tief]2-S-), 4,90 (D, C(6)H), 5,83 (DD, C(7)H), 6,7-7,9 (M, Benzhydryl-, Thienyl-, Phenyl- und Pyrazinylprotonen).
(b) Unter Verwendung der gleichen Methoxylierungsbedingungen wie in Beispiel 1 wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7kleines Beta-(2-thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,48 (breites S, C(2)H und C(7)OCH[tief]3), 3,98 (S, aromat.OCH[tief]3), 3,80 (breites S, CH[tief]2-CO), 4,06 und 4,63 (DD, Jgem = 12 Hz, exocyclisch CH[tief]2-S), 5,00 (S, C(6)H), 6,4-8,1 (M, Benzhydryl-, Thienyl-, Phenyl- und Pyrazinylprotonen).
(c) Hydrolyse des zuvor beschriebenen Esters ergibt die Titelverbindung.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,44 (breites S, C(2)H[tief]2 und C(7)OCH[tief]3), 3,80 (S, CH[tief]2CO), 3,97 (S, aromat.OCH[tief]3), 5,00 (S, C(6)H), 6,8-8,1 (M, Thienyl- und Pyrazinylprotonen).
IR (CHCl[tief]3): 1780, 1720, 1700 cm[hoch]-1.
Beispiel 3
7kleines Beta-(2-Thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-3-(6-methoxy-pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons"ure (356/323)
Eine L"sung aus 1,0 g 7kleines Beta-(2-Thienyl)-acetamido-7kleines Alpha-methoxy-cephalosporans"ure [L.D. Cama et al, J.A.C.S. 94, 1408 (1972)], 0,360 g 2-Mercapto-6-methoxypyrazin, 0,400 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch aus 30 ml Wasser-Aceton (2:1) wird 4 h am R ckfluá erhitzt.
Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der pH-Wert der w"ssrigen L"sung wird mit 2N HCl unter K hlen bei 0 bis 5øC auf 2,0 eingestellt. Der entstehende, rohe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus w"ssrigem Aceton kristallisiert; man erh"lt gelbliche Kristalle (0,6 g).
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,45 (breites S, C(2)H[tief]2 und OCH[tief]3), 3,80 (breites S, CH[tief]2CO), 3,98 (S, aromat.OCH[tief]3), 4,15-4,45 (M, exocyclisch CH[tief]2S), 5,02 (S, C(6)H), 6,85-8,14 (M, Thienyl- und Pyrazinylprotonen);
IR (CHCl[tief]3): 1780, 1725, 1695 cm[hoch]-1.
<Anspr che>
1. Neue Cephalosporine der Formel
(I)
in der
R Wasserstoff oder eine R'''-CO-Gruppe bedeutet, worin R''' f r Cyanomethyl, Trifluormethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
, <Formel>, <Formel>
steht, worin X Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Amino und Y Hydroxy, Amino, Carboxy oder einen Sulforest bedeuten,
R' Wasserstoff, Pivaloyloxy-methyl, Phthalidyl, Benzhydryl, Trichlor"thyl, t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halophenacyl, Trimethylsilyl bedeutet,
R'' einen Pyrazinylrest der allgemeinen Formel
(II) <Formel> (III) <Formel> (IV)
bedeutet, worin R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 gleich oder unterschiedlich sind und f r Wasserstoff, Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Cyano, Thiocyano, Carboxy, Carboxamido, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Alkylthio, Amino, Alkylamino oder Phenylamino stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Fromel
(I)
in der R R'''-CO bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(VI)
in der R', R'' und R''' die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, aber R' sich von Wasserstoff unterscheidet, mit Lithiummethylat in Tetrahydrofuran-Methanol umsetzt, das Reaktionsgemisch bei -78 bis -80øC mit tert.-Butylhypochlorit r hrt und das so erhaltene Produkt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I)
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
in der R Wasserstoff oder R'''-CO bedeutet und R' und R''' die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R''SH, worin R'' die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt, umsetzt und das so erhaltene Produkt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I)
in der R f r R'''-CO steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(VII)
in der R' und R'' die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel der Formel R'''-COCl, R'''-CON[tief]3 oder R'''-COOCOZ umsetzt, worin Z R''' oder eine Zthoxygruppe bedeutet und R''' die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, und das so erhaltene Produkt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
5. Pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R' Wasserstoff bedeutet.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem geeigneten Tr"ger f r die orale oder parenterale Verabreichung enthalten.
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