CS202594B2 - Process for preparing 7 beta-acylamino-7 alpha-metoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylates - Google Patents
Process for preparing 7 beta-acylamino-7 alpha-metoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylates Download PDFInfo
- Publication number
- CS202594B2 CS202594B2 CS781786A CS178678A CS202594B2 CS 202594 B2 CS202594 B2 CS 202594B2 CS 781786 A CS781786 A CS 781786A CS 178678 A CS178678 A CS 178678A CS 202594 B2 CS202594 B2 CS 202594B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- pyrazinylthiomethyl
- methoxy
- acylamino
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JHWOBKLTTLRWML-YYGLIYBVSA-N (6R)-4-acetamido-4-benzhydryl-8-oxo-3-(pyrazin-2-ylsulfanylmethyl)-7-thiophen-2-yl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1(C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)C3=CC=CS3)C(=O)O)CSC4=NC=CN=C4)C(C5=CC=CC=C5)C6=CC=CC=C6 JHWOBKLTTLRWML-YYGLIYBVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADWHMWTUOKTMV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyrazine-2-thione Chemical compound COC1=CN=CC(S)=N1 FADWHMWTUOKTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 7/3-acylamino-7a:-methoxy-3-pyrazinyl-thiomethyl-3-cefem-4-karboxylátů obecného vzorce I
ve kterém R je thienylmethylskupina, R‘ je atom vodíku nebo pivaloyloxymethyl, ftalidyl, benzhydryl, trichlorethyl, terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenfenacyl nebo trimethylsilylskupina a R“ je pyrazinylový zbytek obecného vzorce II
(II) kde R3, R4 a R5 mohou být stejné nebo odlišhé á káždý z nifth představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu.
V belgickém patentovém spisu č. 854 845 byly týmiž autory popsány nové 3-pyrazinylthiomethylcefalosporiny, které mají antibakteriální aktivitu se širokým spektrem, obecného vzorce VI
kde R, R‘ a R“ mají výše zmíněné významy. Tato studie byla nyní rozšířena o odpovídající 7.tó-methoxy analogy.
Vynález vytváří způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce VI, kde R, R‘ a R“ mají význam uvedený výše, se nejprve nechá reagovat s methoxidem lithným ve směsi tetrahydrofuran-methanol a potom se reakční směs míchá při —78 až —80 °C s terc.butylchlornanem a takto získaný produkt se izoluje známým způsobem, který byl popsán v G. A. Koppel a R. E. Koehler, J. A. C. S„ 95, 2403, 1973), shodně s následujícím schématem:
Produkty podle tohoto vynálezu vzorce I, jež mají blízko к cefamycinu, podle R. Magarajan et al. J. A. C. S. 93, 2308, 1971, vykazují, když R‘ je vodík, vysokou rezistenci к /З-laktamázovým enzymům, jako jsou enzymy z E. cloacae a E. coli a značnou aktivitu proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím a jsou použitelné při léčení infekčních nemocí. К tomuto účelu mohou být užívány orálně nebo parenterálně jako volná kyselina nebo jako farmaceuticky přijatelné soli. Jsou též schopné inhibovat β-laktamázovou aktivitu proti citlivým cefalosporinům.
Surové enzymové preparáty získané z Enterobakter cloacae a Escherichia colí jsou schopné hydrolyzovat 50 ^g citlivých cefalosporinů, například cefalosporin C, cefazolin, během 1 až 3 minut, avšak jsou zcela neúčinné v kombinaci s 25 až 50 μξ sloučenin 356/322 a 356/323 jako inhibitory, dokonce i po 30 minutové inkubaci. К objasnění tohoto vynálezu budou dále uvedeny některé neomezující příklady přípravy nových cefalosporinů podle tohoto vynálezu.
Příklad 1
7β- (2-thienyl) -acetamido-7«-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/322 J.
a J Difenylmethyl-7- (2-thienyl )-acetamido-3-pyrazlnylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylát. Tato sloučenina byla získána přidáním difenyldiazomethanu к suspenzi volné kyseliny, připravené postupem popsaným v belgickém patentovém spisu č. 854 845 v dichlormethanu.
N. M. R. (CDC13), S:
3,48 (dd, C/2/Нг),
3,80 (s, СНг—CO),
3,95 a 4,53 (dd, Jgem = 14 Hz, exocyklický — СНг—S—),
4,90 (d, C/6/H),
5,76 (dd, C/7/H),
6,6-8,6 (m, benzhydryl, thienyl, fenyl a pyrazinyl protony).
b) Difenylmethyl-7/3- (2-thienyl) -acetamido-7aj-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylát.
К roztoku 700 mg difenylmethyl-7- (2-thíe nyl) -acetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-fkarboxylátu v 15 ml tetrahydrófuranu, ochlazeného na —78 °C, byl přidán předchlazený roztok 160 mg MeOLi v 10 ml methanolu. Po jedné minutě bylo přidáno 0,14 ml terc.butylchlornanu a výsledná směs byla ponechána 15 minut při —78 °C a poté byla reakce zastavena kyselinou octovou a Na2S2O5. Roztok byl zředěn vodou a extrahován octanem ethylnatým; po promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a posléze vodou, organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a po odpaření vzniklo 720 mg žluté amorfní pevné látky.
N. M.R. (CDC13) St
3,44 (široké s, C/2/Нг),
3,51 (s, СНзО),
3,90 (široké s, СНг—CO),
4,10 a 4,66 (dd, Jgem = 13 Hz, exocyklický —CH2S— (5,00 s, С/6/ H),
6.5- 8,5 (m, benzhydrylové, thienylové, fenylové a pyrazinylové protony J.
I. R. (СНС1з):
1785,1730, 1690 cm-1.
c) Získání titulní sloučeniny hydrolýzou esteru.
К roztoku 600 mg dlfenylmethyl-7/J-(2-thienyl) -acetamido-7a-methoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-karboxylátu v 5 ml 1,2-dlchlorethanu bylo přidáno při 0 °C,
O, 600 ml anlsolu a 0,900 ml trifluoroctové kyseliny. Směs byla ponechána 30 minut při 0 °C a potom odpařena při teplotě místnosti při vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v octanu ethylnatém a extrahován roztokem NaHCO3. Vodná vrstva byla dvakrát promyta octanem ethylnatým a extrahována po okyselení 2 N HC1, pomocí octanu ethylnatého. Organická fáze byla mnohokráte promyta vodou a vysušena nad bezvodým Na2SO4, čímž bylo po odpaření získáno 350 mg amorfní pevné látky, jež byla rekrystalizována z ethylether-dichlormethanu.
N.M.R. (CDC13) St
3,40 (široké s, /С/2/Н2 а СНзО),
3,81 (s, CH2CO),
4,10—4,6 (m, exocyklický —CH2—S),
5,01 (s, C/6/H),
6.6- 7,6 (m, thienylové protony),
7,8-8,6 (pyrazinylové protony)
I. R. (СНС1з):
1785, 1730, 1700 cm'1.
Příklad 2
7/3- (24hienyl) -acetamido-7a-methoxy-3- (3-methoxy-pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina
a) Postupem popsaným v příkladu 1 byly zísikány tyto meziprodukty:
Difenylmethyl-7- (-1-thlenyl ) -acetamido-3- (2-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylát.
N.M.R. (CDCls) δ:
3,46 (dd, C/2/Нг),
3,80 (s, CH—CO],
3,93 (s, СНзО),
3.90 a 4,56 (dd, Jgem = 14 Hz, exocyklický -CH2-S-),
4.90 (d, C/6/H),
5,83 (dd, C/7/H),
6,7-7,9 (m, benzhydrylové, thienylové, fenylové a pyrazinylové protony).
b) Za použití stejných methoxylačních podmínek jako v příkladu 1 byly získány tyto sloučeniny:
Difenylmetyl-7/3- (2-thienyl) -acetamido-7a-methoxy-3- (3-metoxy-pyrazin-2-y lthiomethyl ) -3-cef em-4-karboxylát.
N.M.R. (CDC13) S:
3,48 (široké s, C/2/H a С/7/ОСНз,
3,98 (s, aromatické ОСНз),
3,80 (široké s, CH2—CO),
4,06 a 4,63 (dd, Jgem = 12 Hz, exocyklicky CH2—S),
5,00 (s, C/6/H,
6,4-8,1 (m, benzhydrylové, thienylové, fenylové a pyrazinylové protony).
c) Hydrolýzou dříve popsaného esteru byla získána titulní sloučenina.
N.M.R. (CDC13) á:
3,44 (široké s, C/2/Hž a С/7/ОСНз),
3,80 (s, CH2CO),
3.97 (s, aromatické ОСНз),
5,00 (s, C/6/H,
6,8-8,1 (m, thienylové a pyrazinylové protony).
I. R. (СНС1з):
1780, 1720, 1700 cm-1.
Příklad 3
7/3- (2-thienyl) -acetamido-a-methoxy-3- (6-methoxy-pyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/323).
Roztok 1,0 g 7/3-(2-thienyl)-acetamido-7ai-methoxy-cefalosporanové kyseliny, popsané v L. D. Cama et al. J. A. C. S. 94, 1408 (1972, 0,360 g 2-merkapto-6-methoxypyrazlnu, 0,400 g ИаНСОз ve směsi 30 ml voda— —aceton (2:1) byl míchán 4 hodiny za zpětného toku.
Aceton byl odstraněn při vakuu ia pH vodného roztoku bylo upraveno na pH 2,0 pomocí 2 N HC1 ipři chlazení na 0° až 5 °C.
Výsledný surový precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a krystalizován z vodného acetonu, za vzniku žlutavých krystalů (0,6 g).
N.M.R. (CDCI3) δ:
3,45 (široké s, C/2/Нг а ОСНз),
3,80 (široké s, CH2CO),
3.98 (s,aromatické ОСНз),
4,15—4,45 (m, exocyklický CH2S),
5,02 (s, C/6/H,
6,85—8,14 (m, thienylové a pyrazinylové protony).
I.. R. (СНС1з):
1780, 1725, 1695 cm1.
Tato sloučenina vykazuje dobrou aktivitu proti Grampozitivní floře a to jak in vitro, tak u experimentálních infekcí. Jediné subkutánní podání u krysy, 2 hodiny po experimentální infekci kmenem Staphylococcus aureus PVi, vykazuje za stejných podmínek stejný účinek jako cefalotin tj. DT50 40 mg/ /kg.
Claims (1)
1. Způsob přípravy 7/--acylamino-7ai-methoxy-3-pyrazlnylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylátů obecného vzorce ' I (I) ve kterém R je thienylmethyl skupina, R‘ je atom vodíku nebo pivaloyloxymethyl, ftalidyl, benzhydryl, trlchlorethyl, terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenfenacyl nebo trimethylsilyl skupina a R“ je pyrazinylový zbytek obecného vzorce II kde R3, R4 a R5 mohou být stejné nebo odlišné a každé z nich představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, vyznačený tím, že sloučenina vzorce VI kde R, R‘ a R“ mají význam uvedený výše, se nejprve nechá reagovat s nethoxidem lithným' ve směsi tetrahydrofuranmethanol a potom se reakční směs míchá při —78 až —80 °C s terc.butylchlornanem a takto získaný produkt se izoluje známým způsobem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12819/77A GB1579533A (en) | 1977-03-26 | 1977-03-26 | Cephalosporins and their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202594B2 true CS202594B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=10011720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781786A CS202594B2 (en) | 1977-03-26 | 1978-03-21 | Process for preparing 7 beta-acylamino-7 alpha-metoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylates |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206211A (cs) |
| JP (1) | JPS53121790A (cs) |
| AT (1) | AT359189B (cs) |
| AU (1) | AU514878B2 (cs) |
| BE (1) | BE865175A (cs) |
| CA (1) | CA1098118A (cs) |
| CH (1) | CH637966A5 (cs) |
| CS (1) | CS202594B2 (cs) |
| DE (1) | DE2812626A1 (cs) |
| DK (1) | DK127878A (cs) |
| FR (1) | FR2384784A1 (cs) |
| GB (1) | GB1579533A (cs) |
| GR (1) | GR62540B (cs) |
| IE (1) | IE46712B1 (cs) |
| IL (1) | IL54203A (cs) |
| NL (1) | NL7803282A (cs) |
| NO (1) | NO781050L (cs) |
| NZ (1) | NZ186619A (cs) |
| SE (1) | SE7803388L (cs) |
| SU (1) | SU882413A3 (cs) |
| YU (1) | YU60978A (cs) |
| ZA (1) | ZA781283B (cs) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821207A (en) * | 1971-06-21 | 1974-06-28 | Smithkline Corp | 7-heterocyclic substituted cephalosporins |
| BE787635A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporines |
| US3984403A (en) * | 1972-06-30 | 1976-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Arginine and lysine salts of acid cephalosporins |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| US4059578A (en) * | 1974-09-09 | 1977-11-22 | Smithkline Corporation | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2539214C2 (de) * | 1975-09-03 | 1984-03-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel |
| US4128723A (en) * | 1977-02-02 | 1978-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyanoalkylureido cephalosporins |
-
1977
- 1977-03-26 GB GB12819/77A patent/GB1579533A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-03 NZ NZ186619A patent/NZ186619A/xx unknown
- 1978-03-06 CH CH237878A patent/CH637966A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 ZA ZA00781283A patent/ZA781283B/xx unknown
- 1978-03-06 IL IL54203A patent/IL54203A/xx unknown
- 1978-03-10 US US05/885,126 patent/US4206211A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-14 GR GR55706A patent/GR62540B/el unknown
- 1978-03-17 AU AU34244/78A patent/AU514878B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 CS CS781786A patent/CS202594B2/cs unknown
- 1978-03-21 IE IE566/78A patent/IE46712B1/en unknown
- 1978-03-21 DK DK127878A patent/DK127878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 BE BE186166A patent/BE865175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 NO NO781050A patent/NO781050L/no unknown
- 1978-03-22 FR FR7808271A patent/FR2384784A1/fr active Granted
- 1978-03-22 DE DE19782812626 patent/DE2812626A1/de not_active Ceased
- 1978-03-23 CA CA299,694A patent/CA1098118A/en not_active Expired
- 1978-03-23 SE SE7803388A patent/SE7803388L/xx unknown
- 1978-03-24 AT AT213078A patent/AT359189B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-24 SU SU782594352A patent/SU882413A3/ru active
- 1978-03-24 JP JP3399878A patent/JPS53121790A/ja active Pending
- 1978-03-28 NL NL7803282A patent/NL7803282A/xx unknown
- 1978-12-28 YU YU00609/78A patent/YU60978A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE780566L (en) | 1978-09-26 |
| ATA213078A (de) | 1980-03-15 |
| DE2812626A1 (de) | 1978-09-28 |
| NO781050L (no) | 1978-09-27 |
| CA1098118A (en) | 1981-03-24 |
| YU60978A (en) | 1983-01-21 |
| IL54203A0 (en) | 1978-06-15 |
| JPS53121790A (en) | 1978-10-24 |
| GB1579533A (en) | 1980-11-19 |
| AT359189B (de) | 1980-10-27 |
| IE46712B1 (en) | 1983-09-07 |
| DK127878A (da) | 1978-09-27 |
| BE865175A (fr) | 1978-09-22 |
| SE7803388L (sv) | 1978-09-27 |
| ZA781283B (en) | 1979-02-28 |
| GR62540B (en) | 1979-05-04 |
| NL7803282A (en) | 1978-09-28 |
| FR2384784A1 (fr) | 1978-10-20 |
| FR2384784B1 (cs) | 1982-05-28 |
| IL54203A (en) | 1981-05-20 |
| CH637966A5 (it) | 1983-08-31 |
| AU514878B2 (en) | 1981-03-05 |
| AU3424478A (en) | 1979-09-20 |
| US4206211A (en) | 1980-06-03 |
| SU882413A3 (ru) | 1981-11-15 |
| NZ186619A (en) | 1979-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| CA1109859A (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4356174A (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| SE451329B (sv) | 6-beta-jod-substituerade penicillansyror | |
| US4034090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3799924A (en) | Ester cleavage process | |
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| CS202594B2 (en) | Process for preparing 7 beta-acylamino-7 alpha-metoxy-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylates | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
| US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| US4173703A (en) | Preparation of carbamates | |
| US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives | |
| US4148996A (en) | 3,7-Disubstituted cephalosporins | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| US4252808A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, the process for their preparation and intermediates for use in that process | |
| CA2003836A1 (en) | Penem derivatives and processes for their preparation | |
| US4171435A (en) | [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives |