DE2810278A1 - Polypeptide und deren herstellung - Google Patents

Polypeptide und deren herstellung

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DE2810278A1
DE2810278A1 DE19782810278 DE2810278A DE2810278A1 DE 2810278 A1 DE2810278 A1 DE 2810278A1 DE 19782810278 DE19782810278 DE 19782810278 DE 2810278 A DE2810278 A DE 2810278A DE 2810278 A1 DE2810278 A1 DE 2810278A1
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endorphin
boc
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07K14/6755—Beta-endorphins with at least 1 amino acid in D-form
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Description

Dr. Franz Sxuarsr
DipL-lng. R;in=r F. P/ieyer £>
8000 München 80
Lucile-Giahn-Stf.22, Tel. (089) 4729«
9. März 1978
RAU 4105/39
F. Hoffmann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Polypeptide und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polypeptide und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Polypeptide, Analoge des ß-Endorphins, haben die Sequenz ß-Endorphin-(1-5)-(16-31) und [D-AIa2]-ß-Endorphin-(1-5)-(16-31). Diese Verbindungen sind starke Opiate und Analgetika und besitzen höhere Aktivität als die Grundverbindungen.
In der vorliegenden Anmeldung umfasst der Ausdruck "3-Endorphin" alle Sequenzvariationen die auf Speciesunterschiede zurückgehen. So umfasst der Ausdruck "/3-Endorphin" beispielsweise das aus Menschen (ß, -Endorphin), aus Kamelen (ß -Endorphin) oder aus Schweinen (ß -Endorphin) isolierte Material. Diese Verbindungen weisen im wesentlichen gleiche biologische Aktivitäten auf.
809837/0928
Mez/28.1.1978
Die vorliegende Erfindung betrifft daher insbesondere die folgenden Verbindungen:
ßh-Endorphin-(1-5)-(16-31); β -Endorphin-(1-5)-(16-31)? /3 -Endorphin-(1-5)-(16-31) ; [D-AIa ] -^-Endorphin- (1-5) (16-31) und [D-Ala2]-ß -Endorphin-(1-5)-(16-31).
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus geschützten Aminosäuren in an sich bekannter Weise durch Festphasensynthese hergestellt werden, entsprechend dem Verfahren, das in der US-Patentschrift No. 4.038.222 beschrieben ist, wobei jedoch die bei den ß-Endorphinen in den Stellungen 6-15 vorhandenen Aminosäuren ausgelassen werden und, gewünschtenfalls, die Aminosäure in Position 2 nicht Glycin sondern D-Alanin ist. Bevorzugte feste Phasen für die erfindungsgemässe Herstellung sind Benzhydrylaminharze und chlormethylierte Copolymerisate aus Styrol und Divinylbenzol.
Da, wie vergleichende Radioimmunoassays mit ß-Endorphinen und verschiedenen Fragmenten davon ergeben haben, die Antigendeterminante des ß-Endorphins in den Positionen 6-15 sitzt, stellen die erfindungsgemässen Verbindungen für die behandelten Individuen ein wesentlich geringeres Risiko der Induktion einer anaphylaktischen Reaktion dar als die Grundverbindungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben darüber hinaus, angesichts ihrer kürzeren Sequenz, gegenüber den zugrundeliegenden β-Endorphinen den Vorteil einer leichteren und billigeren Herstellung. Schliesslich zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen überraschenderweise eine höhere biologische Aktivität als die Grundverbindungen. So wurden beispielsweise im Meerschweinchen-Ileum-Bioassay nach Kosterlitz et al. [Brit.J.Pharmacol, ^i' 398 (197O)] die folgenden IC5Q-Werte
(Konzentrationen, die eine 50%ige Hemmung hervorrufen) und Werte relativer Wirkungsstärke für einige ß-Endorphine und ß-Endorphinfragmente ermittelt:
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281Ö278
Verbindung IC50
[M]		 Relative
Wirkungsstärke
3,-Endorphin
β -Endorphin		 2,70 χ 1O~8
2,69 χ 10~8 		1,00
1,00
Met-Endorphin
β -Endorphin-(6-31)
ßh-Endorphin-(1-5)-(16-31)
β -Endorphin-(20-31)
ß,-Lipotropin		 0,26
0,04
1,35
0,001
0,001
So war in diesem Bioassay für die Opiatwirkung von Verbindungen das ß, -Endorphin-(1-5)-(16-31) etwa 35% aktiver als das ß, -Endorphin selbst. Im übrigen ist zu berücksichtigen,. dass, je nach dem verwendeten Assay, dem Verabreichungsweg und der Species der verwendeten Tiere, das 3-Endorphin eine 3-90 mal höhere Aktivität auf molarer Basis als das Morphin besitzt.
Die ß-Endorphinanaloga der vorliegenden Erfindung können als Opiatagonisten und als Analgetika in der gleichen Weise verwendet werden wie die zugrundeliegenden β-Endorphine, wobei die Dosis auf die jeweilige relative Wirkungsstärke abgestimmt wird. Sie können parenteral, vorzugsweise durch intravenöse Injektionen, verabreicht werden.
Sterile, stabile, feste Dosierungseinheiten, die sich für die Herstellung von Injektionslösungen eignen, können durch Filtration der wässrigen, gepufferten Lösungen durch ein steriles Filter in Ampullen und anschliessende Lyophylisation erhalten werden. Das feste lyophylisierte Produkt kann dann jederzeit durch Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise von steriler, isotonischer Kochsalzlösung, in eine injektionsfähige Lösung übergeführt werden. Es kommen aber auch andere, für die Verabreichung von Peptiden gewöhnlicherweise verwendbare Dosierungsformen in Frage.
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Beispiel 1
Festphasensynthese von g -Endorphin-(1-5)-(16-31) N -Boc-g-Benzyl-Y-glutamylbenzhydrylaminharz.
Die Verknüpfung von a-Benzyl-Na-t-butyloxycarbonylglutamat mit dem Benzhydryiaminhars wurde mittels seines symmetrischen Anhydrids bewerkstelligt. 2,5 g Benzhydrylaminhydrochloridharz, enthaltend 0,38 mMol freies Amin pro Gramm, wurden mit Seigern Diisopropyläthyiamin (DIEA) in CH-Cl- neutralisiert und dann 45 Minuten lang mit drei Äequivalenten des symmetrischen
IC Anhydrids in CH3Cl2 behandelt. Es wurden 5 ml 5%iges DIEA in CH2Cl2 zugesetzt und nach 10 Minuten wurde die Reaktion durch Filtration und Waschen mit dreimal 30 ml CH3Cl2 und dreimal 30 ml absolutem Aethanol beendet. Nach nochmaligem Behandeln des Harzes mit derselben Menge des symmetrischen Anhydrids wurde es über P7On. 1 Stunde lang im Vakuum getrocknet. Vollständigkeit der Umsetzung wurde mit dem Gisin-Test verifiziert. Hydrolyse einer Probe in PropionsäureZ12 N HCl und Aminosäureanalyse lieferte einen einzigen Peak, der 0,23 mMol GIn pro Gramm (68%ige Spaltung) entsprach. Nach Spaltung mit HF erfolgte die Identifizierung als Glutamin durch Dünnschichtchromatographie in 1-ButanoiZEssigsäureZWasser (4:1:1, •jfv/v) und 1-EufcanolZPyridinZEssigsäureZWasser (6:1:1,2:4,6, v/vZv/v).
Symmetrische Anhydride 70η Boa-Aminosäuren»
Die Umsetzung der Boc-Miinosäuren mit LIfHs~Dlcyclohexylcarbociiraid wurde üoicjsndermassaii durchgeführt 1 1,9 saMoi der EGc-ioainosaLurG in S nil !'!ethylsnchiorid wurden auf 0 C
diisidlösung Ltl i-i£.'clv-rl.-^u.ch.l.Oi:i.& Tirsstst« llz.~L· SCteiiitiiticfs^
Rühren bei O0C wurde der Niederschlag von Dicyclohexvlharnstoff durch Filtration entfernt und mit 2,4 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde sofort zur Kupplungsreaktion verwendet.
Geschütztes β -Endorphin-(1-5)-(16-31)-Benzhydrylaminharz.
Das so erhaltene Harz wurde folgenden Operationen unterworfen:
1. Waschen mit dreimal 15 ml Methylenchlorid (das Retentionsvolumen des Harzes für Methylenchlorid betrug 5 ml nach FiI-tration);
2. Entfernung der Boc-Gruppe mit 50%iger Trifluoressxgsaure in Methylenchlorid innerhalb von 15 Minuten;
3. Waschen mit zweimal 15 ml Methylenchlorid;
4. Waschen mit zweimal 15 ml 50%igem Dioxan in Methylen-Chlorid;
5. Waschen mit zweimal 15 ml Methylenchlorid;
6. Neutralisation während 5 Minuten mit 15 ml 5%igem Diisopropyläthylamin in Methylenchlorid;
7. Waschen mit sechsmal 15 ml Methylenchlorid;
8 ο Zusatz des symmetrischen Anhydrids der Boc-Aminosäure und Schütteln während 30 Minuten;
9ο Zusatz von 0,20 Aequivalenten von 5%igem Diisopropyläthylamin in Methylenchlorid und Schütteln während 20 Minuten;
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10. Waschen mit dreimal 15 ml Methylenchlorid und schliesslich
11. Waschen mit dreimal 15 ml absolutem Aethanol.
Dieser Cyclus wurde mit den folgenden N-geschützten Aminosäuren wiederholt:
Boc-Gly; Boc-Lys(oBr-Z); Boc-Lys(oBr-Z); Boc-His(Boc); Boc-Ala; Boc-Asn; Boc-Lys(oBr-Z); Boc-Ile; Boc-Ile; Boc-Ala; Boc-Asn*; Boc-Lys(oBr-Z); Boc-Phe; Boc-Leu; Boc-Thr; Boc-Met; Boc-Phe; Boc-Gly; Boc-Gly; Boc-Thr(oBr-Z).
* Nach Einführung von Asn wurde das Harz der oben beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen mit zwei Abweichungen: zur Neutralisation wurde zweimal mit 5% DIEA in Methylenchlorid behandelt und auf der Stufe der Kopplung mit dem Anhydrid wurde Trifluoräthanol bis zu einer Konzentration von 20% zugesetzt.
ä. -Endorphin- (1-5) - (16-31) .
Aus 0,6 g des das geschützte Endorphin tragenden Harzes wurde die Boc-Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten. Nach Neutralisation und Trocknung wurde das Harz in Gegenwart von 1,8 ml Anisol in 15 ml flüssiger Flussäure 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Flussäure wurde in einem Stickstoffstrom entfernt und der ölige Rückstand wurde zweimal mit 15 ml Aethylacetat gewaschen. Das Peptid wurde dreimal mit 15 ml 50%iger Essigsäure extrahiert, unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen (3 - 5 ml) eingeengt und der Gelfiltration an Sephadex G-10 (2 χ 25 cm Säule) in 0,5 N Essigsäure unterworfen. Es wurde ein Peak erhalten (280 nm), der lyophylisiert wurde. Dieses Material wurde dann an Carboxymethylcellulose chromatographiert. Der dabei erhaltene Hauptpeak (280 nm) lieferte das gewünschte Produkt. Die weitere Reinigung des Materials wurde durch Verteilungschromatographie an Sephadex G-50 bewerkstelligt. Isolierung des in der Haupt-
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fraktion enthaltenen Materials (Folin-Lowry-Nachweis) lieferte hochreines 3 -Endorphin-(1-5)-(16-31)„
Die durch Aminosäureanalyse nach saurer Hydrolyse und kompletten enzymatischen Abbau (zuerst mit Trypsin und Chrymotrypsin und dann mit Leucinaminopeptidase) erhaltenen Xtferte standen in guter üebereinstimmung mit der Theorie,
Beispiel 2 Festphasensynthese von /3,-Endorphin- (1-5) - (16-31) .
Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet, mit der Ausnahme, dass als Harz ein chlormethyliertes Copolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol verwendet wird, als geschützte Carboxyl-endständige Aminosäure Boc-Glu(BzI) eingesetzt wird und das Boc-His(Boc) durch Boc-Tyr(oBr-Z) ersetzt wird, wodurch l3,-Endorphin-(1-5)-(16-31) der folgenden Sequenz erhalten wird:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu-OH.
Aminosäureanalyse nach saurer Hydrolyse lieferte: Lys3>8, ASp2-1, Thr0o9,
Ile1.2' LeUl„0' Tyr2„0 Und Phe2„l°
VerteilungsChromatographie an einer Sephadex G-50-Säule (1,76 χ 46,7 cm) mit n-Butanol/Pyridin/O,6 M Ammoniumacetat (5s3;lO„ v/v/v) ergab einen R^-Wert von 0,54, während bei der Papierelektrophorese auf Whatman 3MM-Papier bei 400 Volt und 24°C während 4-5 Stunden in einem Pyridinacetatpuffer vom pH 3,7, ein R„-Wert von 0,64, bezogen auf Lysin, erhalten wurde,
837/092
Beispiel 3
Festphasensynthese von [D-AIa ]-ß.-Endorphin-(1-5)-(16-31).
Es wurde das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren verwendet mit der weiteren Abänderung, dass Boc-D-Ala anstelle des letzten Boc-geschützten Glycins verwendet wurde, so dass
[D-AIa ]-β,-Endorphin- (1-5) - (16-31) der folgenden Aminosäuresequenz erhalten wurde:
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu-OH.
Beispiel 4
Festphasensynthese von β -Endorphin-(1-5)-(16-31).
Es wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vorgegangen mit der Abänderung, dass das erste Boc-geschützte Isoleucin durch Boc-geschütztes Valin ersetzt wurde, so dass β -Endorphin-(1-5)-(16-31) der folgenden Aminosäuresequenz erhalten wurde:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-VaI-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Gln-OH.
809837/0929

Claims (17)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden der Sequenz 3-Endorphin-(1-5)-(16-31) oder [D-AIa2]-ß-Endorphin-(1-5)-(16-31) dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese, ausgehend von geschützten Aminosäuren, mit der Festphasentechnik
durchführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als feste Phase ein Benzhydrylaminharz verwendet.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als feste Phase ein chlormethyliertes Copolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol verwendet.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass j3,-Endorphin- (1-5) - (16-31) hergestellt wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p.- -Endorphin-(1-5) - (16-31) hergestellt wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3 -Endorphin-(1-5)-(16-31) hergestellt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [D-AIa2]-3,-Endorphin-(1-5)-(16-31) hergestellt wird.
Il
8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [D-Ala2]-ß -Endorphin-(1-5)-(16-31) hergestellt wird.
ORIGINAL INSPECTED 80 9 837/0928
281Ö278
9. Verfahren zur Herstellung einer Injektionslösung zu
medizinischen Zwecken, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
2 Polypeptid der Sequenz ß-Endorphin-(1-5)-(16-31) oder [D-AIa ] ß-Endorphin-(1-5)-(16-31) in einem inerten, für Injektionszwecke geeigneten Lösungsmittel auflöst.
8098 3 7/0928
10. Injektionslösung für medizinische Zwecke,
enthaltend ein Polypeptid der Sequenz ß-Endorphin-(1-5)-(16-31) oder [D-AIa2]-ß-Endorphin-(1-5)-(16-31).
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11. Ein Polypeptid der Sequenz ß-Endorphin-(1-5)-(16-31)
12. Das /3, -Endorphin gemäss Anspruch 11.
13. Das j3 -Endorphin gemäss Anspruch 11.
14. Das j3 -Endorphin gemäss Anspruch 11.
15. Ein Polypeptid der Sequenz [D-AIa ]-ß-Endorphin-(1-5) -
(16-31).
16. Das J3, -Endorphin gemäss Anspruch 15.
17. Das /3 -Endorphin gemäss Anspruch 15.
809837/0928
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DK (1) DK109478A (de)
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