DE2805479A1 - Zusammensetzungen und verfahren zur anaesthesie von tieren unter verwendung deuterierter analoger von halothan und chloroform - Google Patents
Zusammensetzungen und verfahren zur anaesthesie von tieren unter verwendung deuterierter analoger von halothan und chloroformInfo
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Description
28Üb479
Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl-Phys. Dr.K. Fincke
HWEMY Dipl.-Ing. RA.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr.-Ing.H.Li ska
8 MÜNCHEN 86, DEN % fSv. 1978
Case 18,258-F Postfach 860820 * -
THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, V.St.A.
2030 Abbott Road
Zusammensetzungen und Verfahren zur Anästhesie von Tieren
unter Verwendung deuterierter Analoger von Halothan
und Chloroform
809333/0923
Die Erfindung betrifft ein anästhetisches Material bzw. ein Narkotikum.
Halothan (2-BrOm-Z-ChIOr-I,1,1-trifluoräthan) wurde
als allgemeines Inhalationsanästhetikum bzw. -narkotikum verwendet. Ein Hauptnachteil dieser Verbindung ist der, daß
sie in einigen Fällen Leberschäden verursacht. Man nimmt an, daß diese Toxizität durch toxische Metaboliten in der Leber
hervorgerufen wird. Der Metabolismus von Halothan bewirkt eine Erhöhung des anorganischen Bromids im Blut. Die Erhöhung
des Plasmabromids ist für die post-anästhetische Depression verantwortlich.
Ein Verfahren zur Herstellung von deuteriertem Halothan wird in J.Am.Chem.Soc, 83, 1219-1222 (1961), beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist eine anästhetische Zusammensetzung, die 2-Brom-2-chlor-1,1,1-trichloräthan-d
(CF3-CBrClD) enthält.
Es wurde gefunden, daß durch die Verwendung deuterierter Analoger von Halothan der Metabolismus der Verbindungen
zu anorganischen Halogenen bzw. Halogeniden wesentlich verringert wird.
Bei der Verwendung wird das deuterierte Analoge normalerweise durch Verdampfen der Verbindung in Anwesenheit
eines unschädlichen Gasverdampfungsmittels, wie z.B. Helium,
Stickstoff, Sauerstoff oder ihren Gemischen, verabreicht. Die Verbindung kann ebenfalls zusammen mit anderen Anästhetika,
wie z.B. Lachgas bzw. Stickoxydul, verwendet werden.
Die Konzentration an deuteriertem Halothan, die verwendet wird, ist gleich wie die bei dem nichtmodifizierten
808833/0923
-<er -
Halothan, d.h.. von 0,75 bis 3 Vol-%, abhängig von der Dauer
der Anwendung. Bevorzugt wird eine Konzentration von 0,75 bis etwa 1,0 Vol-% verwendet.
Das deuterierte Analoge von Halothan besitzt im wesentlichen die gleiche wünschenswerte anästhetische Wirkung
wie Halothan, es wird jedoch leichter von dem Tier, das es inhaliert, metabolisiert. Dementsprechend wird die Möglichkeit
der hepatischen Toxizität und der durch Plasmabromid induzierten anästhetischen Depression wesentlich verringert,
wenn das deuterierte Analoge als Anästhetikum verwendet wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein 1 1 Kolben wird mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet. In den Kolben gibt
man 250 ml (465 g) 2-Brom-2-chlor-1,1,1-trifluoräthan, 200 ml
schweres Wasser (D2O) und 4 g Natriumhydroxid. Das entstehende
Gemisch wird über Nacht gerührt. NMR bestätigt bei einer Probe aus der organischen Schicht, daß etwa 95% des
Wasserstoffs durch Deuterium ausgetauscht bzw. ersetzt sind.
Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Die Analyse mit dem Gaschromatographen
bestätigt eine Reinheit über 99%.
Halothan und deuteriertes Halothan werden durch Abmessen der flüssigen Verbindungen mit kontrollierter Rate in
einen Verdampfungskolben, dessen Temperatur reguliert wird und der bei 1500C gehalten wird, verdampft. Der Dampf wird
809833/0923
2805473
über einen Lufteinlaß einer 30 1 Glasbehandlungskammer in einer Rate von 6 l/min geleitet. Die Konzentration des Anas
the tikums in der Behandlungskammer wird durch Gas-Flüssigkeitschromatographie
unter Verwendung direkter Gassammeischleifen bzw. -ösen analysiert bzw. verfolgt.
Drei Gruppen 6 männlicher Ratten (6 Monate alt, 200 bis 300 g) werden der Zimmerlauft und 0,75% (Vol/Vol) HaIothan
oder des deuterierten Analogen während 2 h ausgesetzt. Nach der Behandlung werden alle Tiere 72 h gehalten. Gegen
Ende dieser Zeit werden die Tiere getötet, und das Blut wird in Kunststoff-Zentrifugenrohrchen gesammelt, wo es koagulieren
kann. Die Konzentration an anorganischem Bromid im Serum wird unter Verwendung einer spezifischen Ionenelektrode bestimmt.
Die Konzentration an anorganischem Serumbromid für jede Tiergruppe wird mit der der anderen Gruppen durch
Vergleichsanalyse verglichen.
Das anorganische Serumbromid der Vergleichsgruppe (nur Zimmerluft) beträgt 0,5 mÄqu./l + 0,02; Halothan beträgt
1,9 mÄqu ./l + 0,1; und deuteriertes Halothan beträgt
1,6 mÄqu./l +0,1. Die Serumbroraidgehalte der mit Halothan behandelten Ratten sind wesentlich höher als diejenigen
der mit deuteriertem Halothan behandelten, ρ <0,01.
Zwischen Halothan und dem deuterierten Analogen beobachtet man keine Unterschiede in den anästhetischen Eigenschaften.
Die relativen Hepatotoxisitäten von Halothan und
deuteriertem Halothan werden tster Verwendung des von
Klassen und Pisa, Toxicol.Appl. HiarasgLOol«, s 95 139-151 (19
beschriebenen Verfahrens toestlEar&o Bai dieses Verfahren
OO 3833/092 Ö
wird der Serumglutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase
(SGPT)-Gehalt als Indikator· für den Leberschaden verwendet.
Unter Verwendung der gleichen Vorrichtung, wie in Beispiel 2, werden die Tiere behandelt. Drei Gruppen von
10 männlichen Ratten werden der Zimmerluft, 1% (Vol/Vol)
Halothan und "1^5 (Vol/Yol) deuteriertem Halothan während 2 h
ausgesetzt. Die Tiere werden jeweils zwei in einem Käfig während 2h h nach der Behandlung gehalten. Gegen Ende dieser
Zeit werden die Tiere getötet, und das Blut wird in Kunststoff-Zentrifugenröhrchen gesammelt und kann koagulieren.
Die SGPT-Gehalte sind wie folgt.
Behandlung SGPT m/u/ml
Vergleich 18,8
Halothan 24,0
deuteriertes Halothan 19,6
Es ist erkennbar, daß Halothan eine wesentliche Erhöhung in den SGPT-Gehalten ergibt, daß aber das deutierte
Halothan sich von der Vergleichsprobe nicht wesentlich unterscheidet.
β Λ :1 ο ί 1 / fi 0 ="?
Claims (1)
- Patent a nsüruchVerwendung von 2-Brom-2~chlor-1,1,1-trifluoräthan-d (CF^-CBrClD) in einer anästhetischen Zubereitung.■i-i'ii J7ii"'<";i809833/09 2 3
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