DE2802113A1 - Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen - Google Patents

Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen

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DE2802113A1
DE2802113A1 DE19782802113 DE2802113A DE2802113A1 DE 2802113 A1 DE2802113 A1 DE 2802113A1 DE 19782802113 DE19782802113 DE 19782802113 DE 2802113 A DE2802113 A DE 2802113A DE 2802113 A1 DE2802113 A1 DE 2802113A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine nasal oder pulmonal zu verabreichende pharmazeutische Komposition, die als Wirkstoff Verbindungen der Formel I,
NH
worin R1 für Wasserstoff oder Halogen und R_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und entweder
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a) R- für Isopropyl, sek. Butyl oder Isobutyl, R für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, und entweder R,- für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder Methoxy stehen, oder R5 und R, zusammen eine weitere Bindung bilden, oder
b) R für Benzyl, R für Methyl, R für Wasserstoff, und Rg für Wasserstoff oder Methoxy stehen,
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, die für eine nasale oder pulmonale Verabreichung geeignet sind, enthält.
Falls in der Formel I R für eine Alkylgruppe steht, so bedeutet dies insbesondere die Methyl- oder Isopropylgruppe. Falls R für Halogen steht, so bei
Brom oder Jod, insbesondere Brom.
Falls R für Halogen steht, so bedeutet dies Fluor, Chlor,
Bevorzugte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind Dihydroergocristin, σ- oder ß-Dihydroergocryptin, Dihydroergocornin, die vorzugsweise in einem Gemisch, das als Dihydroergotoxin bekannt ist, verwendet werden, ferner Bromocryptin, Dihydroergotamin und Dihydroergonin. Die Verbindüngen der Formel I können als Basen oder als Salze, beispielsweise als Methansulfonate, Maleinate oder Tartrate, verwendet werden.
pie Herstellung der Kompositionen erfolgt auf an sich bekannte Weise. Die exakte Zusammensetzung der Kompositionen
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hängt u.a. vom verwendeten Wirkstoff sowie den jeweiligen Träger- und Verdünnungsstoffen ab und ist ebenfalls abhängig davon, ob'sie nasal oder pulmonal verabreicht werden sollen. Die nasalen Kompositionen bestehen insbesondere aus einer wässerigen Lösung von Verbindungen der Formel I, die zweckmässigerweise zusätzlich noch ein viskositätserhöhendes Mittel, wie Methylcellulose enthält. Solche flüssigen Kompositionen können mit Hilfe eines Sprühgerätes oder eines Behälters, der für die Tropfenbildung ausgestattet ist, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können sich ebenfalls in fester Form befinden mit einer Teilchengrösse bis zu 10 μ im Durchmesser, vorzugsweise 0,5 bis 5 u. Der Träger bzw. das Verdünnungsmittel ist hierbei vorzugsweise Lactose, die 87,5 bis 9 7,5 % des gesamten Gewichtes bildet. Entsprechende Kompositionen werden zweckmässigerweise in eine Kapsel (hartgefüllte Kapsel) abgefüllt und daraus zweckmässigerweise mit Hilfe eines Insufflators, beispielsweise über die Nasenschleimhäute dem Körper zugeführt.
Die Koirpositionep können ebenfalls aus Verbindungen der Formel I und einem pharmazeutisch annehmbaren Treibgas, z.B.einem halogenierten Kohlenwasserstoff, die sich zusammen in einem geschlossenen Behälter unter Druck befinden, bestehen. Der Behälter kann so eingerichtet sein, dass er jeweils bestimmte Dosen, beispielsweise 0,1 bis 5 mg des Wirkstoffes freigibt. Die Komposition kann ebenfalls ein Aerosol sein, das für eine nasale Verabreichung
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geeignet ist, oder ein Aerosol, das für eine pulmonale Verabreichung geeignet ist, wobei die Viskosität der Komposition zweckmässigerweise von 5 bis 40 Centipoise beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls einen Applikator für die nasale oder pulmonale Verabreichung von Verbindungen der Formel I.
Der Applikator kann ein übliches Gerät für die Verabreichung von Wirkstoffen in die Nase oder in die Lunge sein. Ueblicherweise ist solch ein Applikator geeignet, die Wirkstoffe auf trockenem oder flüssigen Wege dem Körper zuzuführen, und zwar entweder
1) in Form von Aerosol oder
2) in Form eines Nasalsprays oder von Nasentropfen oder 3) in Pulverform zur Inhalation.
Der Applikator soll zur Verabreichung einer Einheitsdosis des Wirkstoffes geeignet sein, wobei jedoch die nasale Verabreichung bevorzugt ist.
Die verschiedenen erfindungsgemäss geeigneten Applikatoren und Kompositionen werden nachfolgend besprochen:
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1) Die Anwendung in Form von Aerosol kann jede Anwendung umfassen, worin ein Aerosolapparat, sog. Nebulizer, verwendet wird. Hierbei wird beispielsweise die Vernebelung durch Ultraschall-Aerosolgeräte oder das Versprühen mit Hilfe von Treibgasdruckflaschen bevorzugt. Bei diesen Anwendungen befinden sich die Wirkstoffe zweckmässigerweise in Form von Lösungen oder Suspensionen.
Falls ein Ultraschall-Aerosolgerät verwendet wird, liegt der Wirkstoff zweckmässigerweise in Lösung vor. Diese Lösungen erhält man, indem man den Wirkstoff in einem Gemisch von Aethanol und Wasser löst und der erhaltenen Lösung zweckmässigerweise noch isotonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid,· und Puffersubstanzen, wie Acetatpuffer, zusetzt. Der Anteil des Wirkstoffes beträgt hierbei zweckmässigerweise vOn 0,1 mg bis 5 mg/ml. Das als Lösungsmittel verwendete Wasser/Aethanolgemisch enthält zweckmässigerweise Wasser und Aethanol in einem (Volumen) Verhältnis von 98:2 bis 80:20, vorzugsweise 90:10. Die übrigen Zusätze, die zur Erzielung der Isotonie und Pufferung verwendet werden, sollen in Mengen von zusammen 1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung vorhanden sein. Ferner ist der Zusatz von Stabilisatoren, wie Natriumpyrosulfit, Ascorbinsäure usw., sowie Geschmackszusätzen, wie z.B. Menthol, ebenfalls in Anteilen von höchstens 1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung möglich.
Falls der Wirkstoff in Treibgasdruckflaschen versprüht werden soll, ist es möglich, hierfür die für die Anwendung in Ultraschall-Aerosolgeräten beschriebenen Lösungen zu verwenden. Diese werden dabei mit Treibg^son, bei-
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spielsweise fluorierten und/oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Trichlorfluormethan (Frigen-11), Dichlordifluormethan (Frigen-12), Trichlortrifluoräthan (Frigen-113) oder Dichlortetra'f luoräthan (Frigen-114) kombiniert.
Anstelle von Lösungen können für die Anwendung in Treibgasdruckflaschen jedoch auch Suspensionen des mikronisierten Wirkstoffes in dem Treibgas verwendet werden. Hierbei ist es zweckmässig, noch zusätzlich ein Tensid, beispielsweise Tween 80, Polyäthylenglykolester von Fettsäuren, insbesondere Sorbitanmonooleat usw., zuzusetzen. Der Anteil des Wirkstoffes soll 1 bis 10 Gew.-% und der Anteil des Tensides 0,1 bis 1 Gew.-% jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Suspension (Treibgas inbegriffen) be-
.1 -■ tragen.
Diese Aerosole werden zweckmässigerweise zur Inhalation für pulmonale Applikation, aber auch zur nasalen Verabreichung verwendet.
*
2) Die Herstellung eines Nasalsprays oder von Nasentropfen kann zweckmässigerweise so erfolgen, dass man den Wirkstoff in Wasser löst und der erhaltenen Lösung Puffersubstanzen, z.B. Acetatpuffer, isotonisierende Zusätze, z.B. Natriumchlorid, Konservierungsmittel, z.B. Nipakombin, Lösungsvermittler, z.B. Polyäthylenglykol 400, Viskositätserhöhende Mittel, z.B. Methylcellulose usw.
zusetzt. Die Lösungen werden anschliessend mittels eines"
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Pumpenzerstäubers, einer Sprüheinrichtung oder einer Pipette in die Nase appliziert. Hierbei soll der Gewichtsanteil des Wirkstoffes 1 bis 10 Gew.-% und der übrigen Zusätze ungefähr 0,1 bis 1 Gew.-% jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Lösung betragen. Anstelle einer Lösung kann man ebenfalls Emulsionen der Wirkstoffe in ein- und/oder mehrwertigen Alkoholen, wie beispielsweise Triäthylenglykol/Aethanol, Polyäthylenglykol 300-400/ Aethanol, Propylenglykol/Aethanol, aber auch in einem Gemisch von Wasser und ein- und/oder mehrwertigen Alkoholen, wie z.B. Wasser/Aethanol, Wasser/Polyäthylenglykol 300-400 USV7. , verwenden. Die bevorzugten Anteile der Einzelkomponenten im Lösungsmittelgemisch sind im Beispiel 3 beschrieben. Hierbei soll der Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge anwesend sein. Ueberdies sollen bei der Herstellung von Emulsionen noch OeIe, wie Sesamöl, Paraffinöl usw., zur Ausbildung der organischen Phase sowie Tenside (Emulgiermittel), wie z.B. Sorbitanmonooleat, zusammen bis zu 1 Gew.-% anwesend sein.
Die Verabreichung der Emulsion erfolgt zweckmässigerweise mit Hilfe von Pumpenzerstäubern, mit Hilfe von mit Düsen ausgestatteten Plastikflaschen oder nach Zusatz von Treibgas in Druckpackungen, wobei der Wirk-25' stoff in Lösung nach Zugabe des Treibgases mit diesem eine Emulsion bildet.
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3) zur Verabreichung mit Hilfe eines geeigneten Applikators für die nasale, resp. pulmonale Pulverzerstäubung befindet sich der Wirkstoff in mikronisierter Form mit einem Partikeldurchmesser von weniger als 10 Mikron , insbesondere 2 bis 10 Mikron, zusammen im Gemisch mit mikronisierter und nicht mikronisierter Laktose. Hierbei soll das Verhältnis des Wirkstoffes zur Lactose 0,25 bis 12,5 % zu 99,75 bis 87,5 % betragen. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt (Füllgewicht 20-40 mg pro Kapsel) und auf geeignete Weise, beispielsweise mit Hilfe eines geeigneten Applikators oder mit Hilfe einer vibrierenden Kapsel durch selbst erzeugten turbulenten Luftstrom zerstäubt und so dem Patienten zugeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Methode zur Behandlung von Menschen und Tieren mit Verbindungen der Formel I durch lokale Verabreichung dieser Verbindungen auf die nasalen oder pulmonalen Schleimhäute des Körpers.
Es wurde gefunden, dass die nasal oder pulmonal zu verabreichenden Kompositionen bei lokaler Verabreichung auf die Schleimhäute der Nase oder der Lungen bei Phencyclidinanästhesierten Rhesusaffen zu einer starken Erhöhung der Blutkonzentrationen der Verbindungen der Formel I führen, wobei die Zeit zur Erreichung dieser hohen Blutkonzentrationen sehr kurz ist. Diese günstige Wirkung erhält man beispielsweise bei Verabreichung von Kompositionen,
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die 1-10 mg der Verbindungen der Formel I enthalten. Die Blutkonzentration der Verbindungen kann mit Hilfe des sog. Radio-Immuno-Essay-Tests [siehe beispielsweise J. Rosenthaler, H. Munzer: Experientia _3£, 234 (1976)] festgestellt werden.
Der obige Test zeigt, dass eine geeignete Dosis von Verbindungen der Formel I von 0,1 bis 10 mg beträgt, die 1-5 mal täglich verabreicht werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich alle Prozentangaben, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente. Nipakombin bedeutet ein 67:33 Gemisch von p-Hydroxybenzoylmethy!ester und p-Hydroxybenzoylpropylester. Tween 80 ist Polyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat. Frigen 11/12/114 ist ein 25:50:25 (Volumensverhältnis') Gemisch von Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan.
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Beispiel 1; Aerosollösung vom Dihydroergotamin
Grundkomposition
25 mg Dihydroergotamin Methansulfonat, 520 mg Aethanol 94 %, 120 mg destilliertes Wasser, 335 mg Frigen 11/12/114 (Summe 1000 mg).
Herstellungsverfahren
Dihydroergotamin ms v/ird unter ständigem Rühren im Aethanol/ Wassergemisch gelöst. Diese Lösung wird in Aerosolfläschchen dosiert. Das Dosierventil wird gecrimpt und die notwendige Treibgasmenge durch das Ventil zugefügt. Diese Komposition ist für die nasale sowie pulmonale Applikation geeignet.
Beispiel 2: Dihydroergotamin-Aeresο!-Suspension
Grundkomgosition
200 mg Dihydroergotamin Methansulfonat mikronisiert (Teilchendurchmesser (10 μ) , 20 mg Sorbitanmonooleat (Tensid) ad 1 ml, Frigen 113, und Frigen 11/12/114.
Anstelle von Sorbitanmonooleat können andere Tenside (Emulgatoren) (z.B. andere Spanerculgatoren, Tweene sowie auch Lecithine usw.) verwendet werden.
In einem Achat- oder Porzellanmörser wird die eingewogene Wirkstoffmenge mit dem Tensid nach Zugabe von Frigen 113 verrieben und nach weiterem Verdünnen mit Frigen 113 homogenisiert (z.B. mit Polytron) (Die Suspension soll gekühlt v/erden) . Anschliessend wird die Suspension unter ständigem
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Rühren und Kühlen in Aerosolfläschchen abgefüllt, das Ventil aufgesetzt, gecrimpt und die nötige Treibgasmenge zugeführt.
Beispiel 3: Dihydroergotamin-Aerpsol-Emulsion (2 Phasen)
Grundkomp_osition
50 mg Dihydroergotamin Methansulfonat, 5 mg Sorbitanmonooleat, 100 mg Aethanol absolut, ad 1 ml Triäthylenglykol und q.s. Frigen 11/12/114.
Anstelle von Triäthylenglykol können auch andere Glykole, z.B. Polyäthylenglykol, (Molgewicht 300-400), Propvlenglykol usw., verwendet werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, eine Emulsion ohne Triäthylenglykol, jedoch mit ca. 200-300 mg Wasser herzustellen.
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
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Beispiel 4: Nasale Flüssigapplikation von Dihydroergofeamin mit Hilfe eines geeigneten Applikators
Grundkomgosition 1.85 % 4B 4C 4D
Dihydroergotamin
Methansulfonat		 0.08 % 1.85 % 1.85 % 1.85
Nipakombin 0.168 % 0.08 % 0.08 % -
Natriumacetat-
trihydrat		 0.42 % 0.168 % 0.168 % Ό.16
Eisessig - 0.42 % 0.42 % 0.42
Methylcellulose - 0.5 % 0.5 % 1.0
Polyäthylenglykol 400 - - 10 % 10
Tween 80 - - - 0.1
Chlorohexidin-
diacetat		 - - 0.01
Aethanol (9 4 %) 15 % 15 % 15 % 15 % dest. Wasser ad 100 % ad 100 % ad 100 % ad 100 %
Herstellung^ verfahren
Im vorgelegten dest. Wasser/Aethanolgemisch wird Nipakombin gelöst und Eisessig sowie Natriumacetat zugegeben. In
dieser Lösung wird Dihydroergotamin ms gelöst und anschliessend mit dest. Wasser bis zur Marke (100 ml-Gefäss) ergänzt. Falls Polyäthylenglykol in der Komposition aufgeführt ist,
wird dies vor Dihydroergotamin ms zugegeben. Wenn Methocel-Dow 10 CP in der Konposition aufgeführt ist, wird dieses in einer 30 %-igen wässerigen Lösung zugefügt. Die erhaltene
Wtifjserigo Knirponi t-.ion muss noch durch Zuqabr von NnCl,
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Mannit, Sorbit usw., isotonisiert werden. Danach wird die Lösung in den Applikatoi eingefüllt.
Beispiel 5: Trockenapplikation von Dihydroergotamin mit Hilfe eines geeigneten Applikators. Nasale resp. pulmonale Pulverzerstäubung
Eine Mischung von mikronisiertem Dihydroergotamin Methansulfonat mit Lactose wird in eine Gelatinekapsel abgefüllt. Für die pulmonale Pulverzerstäubung wird die Kapsel in einem geeigneten Applikator eingebracht. Im Applikator wird diese Mischung mit Hilfe eines geeigneten Mechanismus zerstäubt und durch tiefes Einatmen inhaliert.
Für die Nasalapplikation wird diese Mischung mit Hilfe eines Gummiballons oder eines anderen geeigneten Zerstäubers in die Nase eingeblasen.
Beispiel 6; Bromocryptin-Aerosol-Suspension
Grundkomposition Gew. per Dosis
>
Bromocryptin-methansulfonat		 1,324 mg
Soj abohnenlecithin 0,2 Il
Aethanol abs. 3,0 Il
Frigen 113 13,5 Il
Frigen 11/12/114 47,50 Il
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Herstellungsverfahren;
Eine Komposition enthaltend 90 dieser Dosen wird unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Beispiel 7; Flüssiger Nasalspray für die Verabreichung
von Bromocryptin 7A (mg) 7B (mg) 7C (mg)
Grundkomposition 8.63 8.63 2. 87
Bromocryptin Methan
sulf on at		 0.50 0.5 -
Ascorbinsäure auf pH 2.9 auf pH 2.9 1. 55
Eisessig - - 1. 02
Natriumacetat 50 50 45
Mannitol - 10 -
Methylcellulose 120 120 -
Aethanol (9 4 %) auf 1.00 ml auf 1.00 ml auf 1.0
dest. Wasser ,
Herstellungsverfahren:
Ein 14 ecm fassendes Gefäss, das mit einem Sprayventil versehen ist, wird mit einer der obigen Kompositionen in CO? Atmosphäre gefüllt.
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In den obigen Beispielen 1 bis 5 können Dihydroergotamin und in den Beispielen 6 und 7 Bromocryptin durch Dihydroergonin oder Dihydroergotoxin in geeigneten Mengen ersetzt werden.
3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
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Claims (3)

Neue Verabreichungsformen für organische Verbindungen Patentansprüche
1. Eine nasal oder pulmonal zu verabreichende pharmazeutische Komposition, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I,
NH
worin R. für Wasserstoff oder Halogen und R„ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder
a) R- Isopropyl, sek.-Butyl oder Isobutyl, R. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, und entweder R5 Wasserstoff und R, Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, oder R und
R,. zusammen eine weitere Bindung bilden, oder ο
b) R Benzyl, R. Methyl, R5 Wasserstoff und stoff oder Methoxy bedeuten,
Wasser
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln, die für eine nasale oder pulmonale Verabreichung geeignet sind, enthält.
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2. Ein Applikator für nasale oder pulmonale Verabreichung einer pharmazeutischen Komposition gemäss Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung einer zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung geeigneten Komposition von Ergotpeptidalkaloiden mit hoher Resorptionsrate dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln vermischt.
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DE19782802113 1976-11-19 1978-01-19 Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen Withdrawn DE2802113A1 (de)

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