DE2759031C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft N-Acyl-tetrapeptidamide, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel
gemäß den voranstehenden Patentansprüchen. Die Ver
bindungen haben Gastrinwirkung und dienen zur Bestimmung der
maximalen Magensäureerzeugung.
Es ist bekannt, daß der für die biologische Wirkung
verantwortliche Teil, das aktive Zentrum, des aus 17
Aminosäuren bestehenden Gastrines (des die Magensäureerzeugung
anregenden Peptidhormones) das am Carboxylende
befindliche Tetrapeptidamid -L-Tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamid (H - Trp - Met - Asp - Phe - NH₂),
dessen die Säureerzeugung anregende Wirkung um etwa 1 Größenordnung
geringer als die des Gesamthormones ist, ist. Für
die Synthese dieses Tetrapeptidamides sind mehrere Verfahren
bekannt (J. C. Anderson und Mitarbeiter: J. Chem. Soc.
[1967], C 108; Smirnow und Mitarbeiter: Himÿa prirodni
sojedinjenÿ 7 [1971], 94; M. Portelli, G. Renzi, G. E. Borin:
Il Farmaco Ed. Sci. 28 [1973], 322; J. M. Davey und Mit
arbeiter: J. Chem. Soc. [1966], C 555; ungarische Patentschrift
153 299; M. Dabrowska und Mitarbeiter: Roczniki
Chemii 46 [1972], 1 295). Später wurden mehr als 100
substituierte Derivate und Analog dieses Tetrapeptidamides
beschrieben (J. M. Davey und Mitarbeiter: J. Chem. Soc.
[1966], C555; J. S. Morley: Proc. Roy. Soc 170B [1968],
97; M. Portelli und G. Renzi: Il Farmaco Ed. Sci. 28
[1973], 316; HU-PS 1 53 375). Von diesen
erwies sich das Pentapeptidamid N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
β-alanyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenyl
alaninamid [BOC-β-Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂] (Pentagastrin)
[unter der Bezeichnung Peptavlon im Handel] als am wirksamsten.
Es wird zur Bestimmung der maximalen Magensäure
erzeugungsfähigkeit als Diagnosticum verwendet.
Sowohl vom oben genannten Tetrapeptidamid als auch
vom N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-alanyl-L-tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid (Pentagastrin)
wurden zahlreiche Analoga, in welchen einzelne Aminosäuren
durch andere ersetzt sind, beschrieben (J. Morley:
Proc. Roy. Soc. 170B [1968], 97; E. Wünsch und K.-H. Deimer:
Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 353 [1972], 1 246;
J. Morley und Mitarbeiter: J. Chem. Soc. [1968], C 522,
726, 910, 809 und 715; Kenner und Mitarbeiter: J. Chem.
Soc. [1968], C 762; A. von Dungen und Mitarbeiter: Liebigs
Ann. Chem. [1976], 860; JP-PS'en 71/17234
und 16 743/1971). Die Wirkung all dieser Verbindungen ist
geringer als die des N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-alanyl-L-
tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamides
(Pentagastrins).
Die eine α-(Aminooxy)-acylgruppe aufweisenden Peptide
sind gegen zahlreiche eiweißzersetzende Enzyme beständig
(L. Kisfaludy, M. Löw., T. D´v´nyi: Acta Biochim. Biophys.
Acad. Sci. Hung. 6 [1971], 393). So ist zum Beispiel die
verzögernde Wirkung beziehungsweise Retardwirkung der am
Aminoende eine α-(Aminooxy)-acylgruppe aufweisenden Analogen
der adrenocorticotropen Hormone (ACTH-Analogen) wahr
scheinlich darauf zurückzuführen, daß die am Aminoende be
findliche α-(Aminooxy)-acylgruppe das Molekül gegen Enzyme
vom Typ der Aminopeptidase schützt (siehe die HU-PS 1 67 655).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N-Acyl-tetra
peptidamide mit noch besseren pharmakologischen Wirkungen,
insbesondere mit Gastrinwirkung, zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die neuen N-Acyl-tetrapeptidamide
des Patentanspruchs 1 gelöst.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß
die am Aminoende eine Aminooxyacylgruppe aufweisenden
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-alanyl-L-tryptophyl-L-me
thionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid-Analoga (Penta
gastrin-Analoga) pharmakologisch sehr wirksame Verbindungen
sind, wobei die Aminooxyacetyl-, L-α- und
-D-α-(Aminooxy)-propionyl- und β-(Aminooxy)-propionylderivate
besonders wirksam sind.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-
L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid, Amino
oxyacetyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenyl
alaninamid, L-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-pro
pionyl}-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid,
[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-
L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid, D-{2-[N-(tert.-Bu
tyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionyl}-L-tryptophyl-L-leucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamid, 2-{3-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxy]-propionyl-L-tryptophyl-L-methionyl-
L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy}-essigsäure, D-{2-
[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionyl}-L-tryptophyl-
L-norleucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid,
D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionyl}-L-
tryptophyl-L-norvalyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid,
2-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-
L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylamiooxy}-
essigsäure, 2-{D-[2-N-<tert.-Butyloxycarbonyl<-aminooxy)-
propionyl]-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenyl
alanylaminooxy}-essigsäure und 2-{L-[2-(N-<tert.-Butyloxy
carbonyl<-aminooxy)-propionyl]-L-tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy}-essigsäure.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder
mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff bezie
hungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten,
vorgesehen. Auch sind Diagnostika,
welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten,
vorgesehen. Als Salze und Komplexe der erfindungsgemäßen
Peptide der allgemeinen Formel I kommen natürlich
die physiologisch verträglichen in Frage. Die erfindungs
gemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle
pharmakologische Wirkungen, insbesondere Gastrinwirkungen.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen
eine Aminooxyacylgruppe aufweisenden Peptide wurde mit Hilfe
des Verfahrens von Gosh und Schild (Br. J. Pharmac.
Chemoth. 13 [1958], 54) und des Verfahrens von Lai (Gut. 5
[1964], 327) untersucht, wobei die Abwandlung durch Pissidis
und Clark (Gut. 8 [1967], 196) berücksichtigt wurde.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt.
Wie es aus den Ergebnissen der Tierversuche der obigen
Tabelle hervorgeht, ist die die Säureerzeugung erhöhende
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher
intravenöser Verabreichung und gleicher Dosis in einigen Fällen
um etwa 20 bis 40% größer als die des als Ver
gleichsverbindung verwendeten N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-
alanyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamides
(Pentagastrins). Hinzu kommt als besonders bemerkenswerter
Vorteil, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
im Dünndarm resorbiert werden, was beim N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-β-alanyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-
phenylalaninamid (Pentagastrin) nicht der Fall ist. Auch
ist in einigen Fällen ihre Wirkung im Mastdarm bei einer
Dosis von 20 µg/100 g Körpergewicht größer als die des
in einer Dosis von 0,2 µg/100 g intravenös verabreichten
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-alanyl-L-tryptophyl-L-methionyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamides (Pentagastrins), welches
bei enteraler Verabreichung selbst in wesentlich größeren
Dosen die Säureerzeugung nicht anregt. Sie üben also im
Falle der Resorption im Mastdarm eine stark anregende Wirkung
auf die Säuresekretion aus. Diese Wirkung ist in einigen
Fällen größer als die des in ähnlicher Weise resorbierbaren
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-β-alanyl-L-tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamides (Pentagastrins)
Das Maß der Wirkung sowohl bei der Resorption im Dünndarm
als auch bei der im Mastdarm ermöglichen eine neuartige An
wendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Unter den erfindungsgemäßen physiologisch verträglichen
Komplexen der Peptide der allgemeinen Formel I sind Komplexe
mit organischen oder anorganischen Verbindungen zu verstehen.
Sie gewährleisten vielfach eine verzögerte Wirkung
beziehungsweise Retardwirkung der Peptide. Als organische
Verbindungen sind zum Beispiel bestimmte Gelatinen,
Carboxymethylcellulosen,
Alginsäureester, Poly-(floretinphosphat), Aminosäure
polymere und sonstige Polymere und Copolymere geeignet. Von
den anorganischen Verbindungen kommen beispielsweise die
Hydroxyde bestimmter Metalle, wie Zinkhydroxyd, sowie schwer
lösliche Metallsalze, zum Beispiel schwerlösliche Metall
phosphate und -pyrophosphate, in Frage. Zum Erreichen der
verzögerten Wirkung beziehungsweise Retardwirkung sind
ferner bestimmte Silikate, die mit den Peptiden ebenfalls
unlösliche Komplexe bisher ungeklärter Struktur bilden,
geeignet.
Die erfindungsgemäßen Peptide einschließlich ihrer Salze
und Komplexe können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen
und therapeutisch angewandt werden. Diese Arzneimit
telpräparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Verbindung mit, beispielsweise zur enteralen oder parenteralen
Verabreichung geeigneten, Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Sie können zum Beispiel feste Lyophilisate, die als Trägerstoffe
mit den Peptiden nicht reagierende Verbindungen, zum
Beispiel Kohlenhydrate, enthalten, sein. Ferner können sie
zum Beispiel verdünnte oder konzentrierte Suspensionen oder
Emulsionen, welche verschiedene Konservierungs- und Stabi
lisierungsmittel enthalten können, sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können zur
Bestimmung der maximalen Magensäureerzeugung als Diagnostica
eingesetzt werden. Ihre Anwendung in der Therapie ist dann
angezeigt, wenn die Säureerzeugungsfähigkeit des Magens
vermindert ist oder fehlt. So haben sie bei präatrophischer
Gastritis und bei Beschwerden auf Grund von Magensubacidität
eine gute Wirkung. Da sie auch eine die Regenerierung
der Magenschleimhaut begünstigende trophische Wirkung haben,
ist ihre Anwendung auch bei atrophischen Vorgängen der
Magenschleimhaut günstig.
Vorteilhafte im erfindungsgemäßen Verfahren als Aus
gangsstoffe verwendbare eine Aminooxyacylgruppe aufweisende
reaktionsfähige Verbindungen der allgemeinen Formel III
sind beispielsweise mit Pivalinsäure oder einem Kohlen
säurehalbester gebildete gemischte Anhydride oder aktive
Ester. Von den letzteren sind die Halogenphenylester, vor
allem die Pentachlor- und Pentafluorphenylester, besonders
bevorzugt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrapeptide der
allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise
durch Peptidfragmentkondensation oder durch schrittweise
Kettenverlängerung mittels der Azidverfahrensweise, der Ver
fahrensweise mittels gemischter Anhydride, der Dicyclohexyl
carbodiimidverfahrensweise beziehungsweise der Aktivester
verfahrensweise oder mittels sonstiger bekannter Aktivierungs
verfahren hergestellt worden sein.
Die an der Reaktion nicht teilnehmenden funktionellen
Gruppen werden erforderlichenfalls geschützt, insbesondere
durch mittels Hydrolyse, Acidolyse oder katalytischer Hydrierung
entfernbare Gruppen. Die Carboxylgruppe kann zum Beispiel
durch Verestern mit Benzylalkohol, tert.-Butanol oder
p-Chlorbenzylalkohol geschützt werden. Zum Schutz der Amino
oxygruppe und der Aminogruppe können folgende Gruppen eingeführt
werden: Formyl-, p-Toluolsulfonyl-(Tosyl-), Trityl-,
Trifluoracetyl-, o-Nitrosulfenyl-, Phthalyl- und p-Chlor
carbobenzoxygruppen. Besonders bevorzugt sind Carbobenzoxy-
und tert.-Butyloxycarbonylgruppen. Das Stickstoffatom am
Indolgerüst des Tryptophans kann gegebenenfalls durch
eine Formylgruppe geschützt werden.
Durch eine entsprechende Kombination der Schutzgruppen
kann erreicht werden, daß diese durch an sich bekannte
Verfahren (zum Beispiel Hydrolyse, Acidolyse beziehungsweise
katalytische Hydrierung) selektiv oder gleichzeitig
entfernbar sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
wird zum Einbau der am Aminoende geschützten Aminooxyacylgruppe
die Pentahalogenphenylesterverfahrensweise angewandt;
der aktive Ester wird mit dem Tetrapeptidamid der
allgemeinen Formel II mit endständiger Carboxylgruppe zur
Umsetzung gebracht.
Vorteilhaft können die als Ausgangsstoffe verwendbaren
Tetrapeptidamide der allgemeinen Formel II, bei welchen Y
für Wasserstoff steht, durch in an sich bekannter Weise
erfolgendes Überführen von an seiner Aminogruppe geschützten
Phenylalanin (Z - Phe - OH, worin Z für eine Schutzgruppe
steht und Phe einen Rest von Phenylalanin bedeutet) in das
entsprechende an seiner Aminogruppe geschützte Phenylalaninamid
(Z - Phe - NH₂) und nach dem Entfernen der Schutzgruppe
schrittweise mit geschützten Aminosäure-(N-oxysuccinimid)-
estern oder Aminosäure-(pentahalogenphenyl)-estern erfolgendes
Aufbauen hergestellt worden sein.
Vorteilhaft können die als Ausgangsstoffe verwendbaren
Tetrapeptidamide der allgemeinen Formel II, bei welchen
Y für einen Carboxymethoxyrest
steht, ausgehend von
Phenylalanylaminooxyessigsäure hergestellt worden sein.
Die letztere kann in der Weise hergestellt worden sein,
daß Aminooxyessigsäure mit einem gemischten Anhydrid oder
Ester von an seiner Aminogruppe geschützten Phenylalanin
der Formel Z - Phe - OH, worin Z für eine Schutzgruppe
steht und Phe einen Rest von Phenylalanin bedeutet,
acyliert und vom erhaltenen Produkt die Schutzgruppe durch
Behandeln mit eisessigsaurem Bromwasserstoff entfernt
wird.
Insbesondere kann bei den vorstehend beschriebenen beiden
Synthesen von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-phenylalanin
als an seiner Aminogruppe geschütztem Phenylalanin ausgegangen
werden. Von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-phenylalaninamid
beziehungsweise N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-phenylalanyl
aminooxyessigsäure kann nämlich die tert.-Butyloxycarbonyl
schutzgruppe durch mildere saure Behandlung entfernt werden.
Die die β-Carboxylgruppe der Asparaginsäure schützende
Esterbindung kann im Dipeptid-, Tripeptid- oder Tetrapeptidzustand
selektiv oder zusammen mit der die Aminogruppe
schützenden Gruppe durch Acidolyse und, im Falle daß Y
einen Carboxymethoxyrest bedeutet, durch katalytische Hydro
genolyse entfernt werden.
Die Endprodukte können durch Kristallisation, Umfällen,
Säulenchromatographie an Silicagel oder Ionenaustauschchro
matographie mit Carboxymethylcellulose gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, je nachdem,
welche Verfahrensweise bei ihrer Herstellung verwendet wird,
als freie Säuren oder als Salze erhalten. Die Salze mit organischen
oder anorganischen Säuren können mittels an
sich bekannter Verfahrensweisen, gegebenenfalls auch
bei der Reinigung, in innere Salze überführt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Der Schmelzpunkt der Verbindungen wurde mit dem
Schmelzpunktmeßgerät nach Tottoli (Büchi) bestimmt. Die
Dünnschichtchromatogramme wurden auf nach Stahl bereiteten
Silicagelschichten (Handelsbezeichnung: Kieselgel G) aufgenommen.
Zum Entwickeln der Chromatogramme wurden folgende
Lösungsmittelgemische verwendet:
LösungsmittelgemischVolumenverhältnis der Lösungsmittel be
ziehungsweise des vor dem
Schrägstrich stehenden Lösungsmittels
zum nach dem Schrägstrich
stehenden Lösungsmittelgemisch
1. Chloroform/Methanol95 : 1
2. Chloroform/Methanol9 : 1
3. Chloroform/n-Hexan/Essigsäure8 : 1 : 1
4. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]9 : 1 5. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]8 : 2 6. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]7 : 3 7. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]3 : 2 8. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]1 : 1 9. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]2 : 3 10. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]85 : 15
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]9 : 1 5. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]8 : 2 6. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]7 : 3 7. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]3 : 2 8. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]1 : 1 9. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]2 : 3 10. Äthylacetat/[Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis von 20 : 6 : 1]85 : 15
Zum Entwickeln der Dünnschichtchromatogramme wurde eine
Ninhydrinlösung verwendet. Die Platten wurden nach dem
Besprühen etwa 5 Minuten lang bei 105°C getrocknet. Danach
wurden die Chromatogramme in Chlorgas eingebracht und
nach dem Belüften mit einer o-Toluidin/Kaliumjodid-Lösung
behandelt. Zur säulenchromatographischen Reinigung der
Substanzen wurde Silicagel (Kieselgel G) mit einem Korn
größenbereich von 62 bis 200 µ verwendet.
Es wurden 1,79 g (3,0 Millimol) L-tryptophyl-L-methionyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamidmonohydrat mit 1,18 g
(3,3 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxyessigsäure
pentachlorphenylester in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt.
Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft
und der gelartige Rückstand mit Äthylacetat verrieben.
Die 2,11 g (91% der Theorie) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 178 bis 184°C wurden in 20 ml Methanol gelöst,
die Lösung wurde geklärt und das Produkt wurde mit Wasser
gefällt. So wurden 1,50 g (64,8% der Theorie) kristallines
weißes [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-
tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C, einem Rf⁵-Wert von
0,40 und einem [α] D -Wert von -16,2° (c = 1,0; Dimethyl
formamid) erhalten.
Analyse:
Für C₃₆H₄₇O₁₀N₇S (Molekulargewicht = 769,85)
Für C₃₆H₄₇O₁₀N₇S (Molekulargewicht = 769,85)
berechnet:C = 56,1%, H = 6,1%, S = 4,16%;
gefunden:C = 56,4%, H = 6,3%, S = 4,07%;
Das als Ausgangsstoff verwendete L-Tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamidmonohydrat ist wie
folgt beschrieben erhalten worden:
A) Es wurden 12,0 g (40 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
phenylalanin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.
Die Lösung wurde mit 5,60 ml (40 Millimol) Triäthylamin versetzt
und auf -10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden
3,80 ml (40 Millimol) Chlorameisensäureäthylester [Chlor
kohlensäureäthylester] zugetropft. Die Suspension wurde
10 Minuten lang bei -10°C gerührt beziehungsweise ge
schüttelt und dann wurde in das Reaktionsgemisch unter
gleichzeitigem Kühlen 1 Stunde lang Ammoniakgas eingeleitet.
Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein
gedampft und der kristalline Rückstand mit 40 ml Wasser mit
einer Temperatur von 40 bis 50°C verrieben. Das Rohprodukt
(8,84 g) wurde unter Klären aus der 7fachen Menge Äthanol
umkristallisiert. So wurden 6,55 g (55% der Theorie)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt
von 165 bis 166°C und einem Rf⁴-Wert von 0,75 erhalten.
B) Es wurden 6,55 g (22 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt A) beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-
L-phenylalaninamid in 13 ml Essigsäure gelöst und zur
Lösung 30 ml einer essigsauren 5 n Bromwasserstofflösung
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang gerührt
beziehungsweise geschüttelt und dann 1 Stunde lang stehengelassen.
Dann wurde die Suspension mit wasserfreiem Äther verdünnt
und filtriert. Das Rohprodukt wurde in 240 ml Äthanol
gelöst, geklärt und dann mit 740 ml Äther gefällt. So wurden
4,90 g (91% der Theorie) weißes, kristallines und chromato
graphisch einheitliches L-Phenylalaninamidhydrobromid erhalten
(auf dem Chromatogramm waren zwei Flecke sichtbar:
der des Produktes L-Phenylalaninamidhydrobromid und der des
Bromwasserstoffes). Schmelzpunkt des L-Phenylalaninamid
hydrobromides: 249 bis 250°C, Rf⁸-Wert des L-Phenylalaninamid
hydrobromides = 0,50 und Rf⁸-Wert des Bromwasserstoffes = 0,35.
C) Es wurden 9,45 g (38,5 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
B) beschrieben erhaltenes L-Phenylalaninamidhydrobromid
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert
und durch Zugabe von 5,40 ml (38,5 Millimol) Triäthylamin
wurde das freie Säureamid L-Phenylalaninamid freigesetzt.
Dann wurden zur Suspension 16,2 g (38,5 Millimol) N-(tert.-Benzyl
oxycarbonyl)-L-asparagyl-(β-tert.-butylester)-Nsucc-oxy
succinimidester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am
nächsten Tag unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
in 500 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde 3mal
mit einer 10%igen Citronensäure und 3mal mit einer
5%igen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Dann wurde
die Lösung in der Wärme mit Aktivkohle geklärt und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde unter
Vakuum eingeengt. Die beim Einengen ausgefallene Substanz
wurde in einem Volumen von etwa 200 ml Äthylacetat wieder
gelöst und dann zum Kristallisieren stehengelassen. So wurden
15,17 g (84% der Theorie) chromatographisch einheitliches
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-
phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 161°C
und einem Rf⁴-Wert von 0,70 erhalten.
D) Es wurden 15,17 g (32,3 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt C) beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-
L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid in 1,0 l
Methanol gelöst und in Gegenwart von 2,0 g Palladium auf
Aktivkohle unter Rühren beziehungsweise Schütteln durch
Durchleiten von Wasserstoff reduziert. Nach 2 Stunden wurde
die Suspension filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft.
Der feste Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben
und die Suspension wurde über Nacht in der Kälte
stehengelassen und dann filtriert. So wurden 10,40 g
(95,8% der Theorie) L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-
phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von 121,0 bis 121,5°C
und einem Rf⁴-Wert von 0,35 erhalten.
E) Es wurden 10,4 g (31 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
D) beschrieben erhaltenes L-Asparagyl-β-(tert.-butyl
ester)-L-phenylalaninamid und 11,1 g (32 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-methionyl-Nsucc-oxysuccinimidester
in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde über
Nacht stehengelassen und am nächsten Tag 3mal mit Wasser
ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und
unter Vakuum eingedampft. Der gelartige Rückstand wurde mit
Äther verrieben, in der Kälte stehengelassen und dann ab
filtriert. So wurden 14,5 g (82,7% der Theorie) eines Roh
produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C erhalten.
Dieses wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle
geklärt. Das Filtrat, aus dem sich das Produkt auszuscheiden
begann, wurde mit 40 ml Äther verdünnt. So wurden 12,80 g
(73% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-methionyl-L-
asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid mit einem
Schmelzpunkt von 151 bis 152°C und einem Rf⁴-Wert von 0,65
erhalten.
F) Es wurden 12,50 g (22,1 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt E) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-methionyl-L-asparagyl-b-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid
warm in 25 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt
und mit 30 ml einer äthylacetatischen 7,4 n Chlor
wasserstofflösung versetzt. Nach 5 Minuten wurde das
Reaktionsgemisch trübe und es schied sich ein Öl ab. Nach
10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt
und die erhaltene Suspension filtriert. Das in die theoretische
Ausbeute übersteigender Menge (10,24 g) erhaltene Rohprodukt
wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit 200 ml
Äthylacetat gefällt. Das schwer filtrierbare unangenehm gelartige
Produkt wurde über Nacht in der Kälte stehengelassen
und dann abfiltriert. So wurden 9,0 g (91% der Theorie)
L-Methionyl-L-asparagyl-phenylalaninamidhydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C und einem Rf⁶-Wert von
0,27 erhalten.
G) Es wurden 9,0 g (20,1 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
F) beschrieben erhaltenes L-Methionyl-L-asparagyl-L-
phenylalaninamidhydrochlorid und 8,42 g (21 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-Nsucc-oxysuccinimidester
in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und zur
Suspension 2,83 ml (20,1 Millimol) Triäthylamin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann in ein Gemisch aus 1,0 l Eiswasser und
3,75 ml Essigsäure eingegossen. Die Suspension wurde stehen
gelassen, bis das Eis aufgetaut war, und dann filtriert. Der
gelartige Niederschlag wurde mit Wasser und danach mit Äther
reichlich gewaschen. Die 13,3 g (95% der Theorie) Rohprodukt
(Schmelzpunkt: 203 bis 204°C) wurden aus etwa der 30fachen
Menge 80%igem wäßrigem Äthanol unter Klären 2mal um
kristallisiert. So wurden 9,67 g (69% der Theorie)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von
212 bis 214°C (unter Zersetzung) und einem Rf⁵-Wert von 0,43
erhalten.
H) Es wurden 9,23 g (13,2 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
G) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid
bei 0°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln in ein Gemisch
aus 32 ml Trifluoressigsäure, 8 ml Wasser und 4 ml
Anisol eingestreut. Durch das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden
lang Stickstoff geleitet, worauf die Lösung unter Kühlen
mit 270 ml Äther verdünnt wurde. Die Suspension wurde
filtriert und der Niederschlag wurde reichlich mit Äther
gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Das Rohprodukt
wurde in 60 ml Methanol gelöst und als Trifluoracetatsalz
mit 240 ml Äther gefällt. Das so gereinigte Salz wurde in
einem Gemisch aus 340 ml Wasser und 29 ml einer n Natronlauge
gelöst und das freie Tetrapeptidamid wurde mit 13,2 ml
Essigsäure gefällt. Die Suspension wurde nach kurzem Stehen
filtriert. Der Niederschlag wurde reichlich mit Wasser ge
waschen. So wurden 6,70 g (82,4% der Theorie) L-tryptophyl-
L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamidmonohydrat mit
einem Schmelzpunkt von 235 bis 238°C und einem Rf⁶-Wert von
0,35 erhalten.
Analyse:
Für C₂₉H₃₆O₆N₆S · H₂O (Molekulargewicht = 614,725)
Für C₂₉H₃₆O₆N₆S · H₂O (Molekulargewicht = 614,725)
berechnet:C = 56,6%, H = 6,2%, S = 13,7%;
gefunden:C = 56,4%, H = 6,2%, S = 13,6%.
Der als zweiter Ausgangsstoff verwendete N-(tert.-Butyl
oxycarbonyl)-aminooxyessigsäurepentachlorphenylester ist
wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurden 8,0 g (41,8 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
aminooxyessigsäure und 11,1 g (42,0 Millimol) Pentachlorphenol
in 160 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung
wurde auf eine Temperatur unter 5°C gekühlt und mit 8,6 g
(42,0 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen
gelassen und dann wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff
durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter
Vakuum eingedampft und der feste Rückstand wurde aus einem
Gemisch aus Dioxan und Äthanol umkristallisiert. So wurden
13,7 g (74,3% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino
oxyessigsäurepentachlorphenylester mit einem Schmelzpunkt
von 167 bis 168°C und einem Rf³-Wert von 0,7 erhalten.
Analyse:
Für C₁₃H₁₂O₅NCl₅ (Molekulargewicht = 439,510)
Für C₁₃H₁₂O₅NCl₅ (Molekulargewicht = 439,510)
berechnet:C = 35,52%, H = 2,75%, N = 3,18%, Cl = 40,33%;
gefunden:C = 35,37%, H = 2,90%, N = 3,31%, Cl = 40,12%.
Es wurden 1,0 g (1,3 Millimol) wie im Beispiel 1 be
schrieben erhaltenes [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
acetyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenyl
alaninamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln in ein
Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure, 1 ml Wasser und
0,5 ml Anisol eingestreut. Durch das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden lang Stickstoff geleitet. Danach wurde es mit
40 ml Äther verdünnt. 1,02 g des isolierten Trifluor
acetates von Aminooxyacetyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamid wurden in einem Gemisch aus
34 ml Wasser und 2,9 ml einer n Natronlauge gelöst und
das freie Tetrapeptidamid wurde durch Zugabe von 1,32 ml
Essigsäure gefällt. Der Niederschlag wurde beim Filtrieren
gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator ge
trocknet. So wurde 0,6 g (69% der Theorie) Aminooxyacetyl-
L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid
mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184°C, einem
Rf⁶-Wert von 0,5 und einem [a] D -Wert von -31,6°
(c = 1,0 Dimethylformamid) erhalten.
Analyse:
Für C₃₁H₃₉O₈N₇S (Molekulargewicht = 669,763)
Für C₃₁H₃₉O₈N₇S (Molekulargewicht = 669,763)
berechnet:C = 55,59%, H = 5,87%, N = 14,60%, S = 4,79%;
gefunden:C = 55,41%, H = 5,93%, N = 14,41%, S = 4,71%.
Es wurde 0,70 g (1,22 Millimol) wie im Beispiel 1, Abschnitt
H) beschrieben erhaltenes L-Tryptophyl-L-methionyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamidmonohydrat mit 0,59 g
(1,30 Millimol) L-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
propionsäure}-pentachlorphenylester in 50 cm³ Dimethyl
formamid in Gegenwart von 0,35 ml (2,5 Millimol) Triäthylamin
umgesetzt. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft und der gelartige Rückstand mit
Äthylacetat filtriert. Das Rohprodukt (0,69 g) wurde mit
15 ml Äthylacetat aufgekocht und dann aus der noch heißen
Suspension abfiltriert. Es wurde 0,5 g gereinigtes Produkt
erhalten. Dieses wurde in einer geringen Menge des vor den
Beispielen angegebenen Lösungsmittelgemisches 6 gelöst und
auf eine aus 40 g Silicagel bereitete Säule aufgebracht. Es
wurde mit dem vor den Beispielen angegebenen Lösungsmittel
gemisch 5 eluiert. Aus den reinen Fraktionen wurde 0,30 g
chromatographisch einheitliches L-{2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxy]-propionyl}-L-tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von
199°C (unter Zersetzung), einem Rf⁴-Wert von 0,15 und einem
Rf⁵-Wert von 0,3 gewonnen.
Analyse:
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇S (Molekulargewicht = 783,88)
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇S (Molekulargewicht = 783,88)
berechnet:C = 56,69%, H = 6,30%, N = 12,51%;
gefunden:C = 56,50%, H = 6,29%, N = 12,34%.
Das als Ausgangsstoff verwendete L-{2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxy]-propionsäure}-pentachlorphenylester ist
wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurden 4,10 g (20 Millimol) L-{2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxy]-propionsäure} und
5,32 g (20 Millimol) Pentachlorphenol in 20 ml Dimethyl
formamid gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit
4,12 g (20 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt be
ziehungsweise geschüttelt und dann bei Raumtemperatur über
Nacht stehengelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff
wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum
eingedampft und der Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther
behandelt und danach abfiltriert. Das Rohprodukt (6,25 g)
wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 5,80 g
(63% der Theorie) L-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
propionsäure}-pentachlorphenylester mit
einem Schmelzpunkt von 122 bis 124°C, einem
Rf³-Wert von 0,85 und einem [a] D -Wert von -68,87°
(c = 1,0; Dioxan) erhalten.
Analyse:
Für C₁₄H₁₄O₅NCl₅
Für C₁₄H₁₄O₅NCl₅
berechnet:C = 37,07%, H = 3,11%, Cl = 39,08%;
gefunden:C = 37,22%, H = 3,07%, Cl = 39,27%.
Es wurden 1,0 g (1,82 Millimol) L-Tryptophyl-L-leucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamid und 0,88 g (2,0 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxyessigsäurepentachlorphenylester
in 10 ml Dimethylformamid gelöst und zur Lösung eine
Lösung von 0,27 ml (1,82 Millimol) Triäthylamin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde am nächsten Tag unter Vakuum
eingedampft, der Rückstand wurde mit Äther verrieben und
die Suspension wurde in der Kälte stehengelassen und dann
filtriert. Die erhaltenen 1,42 g Rohprodukt mit einem
Schmelzpunkt von 102 bis 120°C (unter Zersetzung) wurden
in der 10fachen Menge Äthylacetat aufgekocht und warm ab
filtriert. Es wurden 1,06 g Substanz erhalten. Diese wurde
im vor den Beispielen angegebenen Lösungsmittelgemisch 5 gelöst
und auf eine aus 80 g Silicagel bereitete Säule aufgebracht.
Es wurde mit dem vor den Beispielen angegebenen
Lösungsmittelgemisch 10 eluiert. Aus den reinen Fraktionen
wurde 0,58 g [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-
tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 187°C (unter Zersetzung), einem
[α] D -Wert von -24,9° (c = 0,5; Dimethylformamid), einem
Rf⁶-Wert von 0,7 und einem Rf⁴-Wert von 0,15 erhalten.
Analyse:
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 751,85)
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 751,85)
berechnet:C = 59,11%, H = 6,57%, N = 13,04%;
gefunden:C = 59,28%, H = 6,40%, N = 12,75%.
Das als Ausgangsstoff verwendete L-Tryptophyl-L-leucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamid ist wie folgt beschrieben
erhalten worden:
A) Es wurden 5,0 g (14,9 Millimol) wie im Beispiel 1, Abschnitt
D) beschrieben erhaltenes L-Asparagyl-β-(tert.-Butyl
ester)-L-phenylalaninamid mit 5,5 g (15,2 Millimol)
N-(Benzyloxycarbonyl)-L-leucyl-Nsucc-oxysuccinimidester
in 50 ml Chloroform umgesetzt. Das Reaktionsgemisch war
zu Beginn eine reine Lösung, die später gelierte. Sie wurde
mit Chloroform verdünnt und über Nacht gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wurde
der Rückstand mit Wasser verrieben und dann filtriert. Das
Rohprodukt (8,6 g mit einem Schmelzpunkt von 170°C) wurde
aus 45 ml Äthanol umkristallisiert. So wurden 7,26 g
(83,5% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-leucyl-L-
asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid mit einem
Schmelzpunkt von 180 bis 181°C, einem Rf⁴-Wert von 0,6 und
einem [a] D -Wert von -36,8° (c = 1,0; Äthanol) erhalten.
Analyse:
Für C₃₁H₄₂O₇N₄ (Molekulargewicht = 582,68)
Für C₃₁H₄₂O₇N₄ (Molekulargewicht = 582,68)
berechnet:C = 63,90%, H = 7,27%, N = 9,62%;
gefunden:C = 63,70%, H = 7,41%, N = 9,73%.
B) Es wurden 6,76 g (11,6 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
A) beschrieben erhaltenes N-(Benzyloxycarbonyl)-L-
leucyl-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid
in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,0 g
Palladium auf Aktivkohle unter Rühren beziehungsweise
Schütteln mit Wasserstoff reduziert. Nach 90 Minuten wurde
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der
gelartige Rückstand wurde mit n-Hexan isoliert. So wurden
5,2 g (99,5% der Theorie) L-Leucyl-L-asparagyl-β-(tert.-Butyl
ester)-L-phenylalaninamid mit einem Rf⁴-Wert von 0,1, welches
ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde, erhalten.
C) Es wurden 5,2 g (11,5 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
B) beschrieben erhaltenes L-Leucyl-L-asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid und 4,82 g
(12,0 Millimol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-
Nsucc-oxysuccinimidester in 100 ml Dimethylformamid gelöst
und stehengelassen. Am nächsten Tag wurde das Gemisch
unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser
verrieben und dann filtriert. Das in die theoretische Ausbeute
übersteigender Menge erhaltene Rohprodukt (8,95 g)
wurde aus 70 ml 70%igem Äthanol unter Klären umkristallisiert.
So wurden 7,19 g (84,5% der Theorie) N-(tert.-Butyl
oxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt
von 176 bis 177°C und einem Rf⁴-Wert von 0,65 erhalten. Für
die Elementaranalyse wurde eine kleinere Menge aus der
10fachen Menge 80%igem Äthanol umkristallisiert. Das so
erhaltene N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-leucyl-
L-asparagyl-b-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid hatte
einen Schmelzpunkt von 180 bis 182°C und einem
[α] D -Wert von -35,3° (c = 1,0; Dimethylformamid).
Analyse:
Für C₃₉H₅₄N₆O₈ (Molekulargewicht = 734,87)
Für C₃₉H₅₄N₆O₈ (Molekulargewicht = 734,87)
berechnet:C = 63,74%, N = 7,41%, N = 11,44%;
gefunden:C = 63,62%, N = 7,62%, N = 11,17%.
D) Es wurden 6,59 g (9,0 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
C) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-
phenylalaninamid in ein Gemisch aus 60 ml Trifluoressigsäure
und 6 ml Anisol eingestreut. Das Reaktionsgemisch
wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann mit wasserfreiem Äther verdünnt.
Der nach dem Filtrieren erhaltene salbenartige Rückstand
wurde in einem Exsikkator über Natriumhydroxyd und Phosphor
pentoxyd getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Wasser verrieben.
So wurden 5,61 g des Trifluoracetates von
L-Tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 178 bis 186°C (unter Zersetzung) erhalten.
Dieses Salz wurde in wenig Äthanol enthaltendem
Wasser warm gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde unter
Kühlen mit einer n Natronlauge auf 7 eingestellt. Der aus
gefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und
Äthanol gewaschen. Nach dem Waschen mit Äthanol wurden die
4,0 g Rohprodukt in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit
60 ml Methanol gefällt. So wurden 2,28 g auf Grund der
Chromatographie einheitliches L-Tryptophyl-L-leucyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von
227 bis 230°C (unter Zersetzung) und einem Rf⁶-Wert von 0,55
erhalten.
Analyse:
Für C₃₀H₃₈N₆O₆ (Molekulargewicht = 578,67)
Für C₃₀H₃₈N₆O₆ (Molekulargewicht = 578,67)
berechnet:C = 62,26%, H = 6,62%, N = 14,52%;
gefunden:C = 62,02%, H = 6,80%, N = 14,38%.
Es wurden 1,74 g (3,0 Millimol) wie im Beispiel 4, Abschnitt
D) oder im folgenden beschrieben erhaltenes
L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
1,50 g (3,3 Millimol) D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
aminooxy]-propionsäure}-pentachlorphenylester in 20 ml
Dimethylformamid in Gegenwart von 0,42 ml (3,0 Millimol)
Triäthylamin umgesetzt. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit
Äther verrieben. Das Rohprodukt wurde in die theoretische
Ausbeute übersteigender Menge erhalten. Es wurde in einer
geringen Menge des vor den Beispielen angegebenen Lösungs
mittelgemisches 5 gelöst und auf eine Säule aus 100 g
Silicagel aufgebracht. Es wurde mit dem vor den Beispielen
angegebenen Lösungsmittelgemisch 5 eluiert. Der aus den
reinen Fraktionen erhaltene kristalline Rückstand wurde aus
50 ml 80%igem Äthanol umkristallisiert. So wurden 1,07 g
(46,7% der Theorie) D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino
oxy]-propionyl}-L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenyl
alaninamid mit einem Schmelzpunkt von 210°C (unter Zersetzung),
einem [α] D -Wert von -6,0° (c = 1; Dimethylformamid), einem
Rf⁴-Wert von 0,15 und einem Rf⁵-Wert von 0,40 erhalten.
Analyse:
Für C₃₈H₅₁O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 765,88)
Für C₃₈H₅₁O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 765,88)
berechnet:C = 59,59%, H = 6,71%, N = 12,80%;
gefunden:C = 59,37%, H = 6,90%, N = 13,10%.
Das als Ausgangsstoff verwendete L-tryptophyl-L-leucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamid ist wie folgt beschrieben
erhalten worden:
A) Es wurden 6,91 g (15,4 Millimol) wie im Beispiel 4, Abschnitt
B) beschrieben erhaltenes L-Leucyl-L-asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid in 50 ml chlorwasser
stoffhaltige Essigsäure eingestreut. Nach 45 Minuten wurde
das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Äther verdünnt und die
Suspension kurze Zeit in der Kälte stehengelassen und dann
filtriert. Der Niederschlag wurde mit wasserfreiem Äther
gründlich gewaschen. So wurden 6,20 g (94% der Theorie)
L-Leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid mit einem
Rf⁶-Wert von 0,2, das ohne weitere Reinigung für die folgende
Umsetzung verwendet wurde, erhalten.
B) Es wurden 6,2 g (14,5 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
A) beschrieben erhaltenes L-Leucyl-L-asparagyl-L-
phenylalaninamidhydrochlorid mit 6,42 g (16,0 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-Nsucc-oxysuccin
imidester in 70 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2,24 ml
(16,0 Millimol) Triäthylamin umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde
das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand
mit Wasser verrieben und dann abfiltriert. Die 10,6 g
Rohprodukt wurden mit einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat
2mal aufgekocht und dann abfiltriert. So wurden
7,1 g (72,1% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 218 bis 221°C (unter Zersetzung) und
einem Rf⁵-Wert von 0,4 erhalten. Die Substanz wurde ohne
weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
C) Es wurden 7,1 g (10,5 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
B) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid in
60 ml chlorwasserstoffhaltiges Dioxan eingestreut. Nach
3 Minuten war das Reaktionsgemisch klar. Nach 10 Minuten
wurde die Lösung mit wasserfreiem Äther verdünnt und das
ausgeschiedene ölige Produkt fest werden gelassen und ab
filtriert. Das erhaltene L-Tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-
L-phenylalaninamidhydrochlorid (6,96 g) wurde in 150 ml
Wasser warm gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde unter
Kühlen mit festem Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt. Die
Suspension wurde filtriert und der Niederschlag wurde reichlich
mit Wasser gewaschen. So wurden 5,05 g (83,1% der
Theorie) auf Grund der Chromatographie einheitliches
L-Tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C (unter Zersetzung) erhalten.
Das als zweiter Ausgangsstoff verwendete D-{2-[N-
(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionsäure}-pentachlor
phenylester ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurden 4,10 g (20 Millimol) D-{2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxy]-propionsäure} und 5,32 g (20 Millimol)
Pentachlorphenol in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zur
auf 0°C gekühlten Lösung wurden 4,12 g (20 Millimol) Dicyclo
hexylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei
0°C ½ Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und
dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der aus
geschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das
Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther behandelt und dann
abfiltriert. Das Rohprodukt (6,25 g) wurde aus Äthanol um
kristallisiert. So wurden 5,80 g (64% der Theorie)
D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionsäure}-
pentachlorphenylester mit einem Schmelzpunkt von
123 bis 124°C, einem Rf³-Wert von 0,85 und einem
[α] D -Wert von +68,95° (c = 1,0; Dioxan) erhalten.
Analyse:
Für C₁₄H₁₄O₅NCl₅ (Molekulargewicht = 453,537)
Für C₁₄H₁₄O₅NCl₅ (Molekulargewicht = 453,537)
berechnet:C = 37,10%, H = 3,10%, Cl = 39,10%;
gefunden:C = 37,16%, H = 3,29%, Cl = 39,01%.
A) Es wurden 6,97 g (40,5 Millimol) Aminooxyessigsäure
hydrobromid mit 14,68 g (40,5 Millimol) N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-L-phenylalanyl-Nsucc-oxysuccinimidester in 100 ml
Dimethylformamid in Gegenwart von 6,3 ml (45 Millimol)
Triäthylamin umgesetzt. Am nächsten Tag wurde das Reaktions
gemisch unter Vakuum eingedampft, das als Rückstand ver
bliebene Öl in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung
mit einer n Salzsäure 3mal ausgeschüttelt. Die organische
Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der
ölige Rückstand wurde mit Diisopropyläther zum Festwerden
gebracht. Das Rohprodukt wurde durch Lösen in Äthylacetat
und Fällen mit Diisopropyläther gereinigt. So wurden 9,70 g
(74% der Theorie) 2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-phenyl
alanylaminooxy]-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von
136 bis 137°C, einem Rf⁵-Wert von 0,4 und einem
[α] D -Wert von -17,8° (c = 1,0; Äthanol) erhalten.
Analyse:
Für C₁₆H₂₂O₆N₂ (Molekulargewicht = 338,36)
Für C₁₆H₂₂O₆N₂ (Molekulargewicht = 338,36)
berechnet:C = 56,80%, H = 6,55%, N = 8,28%;
gefunden:C = 56,59%, H = 6,41%, N = 8,42%.
B₁) Es wurden 5,8 g (17,1 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
A) beschrieben erhaltene 2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-L-phenylalanylaminooxy]-essigsäure in 10 ml
Äthylacetat gelöst und zur Lösung 60 ml einer äthylacetatischen
4 n Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und
dann wurde das Lösungsmittel von der ölartigen Substanz
abgegossen. Das Öl wurde mit frischem Äthylacetat zum Festwerden
gebracht. So wurden 4,53 g (96,6% der Theorie)
2-(L-Phenylalanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid erhalten.
Die Substanz war hygroskopisch und mußte in einem Exsikkator
aufbewahrt werden. Sie hatte einen Schmelzpunkt von
75 bis 80°C und einen Rf⁸-Wert von 0,2. Sie war auf Grund
der Chromatographie einheitlich.
B₂) Es wurden 8,8 g (40 Millimol) des Dicyclohexylammoniumsalzes
(DCHA-Salzes) von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
asparaginsäure-β-(tert.-butylester) zwischen 240 ml Äther
und 240 ml 1,2 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltendem
Wasser verteilt. Die ätherische Phase wurde zunächst mit
einem Gemisch aus 80 ml Wasser und 0,4 ml konzentrierter
Schwefelsäure und dann mit reinem Wasser gewaschen. Die
ätherische Phase wurde nach dem Trocknen unter Vakuum ein
gedampft. Die so erhaltenen 11,45 g (39,7 Millimol) öliger
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-β-(tert.-butylester)
wurden zusammen mit 4,6 g (40 Millimol) N-Hydroxy
succinimid in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die
Lösung wurde bis zum Ausfrieren gekühlt und dann unter weiterem
Kühlen mit 8,25 g (40 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raum
temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf der
ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das
Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit einem
Gemisch aus n-Hexan und Diisopropyläther zum Festwerden gebracht.
Die erhaltenen 13,8 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 98 bis 102°C wurden aus der 3fachen Menge
Isopropanol umkristallisiert. So wurden 12,1 g (78,3% der
Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-β-
(tert.-butylester)-α-(Nsucc-oxysuccinimidester) erhalten.
Er war weiß und kristallin und hatte einen Schmelzpunkt von
103 bis 105°C und einen [α] D -Wert von -25,6° (c = 1; Dioxan).
Analyse:
Für C₁₇H₂₆O₈N₂ (Molekulargewicht = 386,39)
Für C₁₇H₂₆O₈N₂ (Molekulargewicht = 386,39)
berechnet:C = 52,84%, H = 6,78%, N = 7,25%;
gefunden:C = 52,97%, H = 6,90%, N = 7,21%.
C) Es wurden 7,0 g (25,5 Millimol) wie im obigen Abschnitt
B₁) beschrieben erhaltenes 2-(L-Phenylalanylaminooxy)-
essigsäurehydrochlorid in 150 ml Dimethylformamid gelöst
und zur Lösung 7,15 ml (51 Millimol) Triäthylamin zu
gegeben. In die Suspension wurden 9,30 g (24 Millimol) wie
im vorstehenden Abschnitt B₂) beschrieben erhaltener
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-β-(tert.-butyl
ester)-α-[Nsucc-oxysuccinimidester) eingestreut. Nachdem
sich alles gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch über
Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wurde das Gemisch
unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in
150 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde 3mal mit
einer n Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt und dann ge
trocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Übergießen von Diisopropyläther zum Festwerden gebracht.
Die 10,35 g Rohprodukt wurden aus einem Gemisch aus
Äther und n-Hexan 2mal umgefällt. So wurden 8,63 g (70,7%
der Theorie) 2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalanylaminooxy]-essigsäure mit
einem Schmelzpunkt von 83 bis 85°C (unter Zersetzung), einem
[a] D -Wert von -30,6° (c = 1,36; Äthanol) und einem
Rf⁵-Wert von 0,45 erhalten. Durch die Chromatograpie waren
geringe Verunreinigungen nachweisbar.
D) Es wurden 8,50 g (16,7 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
C) beschrieben erhaltene 2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalanyl
aminooxy]-essigsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln
in 70 ml (350 Millimol) einer äthylacetatischen 5 n Chlor
wasserstofflösung eingestreut. Die Substanz löste sich sofort
und nach 5 Minuten begann sich das 2-(L-Asparagyl-L-phenyl
alanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid kristallin auszuscheiden.
Nach 75 Minuten wurde die Suspension filtriert
und der Niederschlag mit Äthylacetat gewaschen. So wurden
6,22 g (95,8% der Theorie) kristallines 2-(L-Asparagyl-L-
phenylalanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 160 bis 163°C und einem Rf⁹-Wert von 0,25
erhalten.
E) Es wurden 6,1 g (15,6 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
D) beschrieben erhaltenes 2-(L-Asparagyl-L-phenyl
alanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid in 50 ml Dimethyl
formamid gelöst und zu einer Lösung von 6,55 ml
(46,8 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Zur erhaltenen
Suspension wurden 6,38 g (15,6 Millimol) N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-L-methionyl-Nsucc-oxysuccinimidester zugegeben.
Nachdem sich dieser gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das
Gemisch unter Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand mit
Diisopropyläther zum Festwerden gebracht. Die durch Filtrieren
erhaltenen 6,3 g (69% der Theorie) Rohprodukt wurden in
einer geringen Menge des vor den Beispielen angegebenen Lösungsmittel
gemisches 7 gelöst und auf eine Säule aus 110 g Silicagel
aufgebracht. Es wurde mit dem vor den Beispielen angegebenen
Lösungsmittelgemisch 7 mit einer Geschwindigkeit von
8 bis 10 ml/Stunde eluiert. Die reinen Fraktionen wurden
gesammelt und unter Vakuum eingedampft. Die erhaltene ölartige
Substanz wurde mit Diisopropyläther zum Festwerden
gebracht. Die erhaltenen 4,4 g Rohprodukt wurden in 15 ml
Methanol gelöst und mit der 10fachen Menge wasserfreiem
Äther gefällt. So wurden 3,26 g (35,7% der Theorie)
2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-methionyl-L-asparagyl-L-
phenylalanylaminooxy]-essigsäure erhalten. Sie war amorph
und auf Grund der Chromatographie einheitlich. Sie hatte
einen Rf⁷-Wert von 0,30 und einen [a] D -Wert von -37,2°
(c = 1,0; Äthanol).
Analyse:
Für C₂₅H₃₆O₁₀N₄S (Molekulargewicht = 584,66)
Für C₂₅H₃₆O₁₀N₄S (Molekulargewicht = 584,66)
berechnet:C = 51,36%, H = 6,21%, N = 9,58%, S = 5,48%;
gefunden:C = 51,50%, H = 6,07%, N = 9,43%, S = 5,47%.
F) Es wurden 0,50 g (0,85 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
E) beschrieben erhaltene 2-[N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy]-
essigsäure 1 Stunde lang mit 5 ml einer äthylacetatischen
Chlorwasserstofflösung behandelt. Die Suspension wurde
filtriert und der Niederschlag gründlich mit Äthylacetat
gewaschen und dann in einem Exsikkator getrocknet. So wurde
0,41 g (91% der Theorie) 2-(L-Methionyl-L-asparagyl-L-
phenylalanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid mit einem
Rf⁷-Wert von 0,05 und einem Rf⁸-Wert von 0,2 erhalten. Es war
amorph und das Chromatogramm zeigte geringe Verunreinigungen.
G) Es wurden 3,0 g (4,79 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
F) beschrieben erhaltenes 2-(L-Methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalanylaminooxy)-essigsäurehydrochlorid
in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und zur Suspension
wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,4 ml
(10 Millimol) Triäthylamin und 2,35 g (5,0 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophanpentafluorphenylester
zugegeben. Nach 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst
und die Lösung wurde 3mal mit einer n Salzsäure und
danach mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde
getrocknet, geklärt und dann unter Vakuum auf 10 ml eingeengt.
Nach Zugabe von wasserfreiem Äther wurde das Gemisch
in der Kälte stehengelassen und dann filtriert. Die erhaltenen
3,04 g Rohprodukt wurden in 5 ml Äthanol gelöst und
mit 200 ml Äther gefällt. So wurden 2,17 g (58,8% der
Theorie) 2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy]-essigsäure
mit einem Rf⁷-Wert von 0,3 und einem [α] D -Wert von -19,9°
(c = 0,75; Dimethylformamid) erhalten. Sie war amorph und,
wie es das Chromatogramm zeigte, ein wenig verunreinigt.
H) Es wurden 2,17 g (2,81 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
G) beschrieben erhaltene 2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy]-
essigsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln in
ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure, 2 ml Wasser und
1 ml Anisol eingestreut. Durch das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden lang Stickstoff geleitet. Dann wurde die Lösung
mit 60 ml Äther verdünnt und das ausgeschiedene Produkt
abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet. Die erhaltenen
2,0 g des Trifluoracetates von 2-(L-Tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy)-essigsäure
wurden in 8 ml einer 2 n Natronlauge gelöst und der
pH-Wert der Lösung wurde mit einer 10%igen Salzsäure auf 4
eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Wasser gewaschen. So wurden 1,34 g (71% der Theorie)
2-(L-Tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanyl
aminooxy)-essigsäure mit einem Rf⁷-Wert von 0,1 erhalten.
Sie war amorph und, wie es das Chromatogramm zeigte, leicht
verunreinigt. Sie wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Es wurden 0,34 g wie im Abschnitt H) beschrieben
erhaltene 2-(L-Tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-
phenylalanylaminooxy)-essigsäure in 10 ml Dimethyl
formamid gelöst und zur Lösung 0,14 ml (1 Millimol) Tri
äthylamin und 0,28 g (0,6 Millimol) wie im Beispiel 1,
letzter Absatz beschrieben erhaltener N-(tert.-Butyloxy
carbonyl)-aminooxyessigsäurepentachlorphenylester zugegeben.
Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein
gedampft und der Rückstand mit Äther zum Festwerden gebracht.
Das 0,43 g Rohprodukt wurde in einer geringen Menge des vor
den Beispielen angegebenen Lösungsmittelgemisches 6 gelöst
und auf eine Säule aus 20 g Silicagel aufgebracht und mit
dem vor den Beispielen angegebenen Lösungsmittelgemisch 6
mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Stunde eluiert. Die
reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft.
So wurde 0,15 g (31% der Theorie) 2-{2-[N-
(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-L-
methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy)-essigsäure
mit einem Rf⁷-Wert von 0,4 erhalten. Sie war amorph.
Analyse:
Für C₃₈H₄₉O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 843,92)
Für C₃₈H₄₉O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 843,92)
berechnet:C = 54,08%, H = 5,85%, N = 11,61%;
gefunden:C = 53,95%, H = 5,97%, N = 11,70%.
Es wurden 0,23 g (0,60 Millimol) wie im Beispiel 5,
letzter Absatz beschrieben erhaltener D-{2-[N-(tert.-Butyl
oxycarbonyl)-aminooxy]-propionsäure}-pentachlorphenylester
und 0,34 g (0,50 Millimol) 2-(L-Tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalanylaminooxy)-essigsäure in 10 ml
Dimethylformamid gelöst und zur Lösung 0,14 ml (1,0 Millimol)
Triäthylamin zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther
verrieben und durch Filtrieren isoliert. Das 0,41 g Rohprodukt
wurde in einer geringen Menge des vor den Beispielen
angegebenen Lösungsmittelgemisches 7 gelöst, auf eine Säule
aus 40 g Silicagel aufgebracht und mit dem vor den Beispielen
angegebenen Lösungsmittelgemisch 7 mit einer Geschwindigkeit
von 10 ml/Stunde eluiert. Die reinen Fraktionen wurden unter
Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit wasserfreiem
Äther isoliert. So wurde 0,11 g (25,6% der Theorie)
2-{D-[2-(N-⟨tert.-Butyloxycarbonyl⟩-aminooxy)-propionyl]-L-
tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy}-
essigsäure mit einem Rf⁷-Wert von 0,25 erhalten. Sie war
amorph.
Analyse:
Für C₃₉H₅₁O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 857,94)
Für C₃₉H₅₁O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 857,94)
berechnet:C = 54,60%, H = 5,99%, N = 11,43%;
gefunden:C = 54,41%, H = 5,87%, N = 11,32%.
Aus wie im Beispiel 3, letzter Absatz beschrieben erhaltenem
L-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionsäure}-
pentachlorphenylester wurde in der im Beispiel 8 beschriebenen
Weise die Verbindung 2-{L-[2-(N-⟨tert.-Butyloxy
carbonyl⟩-aminooxy)-propionyl]-L-tryptophyl-L-methionyl-L-
asparagyl-L-phenylalanylaminooxy}-essigsäure hergestellt.
Nach der Reinigung des 0,38 g Rohproduktes wurde 0,13 g
auf Grund der Chromatographie einheitliche 2-{L-[2-(N-
⟨tert.-Butyloxycarbonyl⟩-aminooxy)-propionyl]-L-tryptophyl-
L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanylaminooxy}-essigsäure
mit einem Rf⁷-Wert von 0,25 erhalten.
Analyse:
Für C₃₉H₅₁O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 857,94)
Für C₃₉H₅₁O₁₃N₇S (Molekulargewicht = 857,94)
berechnet:C = 54,60%, H = 5,99%, N = 11,43%;
gefunden:C = 54,47%, H = 6,04%, N = 11,41%.
Es wurde 1,0 g (1,62 Millimol) L-Tryptophyl-L-norleucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid mit 0,74 g
(1,62 Millimol) wie im Beispiel 5, letzter Absatz beschrieben
erhaltenem D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
propionsäure}-pentachlorphenylester in 10 ml Dimethyl
formamid in Gegenwart von 0,68 ml (4,86 Millimol) Triäthylamin
umgesetzt. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft und der gelartige Rückstand wurde
mit Äther filtriert sowie mit Äther und dann mit Wasser ge
waschen. Die 1,36 g Rohprodukt wurden an Silicagel mit dem
vor den Beispielen angegebenen Lösungsmittelgemisch 10
chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden unter Vakuum
eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 50%igem wäßrigem
Äthanol filtriert. So wurde 0,25 g D-{2-[N-(tert.-Butyl
oxycarbonyl)-aminooxy]-propionyl}-L-tryptophyl-L-norleucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von
217 bis 218°C (unter Zersetzung) einem Rf³-Wert von 0,30,
einem Rf¹⁰-Wert von 0,15 und einem [α] D -Wert von +4,3°
(c = 1,0; Dimethylformamid) erhalten.
Analyse:
Für C₃₈H₅₁O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 765,88)
Für C₃₈H₅₁O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 765,88)
berechnet:C = 59,59%, H = 6,71%, N = 12,80%;
gefunden:C = 59,40%, H = 6,55%, N = 12,83%.
Das als Ausgangsstoff verwendete L-Tryptophyl-L-
norleucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid ist
wie folgt beschrieben erhalten worden:
A) Es wurden 10,0 g (24,3 Millimol) des Dicyclohexyl
ammoniumsalzes von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norleucin
in einem Gemisch aus 75 ml Äther und 25 ml einer 2 n
Schwefelsäure so lange geschüttelt, bis sich alles gelöst
hatte. Dann wurden die Phasen voneinander getrennt und die
ätherische Phase wurde erneut zunächst mit 25 ml einer
2 n Schwefelsäure und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die
ätherische Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene
ölartige Produkt (5,44 g) wurde zusammen mit 4,42 g
(24 Millimol) Pentafluorphenol in 30 ml Äthylacetat gelöst.
Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit 4,63 g (22,5 Millimol)
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Suspension wurde
1 Stunde lang in der Kälte stehengelassen und dann filtriert.
Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand
wurde in 50 ml n-Hexan gelöst und die Lösung wurde mit
5 × 20 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit 2 × 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase
wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der ölartige
Rückstand erstarrte in der Kälte. So wurden 8,12 g (91% der
Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norleucinpentafluor
phenylester mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 57°C, einem
[α] D -Wert von -26,8° (c = 1,0; Dioxan), einem Rf²-Wert von
0,80 und einem Rf⁴-Wert von 0,85 erhalten.
Analyse:
Für C₁₇H₂₀O₄NF₅ (Molekulargewicht = 397,35)
Für C₁₇H₂₀O₄NF₅ (Molekulargewicht = 397,35)
berechnet:C = 51,39%, H = 5,07%, F = 23,91%;
gefunden:C = 51,51%, H = 4,68%, F = 24,06%.
B) Es wurden 1,68 g (5,0 Millimol) wie im Beispiel 1,
Abschnitt D) beschrieben erhaltenes L-Asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid und 2,2 g (5,5 Millimol)
wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltener
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norleucinpentafluorphenylester
in 10 ml Dimethylformamid gelöst und zur Lösung 0,70 ml
(5,0 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde nach 3 Stunden unter Vakuum eingedampft und der feste
Rückstand wurde mit Äther kalt filtriert. So wurden 2,23 g
(81,8% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-
asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid mit einem
Schmelzpunkt von 164 bis 165°C erhalten. Eine kleine Probe
wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene
N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-norleucyl-L-asparagyl-β-
(tert.-butylester)-L-phenylalaninamidprodukt hatte einen
Schmelzpunkt von 165 bis 167°C, einen Rf⁴-Wert von 0,70 und
einen [α] D -Wert von -2,2° (c = 1,0; Dimethylformamid).
Analyse:
Für C₂₈H₄₄O₇N₄ (Molekulargewicht = 548,66)
Für C₂₈H₄₄O₇N₄ (Molekulargewicht = 548,66)
berechnet:C = 61,29%, H = 8,08%, N = 10,24%;
gefunden:C = 61,34%, H = 7,70%, N = 10,40%.
C) Es wurden 1,90 g (3,47 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
B) beschrieben erhaltenes N-tert.-Butyloxycarbonyl-
L-norleucyl-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenyl
alaninamid in 15 ml einer essigsauren 4 n Chlorwasserstofflösung
gelöst. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit Äther
filtriert. So wurden 1,48 g (98% der Theorie) L-Norleucyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 195°C (unter Zersetzung), einem
[α] D -Wert von -15,4° (c = 1,0; Dimethylformamid) und einem
Rf⁷-Wert von 0,35 erhalten.
D) Es wurden 1,35 g (3,15 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
C) beschrieben erhaltenes L-Norleucyl-L-asparagyl-
L-phenylalaninamidhydrochlorid und 1,26 g (3,15 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-Nsucc-oxysuccinimidester
in Gegenwart von 0,88 ml (6,3 Millimol) Triäthylamin
in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht gerührt beziehungsweise geschüttelt
und dann unter Vakuum eingedampft. Der ölartige Rückstand
wurde mit wenig Essigsäure enthaltendem Wasser zum Festwerden
gebracht. Die Suspension wurde kalt filtriert und
der Niederschlag wurde mit Wasser und danach mit Äther gewaschen.
So wurden 1,92 g (89,7% der Theorie) N-(tert.-Butyl
oxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-norleucyl-L-asparagyl-L-phenyl
alaninamid mit einem Schmelzpunkt von 196°C (unter Zersetzung),
einem [α] D -Wert von -28,8° (c = 1,0; Dimethyl
formamid) und einem Rf⁵-Wert von 0,50 erhalten. Es wurde
ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
E) Es wurden 1,85 g (2,73 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
D) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-norleucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
50 ml einer dioxanischen 8 n Chlorwasserstofflösung behandelt.
Nach 1 Stunde wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft
und der gelartige Rückstand mit Aceton filtriert. So wurden
1,17 g (69,7% der Theorie) L-Tryptophyl-L-norleucyl-L-
asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 235°C (unter Zersetzung), einem [α] D -Wert von
-28,4° (c = 1,0; Dimethylformamid) und einem Rf⁷-Wert von
0,55 erhalten (nach dem Schrifttum: J. S. Morley und
J. S. Smith, J. Chem. Soc. [1968], C 726: Schmelzpunkt 235°C
{unter Zersetzung} und [a] D -Wert von -28,3°).
Es wurden 1,55 g (2,52 Millimol) L-Tryptophyl-L-norvalyl-
L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid mit 1,14 g
(2,52 Millimol) wie im Beispiel 5, letzter Absatz beschrieben
erhaltenem D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
propionsäure}-pentachlorphenylester in 20 ml Dimethyl
formamid in Gegenwart von 1,06 ml (7,56 Millimol) Triäthylamin
umgesetzt. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch
unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser filtriert.
Der Niederschlag wurde mit Wasser und Äther gewaschen.
Das Rohprodukt (2,36 g) wurde mit dem vor den Beispielen
angegebenen Lösungsmittelgemisch 10 auf einer
Silicagelsäule chromatographiert. So wurde 0,82 g
(43,4% der Theorie) D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-
propionyl}-L-tryptophyl-L-norvalyl-L-asparagyl-L-
phenylalaninamid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221°C,
einem Rf¹⁰-Wert von 0,20, einem Rf⁵-Wert von 0,30 und einem
[α] D -Wert von +3,7° (c = 1,0; Dimethylformamid) erhalten.
Analyse:
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 751,85)
Für C₃₇H₄₉O₁₀N₇ (Molekulargewicht = 751,85)
berechnet:C = 59,11%, H = 6,57%, N = 13,04%;
gefunden:C = 59,57%, H = 6,70%, N = 13,21%.
Das als Ausgangsstoff verwendete L-Tryptophyl-L-
norvalyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid ist wie folgt
beschrieben erhalten worden:
A) Es wurden 8,0 g (20 Millimol) des Dicyclohexylammoniumsalzes
von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norvalin unter
Schütteln in 60 ml Äther und 20 ml einer 2 n Schwefelsäure
gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit 20 ml einer
2 n Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand
verbliebene Öl wurde zusammen mit 3,70 g (20 Millimol)
Pentafluorphenol in 25 ml Äthylacetat gelöst. Zur Lösung
wurden bei 0°C 3,92 g (19 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid
zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Suspension filtriert,
das Filtrat unter Vakuum eingedampft und der ölige
Rückstand in 50 ml n-Hexan gelöst. Die Lösung wurde mit
5 × 20 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit 2 × 20 ml Wasser gewaschen und schließlich unter
Vakuum eingedampft. Der ölartige Rückstand kristallierte
in der Kälte. So wurden 6,21 g (81% der Theorie) N-tert.-Bu
tyloxycarbonyl)-L-norvalinpentafluorphenylester mit einem
Schmelzpunkt von 60 bis 62°C, einem Rf³-Wert von 0,70 und
einem [α] D -Wert von -32,3° (c = 1,0; Dioxan) erhalten.
Analyse:
Für C₁₆H₁₈O₄NF₅ (Molekulargewicht = 383,32)
Für C₁₆H₁₈O₄NF₅ (Molekulargewicht = 383,32)
berechnet:C = 50,14%, H = 4,73%, F = 24,78%;
gefunden:C = 50,06%, H = 4,64%, F = 24,63%.
B) Es wurden 1,68 g (5,0 Millimol) wie im Beispiel 1, Abschnitt
D) beschrieben erhaltenes L-Asparagyl-β-(tert.-bu
tylester)-L-phenylalaninamid mit 2,12 g (5,5 Millimol) wie
im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-norvalinpentafluorphenylester
in 10 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,70 ml
(5 Millimol) Triäthylamin umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde
das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der ölartige
Rückstand mit Äther zum Festwerden gebracht. So
wurden 2,30 g (86,2% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-norvalyl-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenylalaninamid
mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170°C, einem
Rf⁴-Wert von 0,65 und einem [α] D -Wert von -41,6° (c = 1,0; Me
thanol) erhalten.
Analyse:
Für C₂₇H₄₂O₇N₄ (Molekulargewicht = 534,64)
Für C₂₇H₄₂O₇N₄ (Molekulargewicht = 534,64)
berechnet:C = 60,65%, H = 7,93%, N = 10,48%;
gefunden:C = 60,60%, H = 7,77%, N = 10,33%.
C) Es wurden 1,90 g (3,55 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt B) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-norvalyl-L-asparagyl-β-(tert.-butylester)-L-phenyl
alaninamid 1 Stunde lang mit 10 ml einer essigsauren 4 n
Chlorwasserstofflösung behandelt. Dann wurde die Lösung
eingedampft und der feste Rückstand mit Äther filtriert.
So wurden 1,45 g (98,3% der Theorie) L-Norvalyl-L-asparagyl-
L-phenylalaninamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
204°C (unter Zersetzung), einem [α] D -Wert von -15,0°
(c = 1,0; Dimethylformamid) und einem Rf⁷-Wert von 0,15
erhalten.
D) Es wurden 1,24 g (3,0 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt
C) beschrieben erhaltenes L-Norvalyl-L-asparagyl-
L-phenylalaninamidhydrochlorid mit 1,20 g (3,0 Millimol)
N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-tryptophyl-Nsucc-oxysuccinimidester
in 15 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,84 ml
(6,0 Millimol) Triäthylamin umgesetzt. Am nächsten Tag wurde
das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand
mit Wasser zum Festwerden gebracht. Die Suspension
wurde filtriert und der Niederschlag wurde gründlich mit
Wasser gewaschen. Die erhaltenen 2,0 g Rohprodukt wurden
aus 30 ml 80%igem Äthanol umkristallisiert. So wurden
1,47 g (73,9% der Theorie) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-
tryptophyl-L-norvalyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid mit
einem Schmelzpunkt von 207 bis 208°C, einem Rf⁵-Wert von 0,35
und einem [α] D -Wert von -43,4° (c = 1,0; Dimethylformamid)
erhalten.
Analyse:
Für C₃₄H₄₄O₈N₆ (Molekulargewicht = 664,77)
Für C₃₄H₄₄O₈N₆ (Molekulargewicht = 664,77)
berechnet:C = 61,43%, H = 6,67%, N = 12,64%;
gefunden:C = 61,37%, H = 6,80%, N = 12,57%.
E) Es wurden 1,80 g (2,72 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt D) beschrieben erhaltenes N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-
L-tryptophyl-L-norvalyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid
in Gegenwart von 0,98 ml (14 Millimol) Mercaptoäthanol
mit 20 ml einer dioxanischen 4 n Chlorwasserstofflösung
behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung unter
Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit Äther filtriert.
So wurden 1,67 g (98% der Theorie) L-Tryptophyl-
L-norvalyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamidhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202°C, einem Rf⁷-Wert von
0,25 und einem [a] D -Wert von -30,0° (c = 1,0; Dimethylformamid)
erhalten.
Claims (9)
1. N-Acyl-tetrapeptidamide der allgemeinen Formel
worin
Etert.-Butyloxycarbonyl oder Wasserstoff, BMethionin, Leucin, Norleucin oder Norvalin, YWasserstoff oder Carboxymethoxy, TrpTryptophan, AspAsparaginsäure und PhePhenylalanin bedeuten,sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Komplexe.
Etert.-Butyloxycarbonyl oder Wasserstoff, BMethionin, Leucin, Norleucin oder Norvalin, YWasserstoff oder Carboxymethoxy, TrpTryptophan, AspAsparaginsäure und PhePhenylalanin bedeuten,sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Komplexe.
2. [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-
L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid.
3. Aminooxyacetyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-
L-phenylalaninamid.
4. L-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]propionyl}-L-
tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid.
5. [N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-acetyl-L-tryptophyl-
L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid.
6. D-{2-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminooxy]-propionyl}-
-L-tryptophyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-phenylalaninamid.
7. 2-{D-[2-(N-<tert.-Butyloxycarbonyl<-aminooxy)-propionyl]-
-L-tryptophyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-phenylalanyl
aminooxy}-essigsäure.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch
1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in
an sich bekannter Weise ein Tetrapeptid der allgemeinen
Formel
worin B, Trp, Asp, Phe und Y die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
umsetzt, worin E und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und X eine Hydroxygruppe, Halogen, einen
Pivaloyloxyrest, einen, gegebenenfalls nitro- oder
halogensubstituierten, Phenoxyrest, einen N-Succin
imidoxyrest oder einen Rest der Formel
bedeutet, in der R einen niederen Alkylrest darstellt, und gegebenenfalls
aus dem erhaltenen Peptid die tert.-Butyloxycarbonylgruppe
entfernt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz
oder einen Komplex derselben überführt.
9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen
nach Anspruch 1 bis 7 zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU76RI608A HU175152B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
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