SU691082A3 - Способ получени пептидов или их уксуснокислых солей - Google Patents
Способ получени пептидов или их уксуснокислых солейInfo
- Publication number
- SU691082A3 SU691082A3 SU772560052A SU2560052A SU691082A3 SU 691082 A3 SU691082 A3 SU 691082A3 SU 772560052 A SU772560052 A SU 772560052A SU 2560052 A SU2560052 A SU 2560052A SU 691082 A3 SU691082 A3 SU 691082A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- asp
- tert
- boc
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- -1 2-aminodecanoyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 claims 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWKJIHWGPZHIHX-FVGYRXGTSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]oxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CONC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AWKJIHWGPZHIHX-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102220619984 Ataxin-10_N49K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000551 Silumin Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KSQXVLVXUFHGJQ-UHFFFAOYSA-M Sodium ortho-phenylphenate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KSQXVLVXUFHGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- UTZKZNGQZSXEMU-UHFFFAOYSA-N carboxymethylazanium;bromide Chemical compound Br.NCC(O)=O UTZKZNGQZSXEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150101156 slc51a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ
:УКСУСНОКИСЛЫХ СОЛЕЙ
цетил, о-нитросу ьфенил, фталил, -хлоркарбобензокси, предпочтительно арбобензокси и трет- бутилоксикарбоил . Атом азота в индольном скелете риптофана защищают необходх моси фор.мил ьной группой. 5
Благодар соответствующей комбинаии защитных групр Можно лрстичь сеективного или одновременного их удаени с использованием известных меодов , например гидролиза, ацидолиза, fO аталитического гидрировани .
Чаще всего дл введени защищенной (аминоокси)-ацильной группы на аминоконце используют мето; пентагалоидфениловых эфиров,активный сложный эфир . с ввод т во взаимодействие с тетрапептидамидом н-Трп-В-Асп-NH-Y, имеющим концевую карбоксильную группу.
Дл получени исходных уатрапептидов , в которых Y - ведород, исход т ,л из соединени общей формулы Z - Фен-ОН (Z - защитна группа), из которого получают известным образом соединение общей формулы Z -Фен-NHg, и после удалени защитной группы постепенно с помощью защищенных N-оксисукцинимидных 5 (о-Сук) и пентагалоидфениловьгх эфироз аминокислот достраивают ,до тетрапептидамида Н-Tpп-B-Acп-Фeн-NH2.Дл получени исходных тетрапетидамидов , в которых Y - О-СН -СООН, ис- 30 ход т из Н-Фен-О-Гли-он, получаемого путем ацилировани (аминоокси)-уксусной кислоты с помощь смешанного ангидрида или сложного эфира общей формулы Z - Фен-ОН, и иэ полученного про-Э5 дукта удал ют защитную группу обработкой бромистым водородом в уксусной кислоте.
у исходных ВОС-Фен-NH 2 И ВОС-Фен-о-гли-он БОС - защитную группу уда- ДО л ют МЯГКОЙ кислотной обработкой продукта .
Защитную р-карбоксильную группу аспарагиновой кислоты в ди ептиде, трипептиде или тетрапептиде удал ют д селективноили вместе с замищающей аминогруппу группой путем ацидолиза, в случае, когда.i-OH, путем каталитического гидрогено иза,
При использовании метода пентагало-,, идфениловых эфиров обычно примен ют пентахл орфенол (ИО-ПХФ) и пентафторФенол (НО-ЦФФ;.
Целевые продукты очищают кристаллизации,осаждейи ,колоночной хроматрграЛии на силикагеле или ионооб-5 меннойг зфоматографии с помощью карбьксимётилцёллюлозы . :;
;:- - Патентуе вле соединени получают в виде свобоДных кислот солей..
роли с ор;ганическими или неоргани- 60 ческимй кислотами из-вестными методами или при рИстке могут быть превращены feo внутренние соли. .. . Температуру плавлени соединений Определ ют с помощью йрибора дл оп- 65
р еделени температуры плавлени по TpttojLi (Buchi) . При тех используют пластиды из силикагел и. злюируют смесью растворителей: .. м1-хлороформ-метанол(95:5),
N2-хлороформ-метанол(9:1),
N3-хлороформ-н-гексанй уксусна кислота .(8:1:1)
М4-зтилацетат- (пиридин-уксусна кислота-вода,
20:6:1)(9:1),
N5-этилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода,
20:6:1)(8:2),
Ыб-зтилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода, 20:6:1-) . (7:3),
N7-амилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода,
20:€:1)(3:2)
Н8-зтилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода,
20:6:1)(1:1),
Н9-этилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода,
20t6:l)(2:3)и
NlO-этилацетат-(пиридин-уксусна кислота-вода,
20:6:1) ,(85:5)
Дл про влени берут раствор нингидрина .Пластишд после нанесени на вещества высушивают 5 мин при 105с, помещак т в атмосферу газообразного хлора и после аэрировани обрабатываю сМесью о-толуидин-KJ.
Дл кодоночной хроматографии примен ют силикагель С (размер частиц 62-20 ммк).
Пример 1. N-(Бензилоксикарбонил )-Ь фенилаланинамид.
К раствору 12,0 г (40 ммоль) Z -Фён-ОН в ВО мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) добавл ют 5,60 мл (40 ммоль) триэтнла1 ина,озслаждают до -ЮС и Щ)И этой темпер атуре добавл ют 3,80 мл (40 ммоль) эtилoвoгo эфира хлоруголь ой кислоты перемешивают Ю мин при -10® С и при -10 С в течений 1 ч гр опускают газообразный аиФчиак. Hot следующий день смесь упаривают в вакууме досуха и кристаллический остаток растирают с 40 мл во при 40-во с. Сырой продукт (8,84 г) перекристаллиэовывают из 7-кратйого количества этанола. Получают 6,55 г (55%) ,т. пл. 165-1б6 С, R| 0,75.
Ь-Фенилешанин-амид-гидробромид
К 6,55 ir (22 ммоль) Z- -Фен-ми 2 в 13 ;мп уксусной кислоты добавл ют: , 30 мл 5 н .раствора бромистог водорода в уксусной кислоте, перемешива от 5 кмн, рстйвл ют на 1 ч, разбавл ют безводным эфиром и фильтруют Сырой продукт pacTBOpjfioT в 240 мл этанола осветл ют и ос кдают 740 мл Эфира. Получают 4,90 г (91%) белого.
кристаллического, хроматографически однородного H- I eH-NH2-НВг, т. пл. 249ZSQ C , R| 0,50, Rj гидробромида 0,35.
N-(Бензилоксикарбонил)Ь-аспарагил-р- (трет-бутиловый эфир)-Ь- фенилаланин-амид
К суспензии 9,45. г (38,5 ммоль) H-OeH-NHj НВг в 100 мл безводного ТГФ добавл ют 5,40 мл (38,5 ммоль) триэтиламина, прибавл ют 16,2 г (38,5 1моль) (О-трет-бутил)-О-Сук , Через сутки смесь упаривают.: Остаток раствор ют в 500 мл э.тилацетата и триждда встр хивают d 10%-ным раствором лимонной кислоты и трижды с 5%-йым раствором бикарбоната натри .. Затем раствор осветл ют при нагревании с активирова.нным углем и сушат над сульфатом -натри .
Фильтруют, концентрируют в вакууме , остаток раствор ют в 200 мл этил ацетата- и цосле кристаллизации :получают 15,17 г (84%) хроматогр афически однородного Z-Acn-(О-трет-бутил)-Фен-NHj , т, пл. .160-161 0, R| О,.70.
Ь-Адпарагил-р-(трет-бутиловый сложный ,эфйр)-Ь-фенилаланин-аив1д.
15,17 г (32,3 ммоль) Z-Acn- О-трет-бутил )-Фен-ЫН2 раствор ют в 1,0 л
метанола и в присутствии 2,0 г паллади на активированном угле вбсстаиавливают при перемешиваний, пропуска водород. Спуст 2 ч фильтруют, фиАьтра упаривают в вакууме. Твердый .остаток растирают с диизоггропиловым э фиром, ос т а вл ют : на н очь на хол и фильтруют. Получают 10,4О г (95,8%) Н-Асп-(0-трет-бутил)-4 ён-Ш2 , т. пл. при 121,0-121, R| 0,35. .. N-(трет-бутилоксикарбонил)-1.--метионил-Ь- аспарагил- - (трет-бутиловый сложный эфир)-1г-Фёнш1алании-а1да1д. .
10,4 г (31 ммоль). И-Асп-(О-трет-бутил )-Фен-ЫН2 и 11,1 г (32 миоль) вое-Мет-О-Сук раствор ют в 100 мл
.хлороформа, на следующий трижды промывают водой при встр хивании. Органйческую фазу отдел ют, высушивают и упаривают в вакууме. Гелеобразный остаток растирают с эфиром, оставл ют на холоду и фильтруйт.. . i
Получают 14,5 г (82,7%) сырого про дук.та, т. пл. 148-149°С, которкнй раст вор. юГ в40 мл м етанола, осветл ют активйрова ным углем, осаждгшзт 40 мл эфира и получает 12,80 г (73%) ВОС- -Мет-АСП-(О-трет-бутил)-Фен-NHo, т. пл.. 151-152 С; R|-0,65.;
ЫЯ етйонил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланин-амид-гидрбхлорид . ;
Раствор 12,50 г (22,1 ммоль) вбс-Мет-Асп- (О-трет-бутил) 2 в 25 мл уксусной кислоты рхлаждазот и смешивают с 30 мл, 7,4 н.сол нокислого этилацетата. Через 5 мин смесь мутнеет и выдел етс масло.
Через 10 мин после выделени масла разбавлдат эфиром и фильтруют.
Осадок (10,24 г) раств.ор ют в 40 мл метан.ола. Добавл ют 200 мл этилацетата , гелеобразный продукт оставл ют на холоду на ночь, отфильтровываюх -.и получают 9,0 г (91%) Н-Мет-Асп-Фен-NH2-HCI , т. плТ 187-18:9°C; R 0,27. N-(трет-Бутилоксика рбонил)-Ь-трипт офил- L-метиони л-Ь-аспарап Л L- фениаланин-амид .
К суспензии 9,0 г (20,1 ммоль) Н-Мет-Асп-Фен-Ща HCI и 8,42 г (21 ммоль) ВОС-Трп-О-Сук в 150 мл диметйлформамида (ДМФА) добавл ют 2,83 мл (20,1 ммбль) триэтиламина, . церемешивают в течение ночи и выливают в смесь из 1,0 л лед нрй воды и 3,75 мл уксусной кислрты. Суспензию оста1вл к т сто ть до полного та ни льда и фильтруют. Гелеобразный : осащок тщательно промывают водой, затем эфиром и получают 13,3 г (95%) сырого продукта, т. пл. 203-204С, кот-орый дважды перекристаллизовывают из 30-кратного количества 80%-ного водного этанола при осветлении. Получают 9,67 г (69%) ВОС-Трп-Мет Асп-Фен-НН2 , т. пл. 212-214 с (разл.)г R| 0,45.
Ь-Трипт..офил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланинамид-мрнргидрат
9,23 г (13,2 ) ВОС-Трп-Мет-Acn- i eH-NH2 при О с И перемешивании ВНОСЯТ В. смесь 32мл трифторуксусной кислоты, 8 мл воды и 4 мл ааиэола, в течение 2 ч пропускают азот, разбавл ют 270 мл эфира, фильтруют , осадок промывают эфиром и высушивают в эксикаторе, раствор ют в 60 мл метанола и осаждают трифторацетат 240 мл эфира. Трифторацетат раствор ют в смеси 340 мл воды и 29 мл 1 н.едкого натра, добавл ют 13,2 мл уксусной кислоты. Осадок от .фильтровывают и п эомывают..
Получают 6,70 г (82,4%) H-Tpn-WcsT-Асп-Фен-NH- Н,О ,т. пл. 235-238 Сг R« 0,35. - .: : .
Вычислено, %: с 56,6; h 6,2; ; -:- :- -- N 13,7
СгчНзб бОбЗ 2° (614,725) .Найдено, %: С 56,4; Н 6,2 N 13,6
Пентахлорфениловый эфир трет-6утйлоксикарбониламйнррксйуксусной кислоты.,.-:....-..-Раствор 8,о г (41,8 ммоль) ВОС-о-Гли- ;Н и 11,1 г (42,0 ммоль) НО-ПХФ в 160 мл безводного диоксан а охлаждают до и смешивают с 8,.6 г (42,0 ммоль) ДЦГКД, оставл ют При комнатной температурена ночь, дициклогексилмрчевину отфильтровывают , фильтрат упаривают в вакууме и остаток перек1 1сталлизовывагот из смеси диоксанэтанол. Получают 13,1 г (74,3%) ВОС-О-Гли-ЮПХФ, т. пл 167168С; R| 0,7. . Вычислено, %: С 35,52; Н 2,75; N 3,18; CI 40,33 q, , (439,510) Найдено, %: G 36,37; Н 2,90; ; :;: N 3,31 CI 40,12 ( трет-Бутилоксикарбониламиноокси) -ацетил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенйлаланин-амид . 1,79 г (3,О ммоль) Н-Трп-Мет-Асп-ФеИ-ЫН ,Н2,0 и 1,18 г (3,3ммол ) ВОС-О-Гли-О-ПХФ в 30 мл даФА ввдерживают 4 ч, упаривают в вакууме, гелеобразный остаток растирают с этил ацетат.ом. 2,11 г (91%) продукта, т. пл. 178-184 с, раствор ют в 20 м метанола, осветл ют, осаждают водой и получают 1,50 г (64,8%) кристалли ческого белого ВОС-О-Гли-Трп-Мет-АС -Феи-ННа, т. пл. 193-194С; н| 0,40 ) -16,2° (,0, даФА). Вычислено, C-56V1 S 4,16. (769,85), йайдено, %: С 56,4; Н 6,3; S 4,07, Примерз, (Аминоокси)-ацетил-Ь-триптофил-Ь -метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланйН . -амид. 1,0 V (1,3 ) ВОС-о-Глй рп-MeT-Acn- tieH-NHg при перемешивании внос т в смесь 4 мл трифторуксусной кислоты, 1 мл воды и 0,5 мл анизола пропускает азот в течение 2 ч, разбавл ют 40 мл эфира/ осадок (1,02 г т,рифторацетата) раствор ют в смеси 34 мл воды и 2,9 мл 1 н.едкого натр свободный.амйд Осаждают, добашл 1,32 мЛ уксусной; кислоты, Осадок от фильтровывают, тщательно прс мывают водой и высуищвают в эксикаторе. По лучают 0,6 г (69%) Н-О-Глй-Трп-Мет-Асп-Фен-ННд , т, пл, 183-184 С; К1 0,5; Ыд -31,6° (с 1,0,-ДМФ Вычислено, %: С 55,59; Н 5,87; N 14,60; S 4,79 Ci-fHjpN OeS (669,763), Найдено, %: С 55,41; Н 5,93 ; N 14,41 S .4,71. Пентахлорфенийовый эфир 2-(трет-бутилоксикарбойиламинрркси )-L-npoпионовой кислота. РаствЬр 4,10 г (20 ммоль) BCXI-D-Ала-ОН и 5,32 г (20 ммоль) НО-ПХФ 20 мл |рИФА охлаждают до 0° С, смешив ют с 4,12 г (20 ммодь) ДЦГКЙ, перем шивают 30 мин при и вьиерживают в течение .ночи, п.|Ж комнатной уемпер турё, Диц клЬгейсйлмочевйну отфильт ровывают, фильтрат упаривают в еаку умё, остаток обр)аба:рнвают безводным .эфйрол, 6тфйльтровы|ва1бт /осадок ( 5,25 г), пёрекрйсталлизовнвайт Иэтанола и получают 5)80 г (63%) ВС С--1 Ч -Ала-йПХФ, V. пл. 122-124 С; Я| 0,85; (ot)o -68, (с 1,0 д оксан)., Вычислено, %: С 37,07; Н 3,11; ,CI 39,08. ,4С NOf найдено, %; С 37,22; Н 3,07; . CI 39,27, 2-(трет-Бутилоксикарбониламинооки )-Ь-пропионил-Ь-триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланин-амид °Смесь, содержащую 0,70 г (1,22 ммоль) И-Трп-Мет-Асп-Фен-Ша х X HjО и 0,59 г (1,30 ммоль) BOC-L -Ала-ОПХФ в 50 мл ДМФА и 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина оставл ют на ночь и затем упаривают в вакууме, Гелеобразный остаток . смешивают с .этилацетатом , отфильтровыйайт осадок (0,69 г), смешивают с 15мл этилацетатй , нагре вают до кипени и фильтрут . Осадок (0,5 г) раствор ют в незначительном количестве смеси растворителей № 6, пропускают через колонну , заполненную 40 г силикагел и элюируют смесью растворителей № 5. , Из чистых фракций получают. 0,3 О г хроматографически однородного ВОС-L О-Ала-Трп-Мет-Аоп-Фен-ЫН2, т. пл, (разл,); R 0,15; R|0,3. вычислено, %: С 56,69; Н 6,30; N 12,21, (783,88), Найдено, %: С 56,50; Н 6,29; N 12,34. Пример 4V;: ; N- (Бензилоксикарбонил)- Ь-лейцил-Ь-аспарагил-В- (трет-бутилоэый слож- . ный эфир)-Ь-фенилаланинамид. . 5,0 г (14,9 ) Н-Асп- (О-трет-бутил )-Фён-МН„ смшивают с 5,5 г (15,2 ммоль) Z-Лей-О-Сук в 50 мл хлррофо| 4а . Раствор постепенно превраща- : етс в гель. Гель разбавл ОТ хлороформом и перемешивают в течение ночи. Упаривают в вакууме, остаток растирают с водой и отфильтр6выв.ак)т, Сьфой . продукт (8,6 г, т, пл. ) nfepeкристалЛизовывают из .45 мл этанола. Получают 7,26 г (83,5%) Z-Лей-Асп (-О-трет бутил)-Фен-Ш2, т.пл, 18018ГС , Rn 0,6; -36,8° (с 1,0, этанол). Вачйслено, %: С 63,90; Н 7,27; N 9,62 С.. H42N407 (582,68) найдено; %: С 63,70; Н 7,41; N 9,73, Ь- ЛеЙцил-Ь-аспарагил-р- (трет-бутиЛовЬаЙсложный 9фир)-Ь фенилаланинамйд . 6,76 г (Ilf6 ммоль) Z-Лей-Асп-(О-трет-бутйл )-Фен-МН.1 раствор ют в Метанола и восстанавливают водородом при перемешивании в присутствии 1/0 г паллади на активированном угле. Спусти 90 мин катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают, ге.леобразнш остаток вццел ют с помоадью н-гёКсана и получают 5,2 г (99,5%) Н-ЛеЙ Асп-(О-трет-бутил) - ен-ЫН Rf 0,1 который используют без дальнейшей очистки. N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-р - (трет-бутиловый сложный эфир)-Ь-фенилаланин-амид . Раствор 5,2 г (11,5 ммоль) Н-Лей-Асп- (О-трет-бутил)-Фен-ЫН2 и 4,82 г (12,0 ммоль) ВОС-Трп-О-Сук в 100 мл ДМФА оставл ют на ночь, упаривают в вакууме, остаток растирают с водой, фильтруют, осадок (8,95 г) перекристаллизовывают из 70 мл 70%-ного этанола при осветлении и получают 7,19 (84,5%) ВОС-Трп Лей-Асп- (О-трет-бу-г тил)-Фен-ЫН2, т. пл. 17б-177с; R 0,65. После перекристаллизации из Ю-кратного объема 80%-ного этанола т. пл. 180-182С; et -35,3 (с 1,0, ДМФА). Вычислено, %: С 63,74 Н 7,41; N 11,44. Найдено, %: С 63,62f М 7,62; N 11,17. Ь-триптофил-Ь-лейцил-Ь-аспарагил-L-фенилаланинамид . 6,59 г (9,0 ммоль) ВОС-Трп-ЛейАсп- (О-трет-бутил)-Фен-КН2 внос т в смесь 60 мл трифторуксусной кислоты и 6 мл.анизола, перемешивают 2ч при комнатной температуре и разбавл ют безводным эфиром. Полученный после фильтровани мазеподобный остаток вы сушивают в эксикаторе над едким натром и п тиокисью фосфора, растирают с водой и выдел ют 5,61 г трифтрраце тата, т. пл. 178-186С (разл. ) , кото рый раствор ют при нагревании в воде содержащей немного этанола. При охлаждении поддерживают рН 7 с. помощью 1 н.едкого натра. Осадок отфильтровы BcUOT, промывают водой и этанолом, 4,О г сырого продукта раствор ют в 30 мл ДМФА и осаждают 60 мл метанола Получают 2,28 г хроматографически од нородного Н-Трп-Лей-Асп- ен-НН2 т. пл. 227-230°С (разл.); R| 0,55. Вычислено, %: С 62,26; Н 6,62; N 14,52.. C oHjeNfcOfc (578,67). Найдено, %: С 62,02; Н 6,80; N 14,38. . 2-(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )-ацетил-Ь-триптофил-L-лейцил-L-аспарагил-Ь-фенилаЛанин-амид . Раствор 1,0 г (1,82 ммоль) Н-ТрП-Лей-Асп-Фен-NH2 и 0,88 г (2,0 ммоль) ВОС-О-Гли-ОПХФ в 10 мл ДМФА смешивают с 0,27 мл (1,82 ммоль) триэтидами на, оставл ют на ночь, упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром, суспензию оставл ют на холоду и филь руют. Получают 1,42 г сырого продукт т. пл. 102-120с (раэл.) , к которому добавл ют 10-кратное количество этил ацетата, кип т т и фильтруют гор чим Получают 1,06 г вещест ва, раствор ют его в смеси растворителей W 5, внос т в колонну, заполненную 80 г силикагел , и элюир тот смесью растворителей № 10, Из чистых фракций получают 0,58 г ВОС-)-Гли-Трп-Лей-Асп-4ен- т. пл. 187°С (разл.); Rf 0,7; - -24,9° (с 0,5, RT 0,15; ДМФА), Вычислено, %: С 59,11; Н 6,57; N 13,04. (751,85) С з) Найдено, %: С 59,28; Н 6,40; N 12,75. П р и м е р 5. L-Лейдил-L-аспарагил-L-фенилаланин-амид-гидрохлорид . 6,91 г (15,4 ммоль} Н-Лей-Асп-(О-трет-бутил )-Фен-NH2 внос т в 50 мл сол нокислой уксусной кислоты. Спуст 45 мин разбавл ют безводнь эфиром, оставл ют сто ть на холоду непродолжительное врем и фильтруют. Осадок тщательно промывают безводным эфиром. Получают 6,20 г (94%) Н-Лей-Асп-Фен-NH-i нет RJ 0,2, который используют без дальнейшей очистки. М- (трет-Вути оксикарбонил)-11-трипт офил-L-лейцил-L-acnapa гил-L-фенилалани .н-амид. 6,2 г (14,5 ммоль) Я-Лей-Асп-ФенNHj- нет и 6,42 г (16,0 ммоль) ВСЮ-Трп-О-Сук в 70 мл в присутствии 2,24 мл (16,0 ммоль) триэтйламина выдерживают 4 ч, выпаривают в вакууме, растирают с водой и отфильтровывают . 10,6 г сырого продукта дважды кип т т со смесью метанол-этилацетат и отфильтровывгиот. Получают 7,1 г (72,1%) ВОС-Трп-Лей-Асп-4 енNH2 ,T. пл. 218-221С (разл.); R| 0,4, и используют без дальнейшей очистки. L-Tpиптoфил-L-лeйцил-L-acпapaгил-L-фенилаланин-амид . 7,1 г (10,5 ммоль) ВОС-Трп-ЛейАсп-4 ен-NHj внос т в 60 мл сол нокислого диоксана. Спуст 3 мин смесь становитс прозрачной. Спуст еще 10 мин раствор разбавл ют безводным эфиром, выдел ющийс масл нистый продукт отверждают и отфильтровывают. Полученный- гидрохлорид (6,96 г) раствор ют при нагревании в 150 мл воды. При охлаждении добавл ют твердый бикарбонат натри до рН 7, фильтруют и Осадок промывают тщательно водой, Получают 5,05 г.(83,1%) хроматографически однородного Н-Трп-Лей-Асп-ФенNH r т. пл. 228-230°С (разл). Пентахлорфениловый эфир 2-(трет-бутилоксикарбониламинрокси )-D-пропибновой кислоты. К охлажденному до 0°С раствору 4,10 г (20 ммоль) BOC-D-O-Ала-ОИ и 5,32 г (20 ммоль) НО-ПХФ в 20 мл ДМФА добавл ют 4,12 г (20 ммоль) ДЦГКД, перемешивают 30 мин при 0°С и оставл ют на ночь при комнатной температуре . ДицикЛогексилмочевину отфильтровывают , фильтрат упаривают ввакууме, кристаллический остаток обрабатывают бёзводн1лм эфиром, фильтруют, осадок (6,25 г), перекристаллйэовывают из этанола. Получают 5,80 г (64%) ВОС0-0-Ала-ОПХФ , т. пл. 123-124С; oLJj, +68,95 (с 1,0, диоксан). RVo,85 d.-o +68,95° (с 1,0,-диоксан).
Вычислено, %: С 37,10; Н 3,10; CI 39,10.
C.4bi4Cl5:N6. (453,537),:
найдено, %j С 37,16; Н 3,29;
CI 39,01.2-D- (трет-БутилоксиКарбониламиноокси )-прогшонил-Ь-лейцил-Ъ-аспарагил-L-фенилаланин-амид . .
1,74 г (3,0 ммоль) Н-Трп-Лей-АСП- -Фен-NHjr ввод т во взаимодействие с 1,50 г (3,3 ммоль) ВОС-О-О-Ала-ОПХФ в 20 мл ДМФА в присутствии 0,42 мл (3,0 ммоль) триэтилами а..-;На-следующий День смесь упа;ривают в вакууме, остаток растирают с эфиром. Продукт раствор ютв незначительном ко ичестче смеси раст оритфтей . № 5 и внрс т
; колонну, заполненную 100 г силика .ёлй. Элюируют с лесью растворителей 5, вадеденный из чистых фракций, кристаллический остаток перекристаллизомывают из 50 мл 80%-ного этанола Подучают 1,07 г (46,7%) BCiC-D-O-Ала-Tpii-Лей-Асп-Фен-NH j , т. разл. 2lOC; RJ 0,15; R| 0,40; Ш т, -6,0 (с
4,0, ДМФА). ; :.
Вычислено, %: С 59,59; Н 6,71; - , N 12,80. .
CjeHy N O o 7б5,88). Найдено, %; С 59,37; Н 6,90;.
.- ..:-..; .N 13,10.
,.П р. и,м ё р 6. . . : 2-N-(трет-Бутилоксикарбонил)-(L-фенйла ланйламинооксй ) -уксусна кислота .-- ; : . :;/- ; : . ,
6,97 г (40,5 ммоль) гидробромида аминоуксусной к.ислоты ввод т во имодёйствие с .г (40,5 ь влоль) ВрС-Фен-О-гСук в 100 мл ДМФА в щзйсутствии 6,3 мл (45 ммоль) триэтиламина На слёдук ций день смесь выпаривайТ в вакууме, Оста1юыеес масло раствб и}Т в .IPО мл хлор6ф6.рма и трижды встй хивают с 1 Н.сол ной кислотой. Органическую фазу В1ысут11ивают и выпаривают в вакууме, масл нистый остаток Ьтаёрждают диизопр опиловым эфирЬм раствор ют в эТилацетате и осаждают диизопропилрЬым эфиром. Получают 9,60 г (74%) )ен-О-Гли-ОН, т. пл. 136137С; R/0,4; , 17,8(с 1,0, этанол).
Вычислено, %: С 56,80; Н 6,55;
N 8,28. (338,36).
С-,еНг, С 56,59; Н 6,41; Найдено, , N 8,42.
Смешан ный N- (трет -бутиловый) - oi- (N-оксисукцинимидный) эфир Ы-(трет
-бутилоксикарбонил)-Ь-аспарагиновой кислоты..,
11,45 г (39,7 ммоль) масл нистого ВОС-Асп-(О-трет-бутил)-ОН и 4,6 г (40 ммоль) N-бксисукцинимида раствор ют в 100 мл безводного диоксана, охлаждают.и смешивают с 8,25 г (40 ммоль) ДЦГКД, перемешивают в течеРйие ночи при комнатной температуре, дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат упаривают. К оста.тйу добавл ют смесь гексан-дииэопропиловый эфир , осадок (13,8 г,т. пл. 98- 102 С) отфильтровывают, перекристаллизовывают из З-кратного количества избпропанола и получают 12,1 г (78,3%) белых кристаллов ВОС-Асп-(О-трет-бутил ) -Сь-Сук, т. пл. 103-105С; . d. - -25,6° (с 1,О, диоксан).
Вычислено, %: С 52,84; Н 6,78; . . , .. . N 7,25. , ... C HauNgOg (386,39) .
лайдёно, %: С 52,97; Н 6,00;
.: /- -.. N 7,21. -.
. 2-(L-Фенилаланиламинрокси)-уксусна кислота- гидрохлорид . К раствору 5,8 г (17,1 ммоль) ВОС-Фен-О-Глй-Ън в 10- мл этилацетата дЪбавл ют 60 мл 4 Н. СОЛЯНОКИСЛОГО этилацетата ,, перемешивают 4. ч и растворитель сливают с маслообразного вещества , которое отверждают свежеперегнанным этилацетатом. Получают 4,53 г (96,б%) Н-Фен-О-Глй-ОН- HCI. Продукт гигроскопичен и хроматографически однороден , т. пл. 75-80 с; н| 0,2. 2-(N-трет-бутйлоксикарбонил)-L-аспараг .ил- РГ- (трет-бутиловый сложный эфир)- (Ii-фенйлаланиламинрокси)-уксусчат йсл;с)та. . - . - - ; -.-:. .JC раствору 7,0 г (25,5 ммоль) НФеНг-р-Гли-Он нет в 150 .Мл ДОФА добавл ют 7,15 мл (51 ммоль) триэтил амйна , внос т. 9,30 г (2.4 ммоль) ВОСАсп- (Ь-трёт-бутил)-о-Сук. После полного расТйорейи смесь оставл ют на ночь, затем упаривают в вакууме, масл нистый; остаток раствор ют в хлороформе , расТйЬр встрйхиваюТ трижды с 1 Н.сол ной кислотой и водой, заТём высуашвают и йыпаривают в ваку5 ё . Остаток ртверждают диизопропиловймэфиром . 10,35 г сырого продукта дважды йёрёорйждают из смеси эфир н-гекеан . Получают 8,63 г (70,7%) ВОС-Асп-(О-трет-бутил)-Фен-О-Гли-ОН, . т. пл./ 8 3-85С раэп .);к| 0,45; , -30,6° (с 1,36-, этанол) . лроМатограмма показывает нал.1тч)е незначйтёдьного количества примесей. 2-(L-Acпapaгил-L фeнилaлaнилaминoокси )-уксусна кислота - гидрохлорид. 8,50 г (16,7 ммоль) ВОС-Асп-(О-трет-65тил ) -Фен-о-Гли-ОН при перемениванин раствор ют в 70 мл (350 ммоль) 5 и.сол нокислого этилацетата . Спуст 5 мин из раствора начинает вьадел тьс кристаллический гидрохлорид. Через 75 мин суспензию фильтруют, осадок промывают этилацетатом и получают 6,22 г (95,8%) кри.с таллического Н-Асп-Фен-О-Гли-ОН - HCI т. пл. 1бО-1бЗ°Сг R 0,25. (трет-Ьутилоксикарбонил)-L-метионил-L-acпa aгил-L-фeнилaлaнилaминooкcи -yкeycнa кислота. К раствору 6,1 г (15,6 ммоль) Н-Асп-Фен-О-Гли-он HCI в 50 мл ДМФА добавл ют 6,55 мл (46,8 ммоль) Tptiэтиламина , затем 6,38 г (15,6 ммоль) Во.С-Мет-о-Сук. После полного paicTBOрени смесь ввдерживают в течение но чи при комнатной температуре, упаривают в вакууме и маел нистьй остаток отверждают диизопропиловь 1 эфиром, исадок (6,3 г, 69%) раствор кит в незначительном количестве « MISCH padTBO . рителей №,7 и внос т в колонну, запо ненную 110 г сйликагел .. Элюируют/ см СЬЮ растворителей 7 со скоростью. 8-10. мл/ч. Чистые фракции собирают и упаривают в вакууме. Полученное масл нистое вещество отверждают диизопропиловЕлм эфиром, продукт (4,4 г) раствор ют в 15 мл метанола и осаж;ца ют 10-кратным количеством безводного эфира. Получают 3,26 т (35,7%) аморф ного, хроматографически однородного ВОС-Мёт-Асп-Фен-6-Гли-ОН, R 0,30; ld,-o -37,2° (с 1,0, этанол). Вычислено, %. J С 51, 36 ; И 6,21; N 9,58; S 5,48. . . CzsHjt . Найдено, %: С 51,50; Н 6,07; , . N 9,43; S 5,47V ; 2-(Ь-Метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенила аниламнноокси )-уксусна кислота- гйдро}слорИд, 0,50 г (0,85 ммоль) ВОС-Мет-Асп-Фён-о-Гли-Оп обрабатывают и течение 1 ч 5 мЛ сол нокислого;этилацетата, фильтруют, осадок тщательно пролмвают этилацетатом и вькзушивают в эйсика торе. Получают 0,41 г (91%) Н-Мет-Асп ирен-0-Глй-6Н HCI, 0,05 ; iRf 0,2 Продукт аморфный, хроматограмма показывает наличие незначИтёльного количества , примесей. ;, .- .. , -. 2-N-(тр т-БутиЛОксйкарбонил) -трипфтофйл-Ь-мётионйЛ-Ь-аспарагИл -(L-фенилалани амйноокси)-укёусйа кислота. . . К суёйензни 3,0 г (4,79 1«моль) Н-Мет-Асп-Фен-)-ГлИ-ОЯ ИСТ в 50 мл ДМФА при пёремёшибании добавЛ йт 14 мл (10 ммоль) триэтиламина и 2,35 ( 5,0 кмоль) ВОС-Трп-ОПФФ, вьвдерживают 90 мин и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетатё, встр хивают трижды с 1 н.сол ной киелотой , затем с водой. Органическую фазу высушивают, осветл ют и концентрируют в вакууме до объема 10 мл. Добавл ют безводный эфир, оставл ют сто ть на холоду и фильтруют. Получают ,17 г (58,8%) ВОС-Трп-Мет-Асп- JJ - ен-и-Гли-ОН, Н1 0,3; i) -19,9 (с . 0,75, ДМФА). Продукт содержит небольшое количество примесей. 2-(Ь-Триптофил-Ь-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланиламиноокси )-уксусна кислота.. 2 ,17 г (2,81 ммоль) ВОС-Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли-ОН при перемвиивании внос т в смесь 8 мл трифторуксусной кислоты, 2 мл воды и 1 мл анизола в течение 2 ч пропускают азот, разбавл ют 60 мл эфира, продукт отфильтровьавают и высушивают в эксикаторе. Получают 2,0 г трифторацетата, раствор ют иk в 8 мл 2 н.едкого .натра и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой до рН 4. Осадок отфильтровывают и. промывают водой. Получают 1,34 г (71%) Я-Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли-ОН, Rf 0,1. Продукт аморфный. Хроматограмма показывает,.что продукт слегка загр з н«н. З-БррмпрОпйонова кислота. К раствору 44,0 г (0,49 ммоль) р-аланина и 200 г (1,68 моль) бромида кали в 1,0 л 2,5 н.серной кислоты при комнатной температуре, порци ми добавл ют 42,4 г (0,76 моль) нитрита , натрк , пёре гешивают при комнатной темпе ратуре в течение 2 ч и дваждел встр хивают с 200 мл эфира. Эфирный раствор промывают трижды во-, дои и после высушивани выпаривают в вакууМё. 19,8 г сырого продукта перекристаллизовывают из 30 мл н-гексана при осветлении и получают 18,1 г (24%) З-бромпропионрвой кислоты, . т. Пл. 59-60с. , Дициклогексиламинна соль 3-(трет-бутйлбксйкарбониламиноокси )-пропионовой кислоты. 7,7 г (0,30 г-атом) на1три раствор ют в 450 мл эфира, добавл ют 26,6 г (0/20 моль) N-(трет-бутилоксикарбойил )-гидроксиламина в 165 мл этанола и 28,7 г (0,188 моль) 3-бромпропионовой кислоты в 165 мл этанола, перемешивгшзт :при 50-55 с в течение двух дней, упаривают в вакууме и остаток pacii3pp soT в 350 мл воды. Водный растврр экстрагируют этйлацетатЬМ (3 х X 1(30 wi), подкисл ют до рн 3 лимонной КИСЛОТОЙ, насывайт Хлоридом натри и эkcтpafйpyвэт этилацетатом (5 х 100 мл) . Объединённые этилацётатные фазы триды промывают водой, высушивают и вы парив.ают в вакууме. К масл нистому остатку (27,25 г) в 100 мл н-гексана порци ми добавл ют 23,3 мл (118 Ммоль) дицйклогексйламина при посто нном охаждении , оставл ют на холоду, осаок отфильтровывают, промывают эфиом . 44,93 г прлусейного сЫрого проукта , т. пл, 12в-135С, раствор ют 50 мл метанола, осветл ют и осг1ждат 200 мл эфира. Получают 25,0 г (34%) соли в6с-)-О-Ала-ОН ; дициклогек15
силамин, т. пл, 148-149C; R| 0,5; R| 0,25. Из маточного раствора вы вл ют: еще 9,3 г (12,8%) продукта, т. пл, 144-145с.
Вычислено, %: С 62,14; Н 9,9;
N 7,25.
СгоНзвМ Од (386,52). Найдено, %: С 61,99 Н 10,
N 7,09.
Пентафторфенйловый эфир 3-(трет-бутилоксикарбониламиноокси )-пропионовой кислоты.
1,10 г (2,85 ммоль) соли ВОС-р-о-Ала-ОН . дициклогексамин обрабатывают 40 мл эфира и 3 мл 2 н.серной кислоты . Эфирную фазу отдел ют, встр хивают еще раз с серной кислотой, объединенные водные фазы, содержащие серную кислоту, экстрагируют эфиром. Эфирные фазы объедин ют) высушивают и у.паоивают в вакууме.- Псшуч-арт 0,34 г масл нистого вещества, котооое вместе с 0,31 г (1,и ммоль) riOПФФ раствор ют в 10 мл безводного диоксана . При к раствору добавл ют 0,37 г (1,8 ммэль) ДЦГКД, переМйшивают 90 мин при комнатной температуре, дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в н-гексане, трижды встр -. хивают раствор с 5%-ным раствором би- карбоната натри , высушивают и упаривают в вакууме. Масл нистый остаток отверждают н-пентаном. Получают 0,33 г (55%) ВОС-О-Ала-ОПФФ, т. пл. 58-59°С; R| 0,65.
Вычислено, %: С 45,29; Н
N 3,77
Ci4 .(371,27). Найдено, %: С 45,43; Н 3,65;
N 3,90.
(трет-бутилоксикарбониламиноокси )-пропионил-Ь-триптофил-11-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланиламиноокси -уксусна кислота.
К раствору 0,32 г (О,.48 ммоль) Н-Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли- Н и 0,23 г (О,.6О ммоль) ВОС-р-О-Ала-ОПФФ в 10 мл ДМФА .добавл ют 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина. Спуст 3,5чупаривают в вакууме, остаток отверждают эфиром. 0,31 г сырого продукта раствор ют в незначительном количестве смеси растворителей 6 и внос т в колонну, заполненную 20 г силикагел . Элюируют смесью растворителей 6 со скоростью , 5 мп/ч. Чистые фракции упа| ивают в вакууме, и остаток выдел ют с помощью безводного эфира. Получают 0,14 г (34%) ВОС-р-О-Ала-Трп- ет-Асп-Фен-О -Гли-ОН , R| 0,1; R 0,3. Продукт хроматографически однородньй и аморфныП .
Вычислено, %: С 54,0; Н 5,99; N 11,45
е,,Нл , S (857,94) . Найдено, %: с 54,40; Н 6,10; N 11,27.
691082
J6
Пример 7.
(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )-ацетил-L-триптофил--L-метиони л-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланиламиноокси -уксусна кислота.
к раствору 0,34 г Н-Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли-ОН в 10 мл ДМФА добавл ют 0,14.мл (1 ммоль) триэтиламина и 0,28 г (О,.6 ммоль) ВОС-О-Гли-ОПХФ. Спуст 3 ч упаривают в вакууме и остаток отверждают эфиром. 0,43 г сырого продукта раствор ют в небольшом количестве смеси растворит.елей 6 и внос т в колонну с 20 г силикагел , с элюиру смесью растворителей № 6 со скоростью 10 мл/ч. Чистые фракции объедин ют и. упаривают в вакууме. .Получают 0,15 г (31%) ВОС-Ю-Гли-ТрпЧУ1ет-Асп-4 )ен-О-Гли-ОН, Rj. 0,4. Про- . дукт аморфный. В1лчислено, %: с 54,08; Н 5,85;
N 11,61. C38H49N O, S (845,98). Найдено, %: С 53,95; Н 5,97;
N 11,70. 5 П р и м е р 8.
(трет-Бутилоксикарбониламиноокси )-пропиОнил-L-триптофил-L-метионил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланиламиноокси -уксусна кислота. 0 к раствору 0,23 г (0,60 ммоль)
BOC-DrO-Ала-ОПХФ и 0,34 г (0,50 ммоль Н-Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли-ОН в 10 мл ДМФА добавл ют 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина. Спуст 3 ч упаривают 5 в вакууме., остаток растирают с эфиром и отфильтровывают. 0,41 г сырого продукта раствор ют в небольшом количестве смеси растворителей №7,внос т в колонну, заполненного 40 г силикаге0 л и элюируют смесью растворителей № 7 со скоростью 10 мл/ч. Чистые фракции упаривают ,в в.акууме, остаток вВДел ют с помощью безводного эфира. Получают 0,11 г (25,6%) BOC-D-O-Ала- -Трп-Мет-Асп-Фен-О-Гли-ОН, RT. 0,25. Продукт аморфный.
Вычислено, %: С 54,60; Н 5,99; .,
N 11,43. (857,94). Найдено, %: С 54,41; Н 5,87;
N 11,32.
Пример 9.
(трет-Бутилоксикарбониламийоо си )-пропионил-Ь-триптофил-L-метиoнил-L-acпapaгил-L-фeнилaлaнилaминo5 окси -уксусна кислота. - .
Из BOC-Lr-O-Ала-ОПХФ, как в примере 8, получают 0,38 г сырого продукта. После хроматографировани выдел ют 0,13 г однородного BOC-L-O-Ала-Трп&0 -Мет-Асп-Фен-О-ГлИ-ОН, Rf 0,25.
Вычислено, %: С 54,60; Н 5,99;
N 11,43.
(857,94). Найдено, %t с 54,47; Н 6,04; 5N 11,41.
Примерю,
Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонил-Ь-норлейцина .
10,0 г (24,3 ммоль) соли ВОС-Норлей-ОН дициклогексиламин в смеси 75 мл эфира- и 25 мл 2 н.серной кислоты встр хивают до полного растворени эфирную фазу встр хивают сначала с 25 мл 2 н. серной кислоты, затем с водой, упаривают в вакууме, маслообразный остаток (5,44 г) и 4,42 г ; (24 ммоль) Нр-ПФФ раствор ют в 30 мл этйлацетата, охлаждают до и смешивают с 4,6 3 г (22,5 ммоль) ДЦГКД. Суспензию оставл ют на 1, ч на холоду и фильтруют, фильтрат упаривают в вакуумё , остаток раствор ют в 50 ми н-гексана и экстрагируют 5%-ным paipTвором бикарбоната натри (5 х 20 мл), затем водОй (2 х 20 мл). Органическую фазу высушивают и упаривают в Маскообразный остаток при охлг1Ждении застывает. Получают 8,12 г (91%) ВОСНорЛей-ОПФФ , т. пл. 55-57°С; к| 0,80; R 0,85; Wli, -26,8 (с 1,0, дйоксан ) ,
Вычислено, %: С 51,39; Н 5,07; F 23,91.
.NO. (397,35).
Найдено, %: С 51,51; Я 4,68;
; - - .... f 24;,06. .: ;;; .
Я-трет-Бутилоксикарбонил-Ь-г1орлейцил-Ь-аспарагйл-р- (трет-бутилбвый
сложный эфир)-.-фенилаланин амид..
К раствору 1,68 г (5,0 ммоль) Н-гАсп-(О-трет-бутил)-Фен- }Н2 и 2,2 г (5,5 ) ВОС-Яо 5лей--ЬП 1 Ф в 10 мл дЬЬав1Л йот 0,70 мл (5,0 ммрль) триэтйламина, спуст 3 ч упаривают в вакууме и тверда остаток отфильтв|6вывают при охлазкдении после раз;бавл«г нй эфиром. Получают 2,2:3 г (81,8%) вое-Норл ей-АСП-{О-трёт-бутил ) т. пл. 1б4-1б5 с. ПосЛё перекристаллиэа цйй из этипацетата т. ilit. 1б5-167С; R 0,70; 1«С} 2,2 , (се 1,0, ДЙФА).
Вычислено, %: С 61,29; Н 8,08;
N 10,24.:
(548,66). Найдено, %: С 61,34; и 7,70;
.. .,:. 1 10,4р; /г:; ;;.-л--Ь-НсфЛ айцйл-Ь-аспара йЛ-Ь-фёНилаланин-а1МИ5В -гйдрохлориД .;
1,90 г (3,4 7 ммо ь) ВОС-Йорлёй-АспЧс -трет-буткл ) pacTieopijroT в 15 мл 4 н.СОЛЯНОКИСЛОЙ уксусной кислотЬ , через 1 ч упарйвангг в вакууме и твердый остаток после разба.влени эфиром отфильтровывают. Получа1С1ГГ : 1,48 г (98%) Н-Норлей-Асп-Фен-NHi-HCl т. разл. R 0,35; i ;о -15,4 ( с 1,0, ДМФА).
Ы-трет-Бутилоксикарбонил -Ь-триптр- фил-Ь-йорлейцйл-Ь-аспарагйл-Ь-фенилаланин-амид .
1,35 г (3,15 ммоль) Н-Норлёй-Асп-Фен-ЫН HCI и 1,26 г (3,15 ммоль)
ВОС-Трп-О- :ук в присутствии 6,88 мл (6,3 ммоль) триэти амина раствор ют в 40 мл ДМФА, деремоиивают в течение НОЧИ и упаривают в вакууме, Масл нистыЯ остаток отверждают водой, содержащей небольшое количество уксусной КИСЛОТЫ, фильтруют при охлаждении и промцвают осадок водой, затем эфиром Получают 1,92 г (89,7%) ВОС-ТрО-йорлей-Асп-Фен-КНз , т. разл. 196 С; Rf 0,50; сС -28,8° (с 1,0, ДМФА). Продукт перерабатывают без дальнейшей очистки.
1.-Триптофил-11-норлейцил-Ь-аспарагил-Ь-фёнилаланин-амйд-гидрохлорид .
Раствор 1,85 г (2,73 KWQHb) ВОСJTpn-{1орлей-Асп- ен-NH2 в 50 мл 8 и, сол нокислого дйбксана выдерживают 1 ч и упаривайт в в акууме, . гелеобраэный оста:ток после разбавлени ацетЬHoifl отфильтровывают и получают 1,17 г (69,7%) Н-Трп-Норлей-Асп- Фен4NH J, НСI, т. разл. 235 С; W в -28,4 (с 1,0, даФА)...
2-D-(трет-БутилоксикарбРниламинооКсй )-пропйонил-Ь-триптофил-Ь-норлейцид-Ь-аспарагил-Ь-фенила анин-амид .
1,0 г (1,62 ietunb) Н-Трп-Норлей-Асп-Фен-«Н/i HCI в 10 мл ДМФА в присутствии 0,68 мл (4,86 ммоль) триэтйламина и 0,74 г (1,62 ммоль} iBOC-D-O-Ала-ОПХФ оставл ют на ночь, упаривают в вакууме, гелеобразный остаток после разбавлени отфильтровывают и прс швают эфиром, затем водой. 1,36 г сырого продукта хроматографйруют на силикагеле, элюиру смесью раст вормтелей 10. Чистые фракции упаривают в вакууме. Твердый остаток после разбавлени 50%-ным водным этансжс отфильтровывают. Получайт 0,25 г БОС-D-0-Ала-Трп-Норлей- -Асп-Фен-НН/г, т. пл. 217-218°С (разл); Н|0,30; R-if 0,15; W +4,3° (с 1,0, ДМФА).
Вычислено, %: С 59,59; Н 6,71; N 12,80.
(765,88).
Найдено, %: С 59,4О; Н 6,55;
: . N 12,831.
П РИМ е р 11.
Пентафторфенйловцй эфир N-трет-1утилоксикарбонил-1д-норвалйна 8,6 г (20 король соли ВОС-Норва лоН дициклогексиламин при встр хивании растйор Ют в смеси 60 мл эфира и 20 мй 2 н.серной кислоты. Эфирную фазу отдел ют, промывают. 20 мл .,й.серной Кислоты и водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остающеес масло вмёат« с 3,70 г (20 ммоль) НО-ПФФ раствОр бт в 35 ш этйлацетата f при дббавл ют 3,92 г (19 ммоль) ДЦГКД выдерживают 1 ч,/Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и масл нистый остаток рас ворда)т в 50 мл н-згексана. Раствор пром вают 5%-ным раствЬрсм би .карбоната натри (5 х 20 мл) и ъодой
(2 X 20 MJi) , упаривают в вйкуумё, . маскообразный остаток кристаллизуют . при охлаждении, и получают 6,21 г (81%) ВОС-Норвал-ОПФФ, т, пл. 60-62°С; R| .0,70; Id J,- -32,3 (с 1,0, да- океан). .; ; - -: .. : - .
Вычислено, %: С 50,14; Н 4/73; : : Р; 24,78, - ;-, (383.,32.)/....л : . . :, Найдено , %: с 50,Об; Н4,64;
v../--v--;;; -:::. ,.бз, -/ - Q
. Я-трет-Бути;1Оксикарбонил- 1.-норва- : .
лил-1 -а.опэрагил-р -Стрёт-бутилбвый / сложный эфир.).-Ь--фенйлаланй:н-анид, . : Раствор 1,68 г (5,0 NjMonb) Я- Асп- (О-.трет-.б:утил)-Фен-NHii в 10 мл ДМФА . .. в присутст.вии. О, ТО мл., (5 MWpJ-ib) три- .-
ЭтиламинаИ 2,12 г Т5 г.5/ммоль) BQC-.
НорваЛ ПФф выдерживают 4 ч, вдоари .аают & вакууме и .ма.олоо6разный оста . ток отверждают.-эфнроМт.-Получафт 2,3 г - (аб,:2%) вОС-Яорвал-Асп- (О-трет-бутил)-20 -фен-МН2/ т. пл. 1б 9-179С; R 0,65; 41,б (с 1,0, метанол)-.
-вычислено, %: С 60,65; Н 7,93; -. 10,48, / - : СгтЙд, N4,07 (534,64) .25
/ Найдено; .%: С 60,б0; Н 7,77;
.:.;;.:;;;.; . N 10,зз.
. Ь-Норвалигл-Ь-агспарагил-Ь-фенилала , ни..н-а.мйд-гидрохлорид,.
. :i,9Ci г (3,55 ) .ВОС-Норлей-Асп- 0 . -(6-трет-бутил)-Фен-NH 2 в течение Г ч обрабатывают 10 мл 4 н.срл ноки:с ой . уКсус ой к.ислоты, упаривают и твердый остатсж после разбавлени эфиром отфкльтровь1еа:1от . Получают 1,45 г (98,3%)35 . Я-Норвал-Асп-Фен-NH 2.HCl, т: разл. 204С; R 0,15 ,-. cL ,-15,0° (с « ;
1,0,ДМФА).; ... ,-....,.-.;;,,,,;..,:./ /; .
Н-трет-Бутилок.сикарбонил.-Ь-триптофил-L-норвалил-Ь-аспарагил-L-фенй ла.л . ййн-амид. . . ,,.....,..- . . .
Раствор 1,24 г (3,0 1чмрль):H-H.bpвaл .Дcгf- eн-Ш2 ЧС1 в. 1.5МП даФАв прИ .сутствии 0,84 мкп (6,0 ) триэтилГамйй .. И 1 20 г (3,0 ммоль) ВОС-Трп-О-Сук оста.вл ют на ночь и. упаривают в вакууме,. Остаток отйерждают:водой, .0тфй льтрЪвйвайт бсадок, тшатёльно ; : прогАлваютводЬй, 2,.О есырЪгр продукта перекристаллизрвывают из 80%-ного .
. этанола (30 ,мл) и прлучают 1,47 г
(73,9%) вос-Трп-Нррвал-АспН&ен-К1Н2, . т. п:л. 207-208 0; к| 0., 35 ,,
-43,. (с: а 1,0, ДМФА).;.. .
-.Вычислено, %: С 61,, 43; Н 6,67;
V -. , .N 12,64. . . - 55
Cj H44Nfe08; (664,77).
Найдено, %: С 61, 37; Н .6,80; ; .. N 12,-57.: - - .;.: V
Ь- Трйп рфил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланин-аш1д-гидрохлорид .йО
1,80 р (2,72 ммоль) BOG- рп-Яорва .л-Асп-4|ен-NH2 в присутствии 0,98 мл (14 ммоль) меркаптоэтанола обрабатывают кш. 4 Н.сол нокислого диоксана . Спуст 15 мин упаривают в ваку- 65
уме, твердый остато.к. после разбавлени эфиром отфильтровывают и получают 1,67 г (98%) Н-Трп-Норвал-АсптФен-NH - . HCI, т. пл. 202°С; Rf 0,25; -30,0 ° (с -. 1,0, ДМФА) . .
2-0-(трет-БутилоксикарбРниламиноркси )-прРпирнил-Ь-трипт6фил-Ь-норвалил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланин-амид
1,.55 г (2, 52 ммоль) Я-Трп-Яорвал-г-Асп-Фен-Ш2 ,НС1 в 20 мл ДМФА в присутствии If 06 мл (7, 56 ммоль) триэтиламина .и 1,14 г. (2,52 ммоль)- ВОС- -D-O-Ала-ОПХФ выдержкв.ают g теч.ение ночи, упаривают в ва.кууме, разбавл ют водой,отфильтровывают осадок (2,,36 г), хроматЬграфируют его на ко. .лрнне с сил:икагелем, гэлюиру .смесью раствррителей 10, и получают 0,82 г (43,4%) ВОС-0-О-Ала Трп-Яорвал-Асп )eH-NH2/ т. пл. 220-221°С; Rf° 0720; R| 0,30; W +13,7° (с 1,0, ДМФА).
.Вычислено:, %:, с 59,11; Н 6,57; N 13,04,:
Сз-,Н49К,0,о (751,85).. .
.Найдено, .%: .С 59 ,57 ; Н 6 , 70 ;
N 13,21.; . : .
Пентафторфен.илРвый эфир 2-L- (трёт-бутилрксикарбрниламино ) -деканРвой
КИСЛРТЫ,
5,25 г (14,7 ммоль) .ВОС-Адек-ОН и 2,94 г (16,0 7Ф10ль) ЯО-ПФФ раствор ют в 40 МП этиладетата, добавл ют . 2V99 г (14,5. .ммоль) ДЦГКД прИ , .перем.ешивают 1 ч при ко.мнатной температуре , затем 1 ч при 0°С. Дициклогек .ситемРчевину Ртфильтровывают и фильтра упарйв;ают в вакууме. Маслооб.разный остатгок раствор ют в 40 мл н-Тексана ,, обрабатывают сначала 5%-ным pacTBPpoMj бикарбРна,тг1 натри (5 х X 20 мл), затем водой (2 х 20 мл). Органическую фазу высушивают и упа-. ривают в вакууме. Масл нистьгй остаток кристаллизуют прй охлаждении. Йолучают 5,82 (87,5%) ВОС-Ь-Адек-рПФФ, т. пл. 45-4бС; R| 0,85; {оС} . -18, (с 1,0, диоксан) . .:
Вьачислено, %: С 55,63; Я 6,22; ::, . . ;-- -Р 20,95
. .NO, (434,45). .
Яайден.о, %: С 55,56; Я 5,96; .; : : ; :Р 20,89. . :
Claims (1)
- 2-L-(трет-Бу.тйлРксикарбониламино) -деканойл-Ь-аспара.гил-}3- (трет-бутило .вый слржный эфир) -L-фенилаланин-амид. ; i;,0 г (3,0 ммоль) Я-Acп-(0-тpeт.-бyтил )-Фен--Ш2 .в 10 мл ДМФА в пpиcytствии 0|42 мл (2,0 ммоль) трйэтиламина ввойи во взаимодействие с 1 ,36 г 3,0 мйоль) feOC-L-Адек-ОПФф. Через 90 мин упаривают в вакууме. Остаток ртверждают эфиром, .отфильтровывают при рхлаж4ё:нйи и получают 1,65 г (90,8%) ВРС-Ь-АдеК-Асп-(О-трет-бутил) -Фен-КН2, Т. пл.. 142-143°G; R| 0,70 И -32, (с 1,0, .ДМФА). Вычислено, %: С 63/55; Н 8,67; N 9,27. (604, 77) . Найдено, %s С 63,34; Н 8,70 N 9,26. 2-Ь-Аминрдеканоил-Ь-аспарагил-Ь-фенилаланин-амид-гидрохлорил . . 1,45 г (2,39 ммсщь) вое-Ь Адек- -Асп-(О-трет-бутил) -Фен-SH2 обрабатывают 15 МП 4 Н.сол нокислой уксусной кислоты. Через i ч уйари:ва т в вакууме, разбавл ют эфиром, фильтру ют и получают 1,03 г (36,9%) Hr-lJ-Адек-Асп-Фен-Ща HCI, т. пл. 180- R|0,35; -.. -21,1 (с т , ),. -; : -. Ыс -трет-Бутилок(;йка| бонил- 1«НА-фо15мил-1 .-триптофил-2-Егатно,цекаиоил-Ь-аспарагил-Г-фенилаланинг-аадд , К раствору 0,90 г (1,86 ммрль) Н-т-Ь-Адек-Асп-Фён-Шд. HCI и 0,93 Г (1,36 ммоль) ВОС-Трп-(фор)-ОПФФ в 15 мл ДМФА добавл ют 0,52 мл (72 триэткгламина, Ыставлчют На «очи.; упа ривает в вакууме и остаток ртверждают водой. Фильтруют, осайок прозывают водой и эфирбм. Получают 1,20 г (87,5% ВОС-Трй-(фор)-Ь-Адек--Асп- ен -«Нг, т. Ш1. (разд1,У; IR| 0,45 ( -29,1 (с 1,0, ДРЙАП Вычислено, ii С 7,14; - ..: NlbOZ - л .-- ,( 1€2,88). С4оН54«бО. Найдено, 1 1: С 62,71; Я 7,14; М 11,06. L-Триитофил-2-Ь-аминодека о л-Ь-acпapat л-l: -фeнилaлaнин-a шдrадE oхлорйд .: 1,05 г {1,37 ммоль) BOfc- n-r(фор) -Ь-Адек-Асп-Фен-Ш2, в присутствий 0,49 мл 7,0 «моль) меркаптоэтанола обрабатывают 10 мл 4 и.сол нокислого диоксана, черё 15 мин вьзйаривайг в вакууме, рстаток после разбавлени эфиром отфильтровыва1Ьт получают 0,91 г (99И Я-Трп-Ь-Адек-гАсп--Фенл«Н т. пл. (разл.) ; В j 0,40 -25,6 (с в 1,0, ДМФА). трет-БУт локсикарбонилаМиноокси) -ацет л-11-тр птофил-2-Ь-ам нодекан эИл-Ь-аспараг л-Ъ-Фенилаланн -амйд . Раствор 0,85 г (1,22 ммоль) Н-Фрп -Хг-Адек-Асп- ен-ЫН HCI в Ю мл ДИФ в присутстви 0,51 мл (3,66 моль) тр этиламина во взаимодействие с 0,54 г (1,22 кввзль) ВОС -О-Гли-ОПФФ. На следу оц й день упаривгвот в , остатрк отверждайт водой, отфильтровывают промывают водрй и эф ром. 0,95 г сырого продукта оч адают на колонке с силйкагелем, элюиру сМЭсью растворителей 10, Элюат упа ривают и получают 0,43 г ВОС-О-Гли-Трп-Ь-Адек-Асп-ФеН-ЫН ,, т. пл. 2162ПС (разл.); н| 0,35- Н| О 25/ -1ээ -18, (cV 1,0, ДМФА). Вычислено, %: С 60,95} Н 7/llf N 12,13. f, (808,01), CnHjjN.O. Найдено; %: С 60,92; Я 7,07; N 12,09, Ц р и м е р 13. Дентафторфениловый эфир 2-D-(трет-бутилоксикарбониланадно ) -декаиовой кислоты; Аналогично примеру 12 получают BOC-D-Адек-ЧЭПФФ. Выход 75,0%; т. ПЛ. 45-4б С; R| 0,85) А р -ИВ, (с 1,0, диокеан). 2-D-(трет-Бутилоксйкарбониламиио)-aминoдekaиoнлrL-acпapaгил-p- (трет-бутиловый эфир) -фе нйлаланин-амид, 1,20 г (3,37 ммоль) Н-Асп-(О-трет-бутил ) в 10 мл ДМФЛ в присутствии 6,49 мл (3,5 ммрль) триЭТИЛ амина ввод во взаимо евствие с I,44 г (3,5 ммоль) ВОС-р-Адек-ОПФФ. На следующей день смесь упаривают в вакууме и остаток после разбавлени диизопропиловьм эфиром отфильтровывают . Получают 1,26 г (61,8%) ВОС-р-Адек-Асп- (О-трет-бутил) -Фен-Ы / Т. пл. 1б8-1ГО С; R 0,80 W-n - -36,9 (с « 1,0, ДМФА). Вычислено, %: С 63,55; Я 8,67; . - - - / .N. 9,27. , (604,77). C32«52%02 Яайден.о; 4 С 63,70; Я 8,80; N9,52. 2-ЧЭ-Амииодекаирил-Ь-аспарагил-Ь-фен лаланий-амйд-гидрохлорид . 1,10 г (1,-82 ||оль) BQC-D-Адек-АСПV- (o-TpeT-6yTim)- eH-IJH2 обрабатывают 12 мл 4 н.солдаокислЪй уксусной кислоты. Через 1 ч упаривают в вакууме и твердый остаток после раэбавлени эфиром отфильтровывают. Получ:;ают 0,87 г (99%) Я-О-Адек-Асп-ч ен-МЯ,, НС т. пл. 198-200 С; R 0,50) (otj -76,1 (с 1,0, ДМФА). ы-трет-бутгилокс карбрнил-Ь триптоф л-2-Ь-аминодвкано л-1 .-аспараг л-L-фе илалаинй-ам д . о,80 г (1,65 ммоль) Я-D-Адёк-Асп-Фен-МНз в 10 м flrtKA в присутстви 0,70 мл (5,0 оль) трйэт ламина ввол in -. /с л ..:- ::-.:-. - д т во вза модействиё с 6,80 г (1,70 ммоль) вое-Трп-ОПФФ. Да следуючшй день упаривают в вакууйё, остаток при охлаждени ртверждают эфиром, отфJ .ppQJgУJgзJ J фильтровывают и промывают эфирен, затем слабо .подкисленной уксусной кислртой, и, нако1 ец, чи ст ой водой. Получают 1,01 г (83,8 i) вое-Трп-1 -Адек-Асп-Фен-ЫНг, т. пл. „ (разд.); н| 0,50 Ш-д -55,6 (с 1,0, ДМФА). Ь-Трип3: эфил-2-В-аминодеканоил- а-аспара1Гил-Ь-фа1 лаланин-а1дад-гидроклорид . 0,90 г (1,22 ммоль) BOC-Tpn-D-Адек-Acii- eH-NHj в присутстви 0,43 мл (6,1 моль) меркаптоэтаноиа рбрабать вают 10 мл 4 н.сол о1с слрго д оксана . Спуст 10 мин упаривают в вакууме и получают 0,75 г (91,4%) Н-Трп- -О-Адек-Асп-ФеНЧ НаHCI, Т. пл. 205ЗОТ С (разл.); Rr 0,45 toU-p -23 ( с 1,0, .A), ( трет-БутилЬксикарбрнидаминрокси) -ацетил-Ь-триптофил-2-О-аминодеканоил-Ь-аспарагил-Ь- -фенилаланинаш . 0,69 г (1,02 ) Н- Трп-О-Адек-Асп-Фен-NH/i HCI в 10 мл ДОФА в присутствии 0,42 мл (3,О ммоль) триэтил амина ввод т во. взаимодействие с 0,45 г (1,10 ммоль) ВОС-О-Гли-ОПХФ. На сле уюинй день вьшаривают в 1закуyiMe , остаток ртверждзют водой, отфил трозвывают, промывают сначала эфиром зат.ем водой. 0,6 3 г продукта хр оматоградируют на колонн:е, элюиру , сме сью ра створит ел ей 10., Получает 0,45 г ВОС-О-Гли-Трп- 2-1 -Адек-Асп-Фен-КНз , Т. пл. 162-155 С . (разл.) ,40/: fkn К5 О-бО рЛ°0.401 feff2 а- -ЛТлв R| 0,60 (с 1,0, ДМФА). Вычислено, % С 60,95; Н 7,11; N 12, 13. (808,01). ,NO,o Найдено, %; С 60,71; Н 7,20; N 12,12. Формула изобретени Способ получени пептидов общей формулы . А-Трп-В-Асп-Фен-МНУ, где А. - Н-О-Гли, ВОС-О-Гли; BOC-D-O-Ала , ВОС Ь-чэ-Ала, ВОС-р-Ю-Ала; В - метионил, лейцил, норлейцил, норвалил, 2-аминодеканоил; о У - водород или О-Гли-ОН, или их уксуснокислых солей, от л и ч.а ю щ и и с тем, что тетрапептиды общей формулы Н-Трп-В-АсП-Фен-ННУ, где В и У имеют указанные выше значени ; подвергают взаимодействию с,соединени ми общей формулы -А - X,-где А - как указано выше; , . пентафтор- или пентахлорфеноксигруппа , с последующим вьщелением цел-еворо продук.та в свободном виде или в виде уксуснокислой соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. о. .Nyeki, т. Szirtes, J. Shou. Die Verwendung von Pent.afluprphenylestern beiPeptidsynthesen, Justus liebigs arinalen. der Chemie, 1973, Ifeft, S. 1421.. .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU76RI608A HU175152B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU691082A3 true SU691082A3 (ru) | 1979-10-05 |
Family
ID=11001012
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU772560052A SU691082A3 (ru) | 1976-12-30 | 1977-12-29 | Способ получени пептидов или их уксуснокислых солей |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4172130A (ru) |
JP (1) | JPS53111060A (ru) |
BE (1) | BE862406A (ru) |
DE (1) | DE2759031A1 (ru) |
FR (1) | FR2376127A1 (ru) |
GB (1) | GB1541337A (ru) |
HU (1) | HU175152B (ru) |
NL (1) | NL7714582A (ru) |
SE (1) | SE441752B (ru) |
SU (1) | SU691082A3 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5815946A (ja) * | 1981-07-21 | 1983-01-29 | Eisai Co Ltd | 新規ヘプタデカペプタイド |
CH664560A5 (fr) * | 1982-07-07 | 1988-03-15 | Orgamol Sa | Procede de preparation d'un ester dipeptide d'acide l-aspartique par deblocage reducteur. |
FR2575164B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Esters de tri- et tetrapeptides inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
BRPI0907612A2 (pt) | 2008-01-08 | 2015-07-21 | Lantheus Medical Imaging Inc | Conjugados de n-coxiamida como agentes de imageamento |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1042487A (en) * | 1964-06-25 | 1966-09-14 | Ici Ltd | Polypeptide derivatives |
HU167655B (ru) * | 1972-08-18 | 1975-11-28 |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76RI608A patent/HU175152B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-20 SE SE7714524A patent/SE441752B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 JP JP15575377A patent/JPS53111060A/ja active Granted
- 1977-12-26 FR FR7739181A patent/FR2376127A1/fr active Granted
- 1977-12-28 BE BE183910A patent/BE862406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 US US05/865,503 patent/US4172130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-29 SU SU772560052A patent/SU691082A3/ru active
- 1977-12-29 GB GB54170/77A patent/GB1541337A/en not_active Expired
- 1977-12-30 DE DE19772759031 patent/DE2759031A1/de active Granted
- 1977-12-30 NL NL7714582A patent/NL7714582A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2376127A1 (fr) | 1978-07-28 |
JPS53111060A (en) | 1978-09-28 |
FR2376127B1 (ru) | 1980-04-04 |
BE862406A (fr) | 1978-04-14 |
SE441752B (sv) | 1985-11-04 |
JPS6121239B2 (ru) | 1986-05-26 |
DE2759031A1 (de) | 1978-07-13 |
NL7714582A (nl) | 1978-07-04 |
US4172130A (en) | 1979-10-23 |
SE7714524L (sv) | 1978-07-01 |
DE2759031C2 (ru) | 1988-07-21 |
HU175152B (hu) | 1980-05-28 |
GB1541337A (en) | 1979-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3786039A (en) | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters | |
AU741216B2 (en) | Phenethylamine derivatives | |
US4971978A (en) | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid | |
DK151968B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese | |
SU691082A3 (ru) | Способ получени пептидов или их уксуснокислых солей | |
CA2394216C (en) | Process for the preparation of peptides | |
CS235072B2 (en) | Method of l-tyrosyl-d-alanyl-glycyl-l-phenylalanylamide's new derivatives production | |
GB2127830A (en) | Amides of tripeptides and tetrapeptides | |
US3711458A (en) | Substituted and unsubstituted vinyloxycarbonyl groups as amino protecting groups in the syntheses of peptides | |
Pellegrini et al. | Pepsin‐catalyzed peptide synthesis | |
JPH06122698A (ja) | ヘプタノール−Glu−Asp−Ala−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 | |
US4394308A (en) | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters | |
FI80465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning aspartan. | |
SU490284A3 (ru) | Способ получени пептидов с последовательностью актг-человека,содержащих в -конечном положении аминооксикислоту | |
US4806641A (en) | Salts of 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and amino compounds | |
US3396157A (en) | Use of esters of nu, nu-dialkylhydroxylamines and 1-hydroxypiperidine for the synthesis of peptides and other amides | |
JPH11509850A (ja) | ドラスタチン15の製法及びその中間体 | |
US3835109A (en) | Vinyloxycarbonyl group as an amino protecting group in the syntheses of peptides | |
CZ288448B6 (en) | Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor | |
JPS59219259A (ja) | ゴナドリベリン誘導体 | |
US5929253A (en) | L-aspartyl-L-thienylalanine methyl ester, process for its preparation and use as sweetener | |
Kochansky et al. | An improved preparation of a tertiary alcohol proline linker and its use in a synthesis of mosquito oostatic hormone | |
Katakai et al. | Synthesis of N‐protected peptides by the o‐nitrophenylsulfenyl group using o‐nitrophenylsulfenyl N‐carboxy α‐amino acid anhydrides | |
Al-Hassan et al. | Amino-acids and peptides. Part XV. Syntheses of four tetrapeptides containing tyrosine and glycine residues | |
Stevenson et al. | SYNTHESIS OF A NONAPEPTIDE SEQUENCE (A11‐A19) OF RUBREDOXIN. Amino Acids and Peptides. XXVIII |