DE2754561A1

DE2754561A1 - Propionsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE2754561A1
Application number: DE19772754561
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Shigeru Yamabe
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1978-06-08
Also published as: ES464728A1; NL7713373A; DE2754561C2; GB1546258A; US4205170A; FR2372836B1; SE7713704L; AR221836A1; CA1090805A; CH630623A5; FR2372836A1; DK537677A; ES474543A1

Description

0IPL-INCDIETER)ANDEr DRlNC MANfRED !ONING 275456 I

PATiNTANWXLTi

- 14 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 979/17.112 DE

"Propionsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten"

Die Erfindung betrifft neue Propionsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind Propionsäurederivate der allgemeinen Formel I

CCp-

CH,

CH-COR (I)

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Y CH oder N,

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alköxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind weiter Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in folgende Verbindungsgruppen einteilen:

CH-COR (II)

609823/0975

DIPL-INC DIfTER JANDM DIt-INQ. MANFRED !ONING PATINTANWAlTf

- 15 -

CH-COR

(III)

Darin besitzen A, X und R die oben angegebene Bedeutung.

FS In den Verbindungen II und Illkann die CH-COR-Gruppe in der 2-, 3- oder 4-Stellung der Formel II und in der 8-, 9- oder 10-Stellung der Formel III stehen.

Die Verbindungen der Formeln II und III lassen sich weiter in die Gruppen der Formeln IV und V bzw. VI und VII einteilen:

OH,

l·— CH-COR

(IV)

CH-COR

(V) (VI) (VII)

Darin besitzen X und R die oben angegebene Bedeutung. Die Verbindungen F lassen sich in folgende Gruppen unterteilen:

CH,

CH-COR

(VIII)

(IX)

809823/0976

- 16 -

DIPL INO DIETiR JANDER DRING. MANFRED IDNINC PATtNTANWAlTI

- 16 -Darin bedeutet R dasselbe wie oben.

Die Verbindungen der Formel V lassen sich in die Gruppen

CH,

(X)

(XI)

unterteilen, worin R dasselbe wie oben bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VI lassen sich in die Gruppen

0Q>

OH, CH-COR

CH, I ⁵ CH-COR

(XII) (XIII)

unterteilen, worin R dasselbe wie oben bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VII lassen sich in die Gruppen

CH-COR

(XIV) (XV)

unterteilen, worin R dasselbe wie oben bedeutet.

809823/097S

- 17 -

DIPL.INQ. DIETEI !ANDER DIlINO MANFRED !ONING PATINUNWXUi

- 17 -

Die Verbindungen der Formeln VIII bis XV lassen sich nach der Stellung des Substituenten -CH(CH,)COR weiter unterteilen. Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, welche die Formeln VIII, X, XIII und XV besitzen.

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:

CH-COR

OCO-OCO-

CH-COR

3 CH-COR

CH-COR

(XVI)

(XVII) (XVIII) (XIX)

Darin hat R die oben angegebene Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäS nach folgenden Verfahren herstellen:

OH, CHCN

COOH (XX)

CHCONH,

In diesen Formeln haben Y und A die oben angegebene Bedeutung.

- 18 -

809823/0976

DIFl INC DIfTER IANDEI DR-INQ. MANFRED BONING PATfNTANWALTE

- 18 -

Nach diesem Verfahren erhält man die Verbindungen XXI durch Cyclisieren der Verbindungen der Formel XX oder deren aktiven Derivaten in Gegenwart eines Kondensationsmittels.

Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise PoIyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester u.dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise 0,5 bis 4 Stunden bei 80 - 150° C mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt.

Die AusgangsSubstanzen der Formel XX lassen sich nach folgendem Schema herstellen:

(XXV) ζ (XXVI)

COOH
(XXIV) OH

CH-CH_x

CN

CJOR. )

(XXVII) (XXVIII)

(XX)

Darin bedeuten Y und A dasselbe wie oben, R-, eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, B und C ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz davon wobei B ein Halogenatom ist, wenn C eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz davon ist und B eine Hydroxy oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz davon ist, wenn C ein Halogenatom ist - und Z ein Halogenatom.

809823/0975 - 19 -

DIPtINCDIfTfR)ANDER DR-INC. MANFRED RONINC FATINTANWXlTf

Danach werden die Verbindungen XXII mit den Acetophenonderivaten XXIII zu den Verbindungen XXIV umgesetzt, die mit einem niederen Alkohol zu den Verbindungen XXV verestert werden. Letztere werden zu den Verbindungen XXVI reduziert, die zu den Verbindungen XXVII halogeniert werden. Diese werden mit einem metallischen Cyanid zu den Verbindungen XXVIII umgesetzt, welche anschließend zu den Verbindungen XX hydrolysiert werden.

Die Verbindungen XXV lassen sich auch durch Umsetzung der niederen Alkylester der Verbindungen XXII mit den Verbindungen XXIII herstellen.

CHCONH₂ _> Γ IT 1 J-CHCONH₂

(XXIX) (Or-NNHCONH₂) CH₃

CHCOOH (XXX)

In diesen Formeln besitzen Y und A die oben angegebene Bedeutung.

Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen XXX durch Umsetzen der Verbindungen XXI mit Hydrazin oder Semicarbazid und anschließende Reaktion des erhaltenen Hydrazone oder Semicarbazone der Formel XXIX mit einem alkalischen Reagenz hergestellt.

Die Herstellung der Verbindungen XXIX aus den Verbindungen XXI kann zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen,

- 20 -809823/0975

DIPL-INCDUTERIANDER DR-INC MANfRED !ONING MrlNlANWXlII

- 20 -

vorzugsweise wird sie aber in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen - z.B. Methanol oder Äthanol - oder Äthern - z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran - im Verlauf von 1-8 Stunden unter Rückfluß durchgeführt.

Die Verbindungen XXX werden aus den Verbindungen XXIX durch Umsetzen mit einem alkalischen Agenten in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Alkoholen -wie Äthanol, t-Butanol oder Diäthylenglykol-oder Äthern - wie Dioxan oder Tetrahydrofuran - vorzugsweise in Diäthylenglykol bei 100 - 200° C in 1 - 5 Stunden hergestellt.

Als alkalische Agentien kommen Kalium- und Natriumhydroxid und metallische Alkoxide in Betrachtt

CH

CH₅ YA^ I ^?

CHCOR —*> QTJY^-CHCOR

<^XXXII>

Y, A und R besitzen darin die oben angegebene Bedeutung.

Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen XXXII durch Reduktion der Verbindungen XXXI hergestellt. Sehr gut eignet sich die Clemmensen-Reduktion. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, welches eine geringe Menge konzentrierter Salzsäure und Wasser enthält, in Gegenwart von Zink oder Zinkamalgam in 1 - k Stunten unter RückfIuB durchgeführt.

- 21 -

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DIPLINC- DIETER JANDER DIl-INC- MANfRED BONINC PATfNTANWXlTf

- 21 -

CH,

I * Λ ^A

CHCORo —^> L

X X

(XXXIII) (XXXIV)

In diesen Formeln besitzen Y, A und X die oben angegebene Bedeutung, während Rp eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.

Diese Reaktion wird in bekannter Weise durchgeführt, d.h. vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. Alkoholen wie Methanol oder Äthanol - mit einer geringen Menge Wasser, mit einem Katalysator - wie Kalium- oder Natriumhydroxid, Salz- oder Schwefelsäure - bei Raum- bis Siedetemperatur.

CH,
CHCOR,

CHCOIL

(XXXV)

Hierin besitzen X, Y und A die oben angegebene Bedeutung, während R₁ eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R, eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten.

Diese Reaktion wird in bekannter Weise durchgeführt, d.h. vorzugsweise in einem Alkohol R₁H, worin R₁ die angegebene Bedeutung hat, mit einer Mineralsäure - wie Schwefel- oder Salzsäure - bei Raum- bis Siedetemperatur in 1 - 5 Stunden.

ocp-

CHj

OHOOOH

(XXXIV)

In diesen Formeln besitzen X, Y und A die oben angegebene Bedeutung. 809823/097S

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DIPLINODItTfI)ANDER DIINCMANFRtDIONINC 2 7 S Λ ^ fi 1

Zur Herstellung der Verbindungen XXXVII aus den Verbindungen XXXIV wird vorzugsweise Diazomethan benutzt, d.h. zu einer Lösung der Verbindungen XXXIV wird Diazomethan in Diäthyläther zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindungen XXXVII entstehen so in guter Ausbeute.

CH

CHCOR₄

X X

(XXXVIII) (XXXIX)

Hierin besitzen X, Y und A die oben angegebene Bedeutung, während R^ eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.

Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen XXXVIII, deren Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride oder aktivierte Ester mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, welches nicht an der Reaktion teilnimmt - wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Chloroform bei Raumtemperatur oder unter Rückfluß umgesetzt. Falls Derivate der freien Propionsäure (XXXIV) eingesetzt werden, können Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.

Die erfindungageBäasen Verbindungen sind nach oraler und parenteraler Gabe aktiv. Sie lassen sich in Applikationsformen für die orale, parenterale, rektale und lokale Gabe anwenden. Feste Applikationsformen schliessen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Applikationsformen wird der aktive Bestandteil mit wenigstens einem inerten Träger wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Applikationsformen können üblicherweise außer inerten Trägern weitere

809823/0975 - 23 -

DIPLINC DIiTI* JANDER DIl-INO MANFIID BONINC 0 7 R L ^ K 1

PATtNTANWAtTI A. / J *♦ Q D I

- 23 -

Substanzen, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat, enthalten. Kapseln, Tabletten und Pillen können auch Puffersubstanzen enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit einem magensaftresistenten überzug versehen sein.

Flüssige Applikationsformen für die orale Gabe sind z.B. pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Slixire, welche inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicher Weise verwendet werden, wie z.B. gereinigtes Wasser und Alkohole. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die Präparate auch Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Bmulgier- und Suspendiermittel, Süß-, Geschmack- oder Riechstoffe enthalten. Erfindungsgemäße Applikationsformen zur parenteralen Verabfolgung sind z.B. sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwäßrige Lösungs- oder Bindemittel sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche Öle - wie Olivenöl- und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat.

Zur rektalen Gabe eignen sich Suppositorien, welche außer der Wirksubstanz Bindemittel wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs enthalten.

Die Menge an Wirksubstanz in den Dosierungsformen kann unterschiedlich seint sie soll Jedoch so sein, daß eine geeignete Dosierungsform vorliegt. Die gewählte Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Applikationsweg und der Behandlungsdauer ab. In der Regel reichen bei Säugetieren Mengen von 0,4 - 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag aus, um einen deutlichen Rückgang der Entzündungen zu erreichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ausgezeichnete anti-inflammatorische Wirkungen. Gruppen von 5 bis 7 männlichen Wieter-Ratten (Gewicht etwa 100 g) wurden die erfin-

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DIPL INC DIETER JANDE« DlINCMANFtEDlDNINO 9 7 ^ A ^ R 1 FAtINIANWXlTI *^ " *

- 24 -

dungsgemässen Verbindungen oral verabfolgt. 1 Stunde danach wurde in den Hinterpfoten durch subkutane Injektion von Jeweils 0,1 ml einer Λ% Carragenin-Lösung ein ödem erzeugt. Das Volumen der Hinterpfoten wurde mit Hilfe eines Volumendifferentialmeßgerätes bestimmt. Die erhaltenen Resultate zeigt Tabelle 1.

- 25 -

809823/0975

-is-

Tabelle 1

Testverbin—	Dosis	1 GLd.	«»Std.	H<? mtni'no-	( %	)	5 Std.	6 Std.
*X w O V T ^ Λ \J JL· Λ4* düngen	XJ\J 0 Λ. 0 Bg/kg	4/.1	66.7	VfcJ WU.	4 Etd.	68.o2
Verbindung ¹	10	55.0	76.3	7Ο.5	73.6	74.8	70.0
2	10	53.ö	57.3	78.0	78.5	68.7	65.6
2	1	62.3	72.0	70.9	69.6	74.5	64.5
3	10	47.2	58.8	79.9	78.2	41.0	35.0
4	10	56.6	68.0	54.6	48.3	38.7	29.3
5	10	65.9	41.5	67.4	52.2	22.3	20.5
6	10	58.7	39.6	31.8	26.1	22.3	18.8
7	10	43.2	37.8	31.2	25.9	15.8	15.1
8	10	52.1	41.0	26.9	20.1	16.6	16.3
9	10	71.2	69.3	27.5	21.3	56.4	34.4
ιυ	10	21.2	56.8	76.3	76.7	62.8	52.6
11	10	34.2	58.3	64.9	70.0	71.1	51.4
12	10	42.4	55.5	79.4	83.1	49.1	33.3
15	10	48.6	67.6	65.4	63.3	35.8	26.0
14	10	36.1	44.1	60.3	53.2	33.0	27.2
IS	10	53. (y	49.9	53.3	48.7	37.0	26.2
Kj	10	65.9	49.4	50.7	46.2	17.2	13.Ο
17	10	34.3	36.4	35.4	29.0	36.1	35.1
16	B	45.1	51.3	38.3	36.1	18.7	10.2
19	10	45.0	54.3	28.2	25.1	28.9	24.3
20	10	69.5	75.6	47.5	33.8	70.3	64.6
21	10	29.6	51.7	69.0	67.0	45.9	42.8
22	1U	22.6	53.8	59.1	57.0	51.8	37.5
23	5	19.6	52.1	60.9	64.1	28.2	27.2
24	10	42.8	57.7	49.9	38.3	33.4	29.2
25	10	55.7	52.6	61.0	52.7	29.7	24.0
	5	68.0	83.5	40.0	32.2	70.6	61.5
27	5	11.7	35.1	79.0	81.0	47.1	37,7
2a	5	18.1	38.3	50.\|	55.4	46.2	42.9
29	5	21.4	56.4	53.5	53.8	38.6	27.3
30	5	12.4	23.7	59.0	52.8	14.4	8.6
Phenyl-butazon	10	-	22.7	27.4	20.0	13.1	13.6
η	5	-2.9	23.9	21.1	22.2	23.8	15.4
dufenaminsäure	10	6.8	25.9	26.8	29.5	16.0	10.6
Il	5	64.4	59.8	26.2	25.3	54.4	5Ο.3
Indomet ac in	10	38.3	51.7	52.1	63.8	48.7	41.0 _%
M	5	21.6	39.6	59.2	58.4	28.9	28.7
M	1		8CI9U2J	29.9	36.4
		/ U 9 7 b

Ver- 1 : 2-(10_t11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-2-yl)-

bindung

propionanid

: 2-(iO,11-mhydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-2-yl)- propionsäure

: Äthyl 2-(10_f11-fiihydro-11-oxodib6nzo[b,fithiepin- 2-yl)-propionat

: 2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure : Äthyl 2-(iO,11-dihydrodibenzoCb,f]thiepin-2-yl)- propionat

: 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzoCb,f]thiepin-3-yl)-propionsäure

: Äthyl 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzoCb,f]thiepin-3-yl)· propionat

: Ächyl 2-(10,11-DihydrodibenzoCb,f]thiepin-3-yl)- propionat

: 2-(iO_tii-Dihydrodiben»o[b_lf]thiepin-3-yl)-propionsäure : 2-(10_>11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-2-yl)-propionamid

: Äthyl 2-(10,ii-Dihydro-11-oxodiben«o[b,f]oxBpin-2-yl)-propionat

: 2-(iO,11-Dihydro-11-oxodibenzoCb_lf]oxepin-2-yl)-propionsäure

: 2-(10,1i-DihydrodibenzoCb,f]oxepin-2-yl)-propion*atire : Äthyl 2-(10_iii-DihydrodibenzoCb,f]oxepin-2-yl)- propionat

: 2-(iO,11-DihydrodibenzoCb,f3oxepin-2-yl)-propion*«id : 2-(10_tii-Eühydro-11-oxodiben»oCb,f]oxepin-3-yl)- propionsäure

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Ver- 17 : 2-(iO,i1-Dihydro-11-oxodibenzotb_tf3oxepin-4-yl)-bindung

propionamid

18 : 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenso[b,f3oxepin-4-yl)-

propionsäure

19 : 2-(10,11-Dihydrodibenzo[b_tf]oxepin-4-yl)-propioneäure

20 : 2-(5»6-Iinydro-6-oxoben»otb3pyrido[3i2-f3thi«pin-8-

yD-propion säure

21 : 2-(5,6-tthydrobenso[b3pyridoC3»2-f3thiepin-8-yl)-

propion säure

22 : Ähyl 2-(5»6-Dibydrobento[b3pyrido[3»2-r3thiepin-8-

yl)-propionat ,23 : 2-(5»6-nLhydrobenBo[b3pyridoC3,2-f]thiepin-8-yl)-

propionajnid 2f : 2-(5,6-DLhydrobentoCb3pyrido[3,2-f]thiepin-9-yl)-

p rop ion säure 2b : Äthyl 2-(5,fc-Dihydrob6ntoCb]pyrido[3,2-f3thiepin-9- yl)-propionet

26 : 2-(5»6-Dihydro-6-oxobenroCb3pyridoC3,2-f3oxepin-8-

yl)-propionsäure

27 : 2-(5.6-Dihydroben8oCb3pyridoC3,2-f3oxepin-8-yl>-

propionsäure

28 : Äthyl 2-(5»6- ihydrobenw)[b3pyridoC3»2-f3oxepin-8-

yl)-propionat

29 : 2-(5»6-DLhydrobeneoCb3pyridoC3»2-f3oxepin-8-yl)-

propionamid

30 : 2-(10,ii-Dihydrodibenio[b,f3thiepin-2-yl)-propionamid

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DIPLINC DIETER IANDER DR. INC MANFRED IDNINQ PAriNTANWXlTI

Wie Tabelle 1 zeigt, besitzen die neuen Verbindungen gute Wirkungen. Das gilt besonders für die Verbindungen XVI, XVII, XVIII und XIX, die im Vergleich mit Phenylbutazon, Flufenaminsäure und Indometacin, welche viel als Entzündungshemmer verwendet werden, eine ausgezeichnete Wirkung zeigen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die Jedoch den Gegenstand der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.

Beispiel 1

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzoJb,fj thiepin-2-y1)-propionamidt

Zu 289 mg 2- !^«-(flC-Cyanoäthyli-phenylthio] -phenylessigsäure wurden 5,8 g Polyphosphorsfiure gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 100⁰C gerührt. Danach wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung, danach mit gesättigter NaCl-Löaung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestlllieren des Lösungsmittels wurden 207 mg eines schwach braunen Öls erhalten, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente n-Hexan / Aceton (3/1). So wurden 110 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)-propionamid als schwach gelbe Kristalle (Fp = 180,8 - 184,8°C) gewonnen. Nach Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan wurden Kristalle mit dem Fp ■ 190,0 - 192,5°C erhalten.

IR(VCm"¹)! 3530, 3420 (NHj), 1660 (C-O)

max

UMR(CDCt₃)O: 1.42 (3H,d,J-8H2,-CH-CH3) 3.52 (lH,q,J-8Hx,-CH-CH3) 4.28 (2H,s,-CH2-CO-) 5.30 - 5.82 (2H,broad,-CONHl)

7.0 - 7.64 (6H,m, aroma ti sehe Protonen)

8.01 (IH,

808823/Ö97S

275A561

It

- 29 -

DlPL-INC- DIITEI !ANDER DR-INC- MANFRED BONINC FATtNTANWAlTt Beispiel 2

2-(10,11-Dlhydro-11-oxodibenzo[b,fj thiepin-2-yl)-propionsäure:

105 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f)thiepin-2-yl)-propionamid, 150 mg Kaliumhydroxid, 1 ml Äthanol und 1 ml Wasser wurden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Sxtrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Νβ2&0^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es blieb ein rötlich-braunes öl zurück, welches an Kieselgel chroMtographiert wurde. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/ Aceton (15/2). Es wurden 45 mg eines schwach gelben UIs gewonnen, welches aus η-Hexan kristallisierte. So wurden 28 mg 2-(10,11-Dlhydro-11-oxodibenzo[b, tj thiepin-2-yl)-propionsäure als weiße Kristalle erhalten, Fp = 141 - 146⁰C. Ein Teil der Kristalle wurde aus Benzol/η-Hexan umkristallisiert, wodurch der Fp auf 155 - 156,5⁰C stieg.

m"¹): 1710, 1675 (C-O)

NNR(CDCt₃)O; 1.39 (3H,d,J~8Hz,-CHCH₃) 3.62 (IH,q,J»8Hz,-CHCH₃) 4.22 (2H,·,-CO-CHa-)

6.89 - 7.53 (6H,m,aromatische Protonen) 7.95 (IH,d,J-2H».Ci-H) ' 9.81 - 10.09 (IH,b.·,-COOH)

- 30 -

809823/0976

DIPLINC DIETER jANDER DR.INC MANFRED BONINC PATINTANWXLTt

- 30 -

Beispiel 3

Äthyl-2- (10,11 -Dihydro-11 -oxodibenzo [b, f} thiepin-2-yl) -propionat:

Zu 200 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-propionamid in 4 ml Äthanol wurden 0,4 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurden Eisstücke gegeben. Die Mischung wurd· mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter NaHCO,-Lösung, danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und Über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das so erhaltene braune öl wurde an Kieselgel Chromatograph!ert. Als Elutionsmittel diente Benzol-Chloroform. 141 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-1 1 -oxodibenzo {b,f]thiepin-2-yl) -propionat wurden als schwach gelbes öl erhalten.

NMR(CDCl₃)St

Mf(a/e)i

1730, 1680 (C-O)

1.06 (3H,t,J«7Hl,-

1.34 (3H,d,J-7Hl,-CHCH₃)

3.58 (IH,q

3.98 (2H,q,J-7Ha,-

4.23 (2H,β,-COCH₂-)

6.96 -7.70 (€li,»,«ro«ati*ch· Protontn)

8.02 (IH,d,J-2Ha,Cl-H)

326

ÖÖ98 23/Ö97B

DIPL-INC. DIiTfR JANDlB DIt-INC MANfRtD RONINC 275456 I PATtNTANWAlTI

- 31 - '

Beispiel 4

2-(10,11-Dihydro-11-hydrazodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)-propionamidt

Zu 30 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-2-yi)-proplonamld In 2 ml Äthanol wurden 0,3 ml Hydrazlnhydrat gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand-wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 32 mg 2-(10,11-Dihydro-11-hydrazodibenzo[b,f)thiepin-2-yl)-propionamid als gelb· Kristalle zurück.

¹): 3400 - 3100 (NH₂), 1660 (C-O)

max MS(m/e)t 311 (M⁺)

Beispiel 5

2-(10,11 -Dihydrodibenzo jjb, fj thiepin-2-yl) -propionsäure t

Die Mischung aus 32 mg 2-(10,11-Dihydro-11-hydrazodibenzo[_b,f J thiepin-2-yl)-propionamid, 800 mg KOH und 8 ml Diäthylenglykol wurde bei 150⁰C 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Yasser zugegeben und die Mischung mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein braunes Ol zurück, welches durch DUnnschichtchromatographie gereinigt wurde. Es wurden so 10 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo{b,f]thiepin-2-yl)-propionsäure als schwach gelbes öl erhalten. Durch Umkristallisieren aus Benzol-n-Hexan wurden daraus farblose Kristalle erhalten, Fp - 103 - 104,5⁰C.

m"¹)» 1705 (C-O) MS(m/e): 284 (M⁺)

Ö0Ö823/Ö976 . . 32

DIITER IANDtR Dt. INC MANFRtD BONING PAIfNTANWALTi

- 32 -

Beispiel 6

Äthy1-2-(10,11-Dlhydrodibenzo[b,f]thiepin-2-yl)-propionatι Zu 100 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,fjthiepin-2-yl)-propionsäure wurden 2 ml Äthanol gegeben, welches Λ7% HCl enthielt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Eiswasser gegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das so erhaltene schwach braune Ul wurde an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Benzol-Chloroform. 96 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,tjthiepin-2-yl)-propionat wurden als schwach gelbes Ol erhalten.

NMR(CDCt₃)Ot

MS(m/e) :

χ 1730 (C-O)

1.1« (3H,t,J»7H«,-CH₂CHj)

1.43 (3H,d,J-7Hi,-CHCH₃)

3.28 (4H,■»-CH₂CH₂-)

3.60 (IH,q,J-7Hl,-CHCH₃)

4.07 (2H,q,J-7Hl,-CH2CH3)

6.80 - 7.50 (7H,*,aromatisch· Protonen) 312 (M⁺)

Beispiel 7

2-(10,11-Dihydrodibenzo [b,fj thiepin-2-yl)-propionamidt

55 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo [b,fj thiepin-2-yl)-propion*äur· wurden in einer Lösung von 0,02 ml Triäthylamin in 0,48 ml

609823/0976

DIPL-INC. DIETf* JANDER DR.-IN& MANrKED !ONING PATINTANWXLTt

- 33 -

Chloroform gelöst. Diese Mischung wurde tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten unter Eiskühlung zu 0,5 ml einer Chloroformlösung gegeben, die 0,02 ml. Äthylchlorcarbonat enthielt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur und anschließend nach Einleitung von Ammoniakgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natronlauge und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem NagSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es blieben schwach braune Kristalle zurück, die an Kieselgel chromatographiert wurden. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Es wurden schwach gelbe Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren aus Benzol-n-H*xan 26 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo jjb,fjthiepin-2-yl)-propionamid als farblose Kristalle von Fp= 135 -135,5⁰C ergaben.

— 1

^IR^m«^cra

NMR(CDCi₃)O:

MS(m/e):

3380, 3180 (NH₂V 1650 (C-O)

1.47 (3H,d, J-7Hl^CHCH₃)

3.32 (4H,8,-CH₂CH₂-)

3.49 (IH,q,J=7Ha,-CHCH₃)

5.34 (2H,b.8,-CONH₂)

6.80 - 7.60 (7H,iq,aroaatische Protonen)

283 (Μ·»")

Beispiel 8

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo |b, fj thiepin-3-yl)-proplonamid:

809823/0975

DIPLINC- DIETER JANDER DR ING MANFRED !ONING PATfNTANWXlTI

- 34 -

Zu 1,8 g 2-[3'-(oc-Cyanoäthyl)-phenylthio3-phenylessigsäure wurden 36 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 100 - 105⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Na₂CO,-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 1,64 g eines schwach gelben Öls zurück, welches an Kieselgel Chromatograph!ert wurde. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (5/1 bis 1/1). So wurden 990 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[.b,flthiepin-3-yl)-propionamid als schwach orangefarbige Kristalle erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton wurden schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 178 - 179⁰C.

IR(v^KBrcnf^X)t 3350 (CONH₂), 1680 (C-O)

in ei x

NMR(CDCt₃)Si

1.50 (3H,d,J-7HI,-CHCH₃)

3.57 (lH,q,J-7Ha,-CHCH3)

4.32 (2H,8,-CO-CH₂-)

5.24 - 5.82 (2H,b.S,CONH₂)

7.02 - 7.72 (6H,m#aromati echo Protontn)

8.12 (IH,d,J-8HJ,C₁-H)

Beispiel 9

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo Jb,fJthiepin-3-yl)-propionsäure t

Zu 250 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f] thiepin-3-y^-propionamid wurden 3 ml Äthanol, 400 mg KOH und 2 ml Wasser gege-

009823/0976

DIITII JANDtR DR-INC MANFRtD !ONING

tAMNTANWAlTI

- 35 -

ben. Die Mischung wurde 4,5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 1 N-Natronlauge gegeben und die Mischung wurde alt Xthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Xthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lusung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es blieben 250 mg eines schwach braunen Öls zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. So wurden 117 mg 2- (10,11 -Dlhydro-11 -oxodibenzo [b, fl thiepin-3-yl) -propionsäure als schwach gelbes öl erhalten.

NMR(CDCl₃)Ot

MS(m/e) t

1715, 1675 (C-O)

1.50 (3H,d,J-7H 1,-CIICM₃)

3.76 (IH,q,J-7Ht,-CACH₃)

4.30 (2H,S,-CO-CHx)

7.02 - 7.65 (6H,m,aromatisehe Protonen)

8.87 UH,b.·,COOH) 298

Beispiel 10 Äthyl-2- (10,11 -Dihydro-11 -oxodibenzo [b, f] thiepin-3-yl)-propionat:

009823/0976

DIfLINC. DI(TER JANDER DRING MANFRED !ONING TAIlNtANWXlIl

- 36 -

Zu 300 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxidibenzo[b,i']thiepin-3-yl)-propionamid In 3 ml Äthanol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Eisstücken mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na^SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein braunes öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Es wurden 277 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f] thiepin-3-yl)-propionat als schwach braunes Ul erhalten.

max
NMR (CDCt3)it

1730, 1675 (C-O)

1.10 (3H,t,J«7HIf-CH₂CB3)

1.48 (3H,d,J-7Hl,-CHCHj)

3.66 (IH^J-7Ht,-CHCH j)

4.08 (2H,q,J-7Hl,-CH₂CH₃)

4.30 (2H,B,-CO-CH2-)

7.00 - 7.66 (6H,n,aromatische Protonen)

8.08 (IH,d.J-8Ht,Ci-H)

Beispiel 11 Äthyl-2-(10,11-Dihydrodibenzo (b,f]thiepin-3-yl)-proplonat t

Zu 172 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo(b,f|thiepin-3-yl) -propionat in 1 ml Toluol wurde eine geringe Menge Zinkamalgam, 0,5 ml konzentrierte Salzsäure und 0,4 ml Wasser ge·

809823/0975

Il

- 37 -

DlPL-INC DIItER IANDER DR-INQ. MANFRED lONINQ PATINTANWXtTf

geben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein gelbes öl zurück, welches dünnschichtchromatographisch gereinigt wurde. So wurden 26 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f Jthiepin-3-yl)-propionat als schwach gelbes öl erhalten.

NMR(CDC*3)ii 1.16

1.40 (3H,d,J«7Hz,"CHCH₃)

3.20 <4H,«,-CH2CH2-)

3.50 (1H,q,J-7Ha,-CHCH₃)

3.98 (2H,q,J-7Ha,-CH2CH3)

6.80 - 7.36 (7H,m,aromatisehe

Protonen)

Beispiel 12

2-(10,11-Dihydrodibenzo &>,fjthiepin-3-yl)-propionsäure: Die Mischung aus 26 mg Xthyl-2-(10,11-Dihydrodibenzo \p_ti] thiepin-3-yl)-propionat, 1 ml Äthanol, 200 mg KOH und 1 ml Wasser wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure angesluert. Di· «rhalt«n· Misohung wurde mit Äthylaoetat extrahiert. Der Sxtrakt wurde mit gesättigter NaCl-LOsung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach AMe et ill leren des Losungsmittels blieben 24 mg 2-(10, 11-Dihydrodibenzo[b,fJ thiepin-3-yl)-propionsäure als schwach gelbes Ol zurück.

- 38 -

Ö09Ä23/097 5

DIPLlNC DIETER !ANDER DRING MANFRED »ONING 'VWf PAIlNTANWXLTi

- 38- _m-l)j _{1715 (c},₀₎

S: 1.44 (3H,d,J-7Hz,«CHCH₃) 3.26 (4H,s,-CH₂CH₂-) 3.60 (lH,q,J-7Ha,»CHCH3)

6.88 - 7.44 (7H,ra,aromatische

Protonen) 9.72 (IH,b.S₁COOH)

MS(m/e)t 284 (M⁺)

Beispiel 13

2-(10, H-Dihydro-11-oxodibenzo ^b, f]thiepin-3-yl)-propionsäure j Die Mischung aus 83 mg Äthyl-2-(10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f] thiepin-3-yl)-propionat, 0,8 ml Äthanol, 120 mg KOH und 0,8 ml Wasser wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das braune öl, welches zurUckblieb, an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionseittel diente Chloroform. So wurden 59 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-yl)-propionsäure als schwach gelbes öl erhalten. Das IR-Spektrum dieses Öls stimmt mit dem der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung Uberein.

Beispiel 14

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-2-y1)-propionamid: Zu 730 mg 2-[V-(o<-Cyanoäthyl)-phenoxy] -phenylessigsäure wurden 15 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Eisstücke zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO^-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-

- 39 -

009823/0976

DlPL-INCDIfTER)ANMl DR.ING MANFRED BONINC PATtNTANWXLTl

- 39 -

Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdeetilliert und das erhaltene gelbe Ul an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Chloroform. So wurden 378 mg 2-(10,11-Dihydro- 11 -oxodibenzo |b,fjoxepin-2-ylJ-propionamid als gelbes Ol erhalten. Dieses wurde aus Äthylacetat-n-Hexan kristallisiert, wobei sich schwach gelbe Kristalle bildeten, Pp = 154 - 155⁰C

¹)! 3400, 3200 (MH₂), 1670 (C-O)

NMR(CDCl₃)6i 1.42 (3H,d,J-7Hl,-CHCH₃) 3.9· (IH,q,J-7Hl,-CBCH₃) 4.02 (2H₁SfCOCH₂) 6.08, 6.52 (2H,b.·,-COHH₂) 6.84 - 7.62 (6H,m,aromatische Protonen) 7.92 (lH,d,J-3Hs,Ci-H) MS(m/e)j 281 (M⁺) Beispiel 15 Äthyl-2- (10,11 -Dihydro-11 -oxodibenzo \b, fj oxepin-2-yl) -propionat ι Die Mischung aus 62 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fj oxepin-2-yl)-propionamid, 2 ml Äthanol und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsaure wurde unter Rühren k Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand Eis gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestiliieren des Lösungsmittels blieb ein braunes Ul zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. So wurden 58 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f)oxepin-2-yl)-propionat als schwach gelbes öl erhalten.

809823/0975

DIPL..INC DIITfR IANDlB DK INC MANFRED !ONING FAIlNlANWXLtI

NMR(CDCt₃)Sl

MS(ra/a):

1730, 168 0 (C-O)

1.10 (3H,t,J-7Ht,-CH2Cgj) 1.48 (3H,d,J-7Hs,-CHCH₃)

3.72 (lH,q,J-7H»_#-CHCH3)

4.08 (2H,e,-CH2)

4.10 (2H,q,J-7Hi,-CH₂CH₃)

7.10 - 7.64 (61!,a,

7.97 (IH,d,J-3Hi,C₁-H)

310 (M*)

tische Protonen)

Beispiel 16

2- (10,11 -Dihydro-11 -oxodibenzo \b, fj oxepin-2-yl)-propionsäure:

151 mg Äthyl-2-(10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-2-yl)-propionat in 2 ml Äthanol wurden mit 400 mg KOH in 2 ml Wasser versetzt. Diese Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Benzol extrahiert. Diese wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und Über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein schwach braunes Ol zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. So wurden 112 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo ^b, f J oxepin-2-yl) -propionsäure als schwach gelbe· öl erhalten, welches aus Äthylacetat-n-Hexan kristallisiert wurde. Es bildeten sich schwach gelbe Kristalle, Fp - 156 - 157⁰C

NMR(CDCt₃)Ot

1700 (Schulter), USO (C-O)

1.48 (3H,d,J-7Hl,-CHCH₃) 3.72 (IH,q,J-7Ha,-CHCH₃)

4.04

809823/0975

DIMMING. DIETER JANDER DR-INO MANFRED SONINQ ^ ^ *

rAIINTAMWXLTI

7.05 - 7.74 (6H,ra,aromatische Protonen) 7.92 (IH,d,J-SHZfC₁-H) MS(m/e): 282 (M⁺)

Beispiel 17

2-(10,11-DihydrodibenzoJb,f)oxepin-2-yl)-propionsäure: Zu 145 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJoxepin-2-yl)-propionamid in 5 ml Äthanol wurden 10 Tropfen Hydrazinhydrat gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand 10 ml Diäthylenglykol und 500 mg NaOH gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 132 - 133⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung reextrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Löeung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein braunes Ol zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Ale Blutioneeittel diente Chloroform. So wurden 65 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzojb_ffjoxepin-2-yl)-propionsäure als schwach gelbes öl erhalten.

¹)! 1710 (C-Q)

NMR(CDCl₃)O: 1.44 (3H,d,J-7Ha,-CHCH₃) 3.10 (4H,e,-CH2CH2-) 3.63 (lH,q,J=7Hz,«CHCH3) 6.80 - 7.28 (7H,m,aromati HS(m/e)i 268 (M⁺)

- 4a -809123/0975

"7 7 ^i L RR

DlPLlNO DIlTlR JANDEB DR-INQ. MANFRED !ONING ^ < Jt3O PATfNTANWAtTi

- 42 -

Beispiel 18 Äthyl-2- (10,11 -Dihydrodibenzo [b, f] oxepin-2-yl)-propionat:

190 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,fjoxepin-2-yl)-propionsäure wurden in 5 ml Äthanol aufgelöst, welche 1096 Chlorwasserstoff enthielten. Diese Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein schwach braunes öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Benzol. So wurden 185 mg Äthy1-2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]oxepin-2-yl) -propionat als schwach gelbes öl erhalten.

): 1730 (C-O)

: 1.18 (3H, t, J=»7Hz,-C^CH₃) 1.42 (3H,d,J-7Hz,-CHCH₃) 3.12 (4H,s,-CH2CH2-) 3.62 (IH,q,J-7Hl,-CHCH₃) 4.10 (2H,q,J«7Ha,-CH2CH3) 6.86 - 7.28 (7H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 296 (M*)

Beispiel 19

2-(10,11-Dihydrodibenzo[b, f] oxepin-2-yl)-propionamid: Zu 132 mg 2-(10,11-DihydrodibenzoJb, fj oxepin-2-yl)-propionsäure in 2 ml Benzol wurden 0,6 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen Pyridin gegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß ge-

809823/0975

ΛΤΓ J C C 1

DIPLINC DIITIt JANDIR Dt. INC MANftID iONING ^ "

PATINtANWAlTI

- 43-

kocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 2 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung wurden 2 ml 28#iger Ammoniak gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1N-Natronlauge und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillleren des Lösungsmittels blieb ein gelblich-braunes Ul zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmlttel diente Chloroform/Methanol (200/1). Das Eluat kirstalliaierte aus Benzol-η-Hexan. So wurden 115 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]oxepin-2-yl)-propionamid als schwach gelbe Kristalle erhalten, Pp - 122,5 - 123°C.

IR(VCm"¹): 3320, 3160 (NH₂), "60 (C-O) max

NMR(CDCl₃)S: 1.48 (3H,d,J-7Hl,-CHCH₃) 3.12 (4H,β,-CH₂CH₂-) 3.52 (IH,q,J«7Hz,-CHCH₃) 5.10, 5.90 (2H,b.Sr-CONH₂) 6.90 - 7*60 (7H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 267 (M⁺)

Beispiel 20

2-(10,11-Dihydro-11-oxodlbenzo (b,f J oxepin-3-yl)-propionamid:

Die Mischung aus 1,1 g 2- [3 '-(«»--Cyanoäthyl)-phenoxy]-phenylessigsäure und 22 g Polyphoephorsäure wurde 1 Stunde bei 100-105⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung mit Xthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Na₂C0^-Lösung und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösuhg gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene braune Ol an Kieselgel chromatographiert. Als Blutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (5/1 bis 1/1). So wurden 680 mg 2-(10,11-Dihydro

809823/0975 -H

275A5R1

DlPLlNCUItTER)ANDER DRINCMANfREDBONINC FAT(NTANWALTt

- 44 -

11-oxodibenzoJb,fjoxepin-3-yl)-propionamid als schwach gelbes Öl isoliert. Dieses kristallisierte aus Chloroform und wurde mit n-Hexan/Aceton (2/1) gewaschen. Es wurden farblose Kristalle erhalten, Fp = 159 - 16O°C.

_IR( CHC«.3_cm-l₎₅ 3500, 3400 (CONH₂), 1680 (C-O)

^v max

: 1.50 (3H,d, J=7Hz ,=CHCH₃) 3.67 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3)

4.03 (2H,3,-CO-CH₂-)
6.18, 6.48 (2H,b.8,-CONH₂)

7.04 - 7.48 (6H,m,aromati 7.98 (IH,d,J=

Beispiel 21

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJ oxepin-3-yl)-propionsäure: Die Mischung aus 3^0 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,f1 oxepin-3-yl)-propionamid, 3 ml Äthanol, 500 mg KOH und 3 ml Wasser wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Äthanol abdestilliert und zum Rückstand 1N-Natronlauge gegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 380 mg braunes öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. So wurden 157 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b>fJoxepin-3-yl)-propionsäure als gelbes öl erhalten. ^IRivmax*^3cnrl>* 1715, 1680 (C=O)

NMR (CDCJl-,) δ: ι c₉ ,,,. . , „

3'°· 1.52 (3H,d,J«7Hz,=CHCH₃)

3-76 UH,q,J=7Hz,=CHCH₃)

^{400 (2}—--S₂-' ·θ9β23*)θ97

⁷·01 - 7.40 (6H,m,aromatische Pro-7.92 (IH,d,J=8Hz,C₁-H) *°^Π)

DIPL-INC. DIETER jANDER DR.-INC-MANFRED BONINC 27 5 A 561

PATfNTANWXLTf

10.36 (IH,b.s,COOH)
MS (m/e): _{282 (M+)}

Beispiel 22

Äthyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,f]oxepin-3-yl)-propionat:

Zu 50 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-3-yl-Propionamid in 2 ml Äthanol wurden 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilDJert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein gelbes öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. So wurden 55 mg Äthyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzojb,f]oxepin-3-yl)-propionat als schwach gelbes öl erhalten.

m ^x): 1730, 1680 (C*O)

NMR(CDCA₃)O: 1.10 (3H,t,J»7Hz,-CH₂CH₃) 1.52 (3H,d,J*7Hz,-CHCH₃)

4.06 (2H₁S^COCH₂-)
4.11 (2H,q,J=7Hz,-CH₂CH₃) 7.04 - 7.36 (6H,m,aromatisehe Protonen) 8.00 (IH,d,J=I
MS (m/e): 310 (M⁺)

Ö09823/097B

DIPLINC DIETER JANDER DR INO MANFRED BONINQ 2754561 PAIiNIANWXUI

- 46 Beispiel 23
Methyl-2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,f] oxepin-3-yl)-propionat:

Zu 100 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-3-yl)-propionamid in 2 ml Methanol wurden 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, zum Rückstand Eis gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na^SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 95 mg Methyl-2-(10,11-Dihydro-11 -oxodibenzo [b,f] oxepin-3-yl)-propionat als schwach gelbes Öl zurück.

^IR(vmax ^cm~ ^{): 1730}'

max

Beispiel 24

Methyl-2-(10,11-Dihydrodlbenzo[b, f] oxepin-3-yl)-propionat:

Zu 95 mg Methy 1-2-(10,11-Dihydro-H-oxodibenzo [b,f| oxepin-3-yl)-propionat in 1 ml Toluol wurden eine geringe Menge Zinkamalgam, 0,3 ml konzentrierte Salzsäure und 0,2 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na^SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein schwach gelbes öl zurück, welches dünnschichtchromatographisch gereinigt wurde. So wurden 30 mg Methy1-2-(10,11-Dihydrodibenzo [b,fj oxepin-3-yl)-propionat als schwach gelbes öl erhalten.

NMR(CDCJl₃)O: 1.44 (3H,d, J=7Hz ,=CHCH₃) 3.14 (4H, S, -CH₂CH₂-)
3.56 (3H,s,-COOCH3)
3.60 (lH,ci,J=7Hz,=CHCH₃) 6.72 - 7.14 (7 Fi, m, ar oma tische protonen)

009823/0975

DIPL-INCDIETERjANDEIt DKINO MANFRiD BONINq 27 5456 Ί PATfNTANWAlTI

- 47 -

Beispiel 25

2-(10,11-Dihydrodibenzo [b,fJ oxepin-3-y1)-propionsäure:

Die Mischung aus 30 mg Methyl-2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f] oxepin-3-yl)-propionat, 1 ml Äthanol, 200 mg KOH und 1 ml Wasser wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 28,4 mg 2-(10,11-Dihydrodibenzo^b,fJoxepin-3-yl)-propionsäure als schwach gelbes öl erhalten.

m"¹); 1705 (C=O)

NMR(CDCJl₃) δ: 1.42 (3H,d,J=7Hz,"CHCH₃) 2.99 (4H,s,-CH2^cä2-) 3.56 (IH,q,J=7Hz,"CHCH₃) 6.70 - 7.14 (7H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 268 (M⁺)
Beispiel 26
2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,fj oxepin-4-yl)-propionamid:

Die Mischung aus 349 mg 2-\2^l-(ei.-Cyanoäthyl)-phenoxy]-phenylessigsäure und 7g Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 87 89°C gerührt. Eisstücke wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung g»waschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein gelbes öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Nach Kristallisation aus Aceton-n-Hexan wurden 292 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]oxepin-4-yl)-propionamid als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp « 177 - 178,5°C. _K ,

IR(V„"cm ^x): 3430 (NH₂), 1670 (C=O)

max *■ ^g

MS(m/e): 281 (M⁺)

809823/097$

DIPLINGUItTIR)ANDER DR INC M AN F RED IDNINO 27 5 A 561 PAIE NTANWAL Tl

- 48 -

Beispiel 27

2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f^oxepin-4-yl)-propionsäure: Die Mischung aus 100 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fj oxepin-4-yl)-propionaraid in 2 ml Äthanol und 400 mg KOH in 2ml Wasser wurde 6,5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand 2N-Natronlauge gegeben. Diese Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^₊ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein braunes öl zurück, welches an Kieselgel Chromatograph!ert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Nach Kristallisation aus Aceton-n-Hexan wurden 85 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,fjoxepin-4-yl)-propionsäure als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 159 - 16O°C.

IR(VCm"¹): 1710, 1680 (C=O)
max

NMR[(CD₃J₂CO]6: 1.59 (3H,d,J-7Hz,-CHCH₃)

4.10 (2H,8,-CH₂C⁰-)
4.54 (IH,q,J=7Hz,-CHCH₃) 7.12 - 8.02 (7H,m,aromatische Protonen)

MS(m/e): 282 (M⁺)

Beispiel 28

2-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f] oxepin-4-yl)-propionsäure: Die Mischung aus 80 mg 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,f] oxepin-4-yl)-propionamid in 4 ml Äthanol und 0,3 ml Hydrazinhydrat wurde unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene schwach gelbe öl mit 3 ml Diäthylenglykol und 400 mg NaOH 1 Stunde bei 125⁰C gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser gegeben. Die entstandene Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyl-

800023/0975

DIPL.INCUIETERIANDER DRING MANfRED BONINC 27 5 A 561 PA rlNfANWAlII

- 49 -

acetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben schwach gelbe Kristalle zurück, die aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert wurden. So wurden 37 mg 2-(iO,11-Dihydrodibenzo (b,f]oxepin-4-yl)-propionsäure als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 133 - 133,5⁰C ¹^¹

IR(VCm"¹): 1700 (C=O)
max

NMR(CDCJl₃)O: 1.50 (3H,d, J=7Hz,=CHCH₃)

3.10 (4H,3,-CH₂CH₂-)

4.30 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3)

6.80 - 7.30 (7H,m,aromatische Protonen)

9.48 (lH,b.s,-COOH)
MS(m/e): 268 (M⁺)

Beispiel 29

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo£bj pyrido \3,2-fJthiepin-8-y1)prop ionamid: Die Mischung aus 101 mg 2-[4^l-(o£-Cyanoäthyl)-phenylthioJ-3-pyridyl-essigsäure und 2 g Polyphosphorsäure wurde 65 Minuten bei 150⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung mit konzentrierter Natronlauge und 3#iger Natronlauge neutralisiert und anschließend alkalisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 3#iger Natronlauge gewaschen, und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 36 mg einer gelben klebrigen Substanz übrig, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (2/1). So wurden 25 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo £bjpyrido [3,2-fJthiepin-8-yl)-propionamid als farblose klebrige Substanz erhalten. Durch Behandlung mit Äthanol entstanden daraus Kristalle (Fp = 175 - 180⁰C), die nach ^kristallisation aus Äthanol bei 190 - 192,5⁰C schmolzen.

- 50 00982 3/0978

DIPLINqDIETIR)ANDiR DR.INO. MANFRED BONING 2754561 PA Γ [ NT AN WAl Tt

- 50 -

^{m1): 3520}' ³⁴²⁰ (^NH2)» 1680 (C=O) NMR[ (CD₃) ₂SOJ<5: 1.23 (3H,d, J=8Hz,=CHCH₃)

3.12 (2H,8,-CONH₂)
3.54 (lH,q,J=8Hz,«=CHCH₃) 4.16 (2H,s,-COCH2-)
6.40 - 8.40 (6H,m,aromati sehe Protonen)

Beispiel 30

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo\b\ pyrido [3,2-fJthiepin-8-yl)-propionsäure :

Die Mischung aus 101 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-propionamid und 0,4 g KOH, 1 ml Wasser und k ml Äthanol wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden Wasser und 3#ige Natronlauge und danach eine geringe Menge Diäthyläther zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgenommen und mit Essigsäure angesäuert. Anschließend wurde NaCl zugegeben und die erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2S0^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 115 mg einer braunen klebrigen Substanz erhalten, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform/Methanol (100/1 bis 20/1). So wurden 83 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[bjpyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-propionsäure als farblose klebrige Substanz erhalten, die durch Waschen mit η-Hexan fest wurde und farblose Kristalle bildete, Fp = 141 - 143°C.

IR(v^KQrcm"¹): 1720, L670 (C=O)
max

NMR (CDCe₃)&: L.46 (3H,d,J=BHz,=CHCH₃) J.70 (LH,q»J=8Hz,=CHCil3)

4.24 (2^3,

7.00 - 8.40 (6H,m,aromati sehe Protonen) 8 0 9 823/0975

M£J (in/is) : 2«)') (M^1-)

Din INO DIITfR JANDtR DR-INC MANFRED BONINC 27 5A561 PAriNIANWXLTI

- 51 -

Beispiel 31

Methyl-2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b] pyrido [3,2-f]thiepin-8-yl )-propionat:

Die Mischung aus 5^ mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[bjpyrido [3,2-f]thiepin-8-yl)-propionsäure in Äthanol und 5 ml einer ätherischen Diazomethan-Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Diazomethan wurde durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Dann wurde die Lösung mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 51 mg einer öligen Substanz zurück, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Benzol/Chloroform (1/1). So wurde eine farblose ölige Substanz erhalten, die aus Äthanol kristallisierte. Ausbeute: AO mg Methyl-2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido [3,2-f)thiepin-8-yl)-propionat als farblose Kristalle, Fp = 98 - 99,5⁰C

^CnT¹): 1730, 1680 (C=O) max

₃)O: 1.45 (3H,d,J=8Hz,=CHCH₃)

3.60 (3H,8,-COOCH₃ tuid lH,m,=CHCH₃) 4.22 (2H,s,-COCH₂-)

7.20 - 8.02 (6H,ra,aromatische Protonen) MS(m/e): 313 (M⁺)

Beispiel 32

2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzo (b]pyrido [3,2-fJthiepin-8-yl)- propionamid:

Die Mischung aus 13¹* mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [bjpyrido

[3,2-fJthiepin-8-yl)-propionamid, 1,5 ml Hydrazinhydrat und 10 ml Äthanol wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückfluß

- 52 -809823/0975

DIPLINODIIIfRJANDtR DRINCMANfREDBONINQ 27 5 A PA Π NI AN WAl T t

- 52 -

gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₀SO/, getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungs-

r -ι

mittels blieben 139 mg 2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzo[bJ pyrido|_3,2-f}thiepin-8-yl)-propionamid als schwach gelbe Kristalle zurück.

K Rt* — 1
"(ν cm ): 3600 - 3300 (NH₂), 1660 (C=O)

MS(m/e): 312 (M+)
Beispiel 33
2- (5,6-Dihydrobenzoj_bJ pyrido [3,2-fj thiepin-8-yl) -propionsäure: Die Mischung aus Ik mg 2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzofbJ pyrido [3,2-fjthiepin-8-yl)-propionamid, 1,8 g KOH und 18 ml Diäthylenglykol wurde 4 Stunden bei 130 - 14O°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na^SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein braunes öl zurück, welches an Silicagel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform-Methanol. So wurden 36 mg 2- (5,6-Dihydrobenzo[b] pyrido [_3,2-f] thiepin-8-yl) -propionsäure als schwach gelbes Öl erhalten, welches aus Äthylacetat kristallisierte und farblose Kristalle bildete, Fp = 181-183° C.

IR(v^KBrcm'¹): 1700 (C-O)
max

NMR[ (CD₃)₂SO]6: 1.30 (3H,d,J»8Hz,

3.12 (4H, n),-CH2CH₂-)

3.58 (IH,q,J=8H2,«CHCH3)

7.00 - 8.40 (6H,m,aromatische Protonen)

809823/0975

DIPLINC DIETER JANDEB DtING MANfRED RONINC 27 54 561

r«IINTANWMTI

- 53 -

Beispiel 34

Äthyl-2-(5,6-Dihydrobenzo [bj pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-propionat:

Die Lösung von 30 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo[b] pyrido[3,2-f] thiepin-8-yl)-propionsäure in 2 ml mit HCl gesättigtem Äthanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde die Mischung mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem NapSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückgebliebene gelbe Öl an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Benzol-Chloroform. So wurden 27 mg Äthyl-2-(5,6-DihydrobenzoLb]pyrido [3,2-f]-8-yl)-propionat als farbloses öl erhalten.

^η"^{1): 1725 (c=0)}

NMR (CDCA₃)O: 1.20 (3H,t,J=7Hz,-

1.42 (3HfOzJ-THZr

3.20 (4H,m,-CH₂CH₂-)

3.58 (lH,m,=CHCH₃)

4.10 (2H,m,-CH2CH₃)

7.00 - 8.30 (6H,m,aromatisehe Protonen)

MS(m/e): 313 (M⁺)
Beispiel 35

2-(5,6-Dihydrobenzo(b]pyrido[3,2-f]thiepin-8-yl)-propionamid: 50 mg 2- (5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl) -propionsäure wurden in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und 20 Tropfen Chloroform unter Erwärmen gelöst. Dazu wurden unter Eiskühlung 50 mg Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessend tropfenweise 3 ml mit flüssigem Ammoniak gesättigtes Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Nach Ende der Reaktion wurden

809823/0975 -54-

DIPLINCDIiTERJANDER DR INC MANFRED BONING 2754561 PArENTANWALIi

- 54 -

Eisstücke und Essigsäure hinzugegeben und die erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (4/1 bis 1/1). Es wurde eine farblose feste Substanz erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeute: 38 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo Cb]pyrido [3,2-f]thiepin-8-yl)-propionamid als farblose Kristalle, Fp = 173,5 - 175⁰C

KRr^- — 1

^IR(vmax^{cm ): 3350}' ³¹⁶⁰ (^NH2)» !680 (C=O) NMR(CDCi₃)O: 1.44 (3H,d,J=7Hz,=CHCH₃)

3.04 - 3.25 (4H,m,-CH2CH2-)

3.45 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3)

5.50 (2H,b.s,-CONH2)

6.80 - 8.10 (6H,m,aromatische Protonen) MS (m/e): 284 (M⁺)

Beispiel 36

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [bjpyrido [3,2-fJthiepin-9-yl)-propionamid:

Die Mischung aus 6 g 2-[3'-(oC-Cyanoäthyl)-phenylthioJ-3-pyridyl-essigsäure und 120 mg Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 16O⁰Cgerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben, die erhaltene Mischung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na„SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb eine klebrige Substanz zurück, die an Kieselgel

- 55 B 0 Π fl 2 1 / 0 9 7 5

DIPLINCDIETERIANDER DR-INCMANfREDBONINC +■ I 0 H b D I PATtNTANWALTI

- 55 -

chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform/Äthanol (50/1). Die so erhaltene feste Substanz wurde aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzoCb]pyrido[3,2-f]thiepin-9-yl)-propionamid als schwach gelbes Pulver, Fp = 161 - 162⁰C.

Cm¹): 3540, 3420 (NH₂)* 1680 (C=O)

mdx

]O: 1.30 (3H,d,J=7Hz,=CHCH₃) 3.22 (2H,S,-CONH₂) 3.61 (lH,q,J=7Hz,=CHCH₃) 4.24 (2H,8,-COCH₂-) 6.70 - 8.36 (6H,m,aromatische Protonen]

MS(m/e): 298 (M⁺)

Beispiel 37

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido fc, 2-f]thiepin-9-y1)-propionsäure:

Die Mischung aus 100 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [bjpyrido [3,2-f]thiepin-9-yl)-propionamid, 170 mg KOH, 1,5 ml Wasser und 3 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Diese Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So wurden 70 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenz6[b]pyrido[^,2-fJthiepin-9-yl)-propionsäure als schwach gelbes Pulver erhalten, Fp= 15O-151°C.

KBx* — 1 ^IR(vmax^cm >^{: 172}O' 1680 (C=O)

- 56 609823/0975

DIPLINC DIETER JANDER DR-IN(J MANfRED BONING £.'.( i> 4 b O I FATINTANWXLTt

- 56 -

NMR[(CD₃)₂SOJ6> 1.36 (3H,d,J«7Hz,-CHCH₃)

3.73 (IH,q,J«7Hz,"CHCH₃) 4.22 (2^8,-COCH₂-)

7.12 - 8.04 (5H,m,aromatische Protonten)

8.32 (IH,d,J»5Hz,aromatische Protonen) MS(m/e): 299 (M⁺)

Beispiel 38

Methyl-2- (5,6-Dihydro-6-oxobenzo [b] pyrido (_3,2-fJthiepin-9-yl)-propionat:

Zu 30 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido [3,2-f]thiepin-9-yl)-propionsäure in 5 ml Äthanol wurde bei O⁰C tropfenweise eine ätherische Lösung von Diazomethan gegeben. Nach 2 Minuten wurde Essigsäure zugegeben, um Überschüssiges Reagens zu zersetzen. Anschließend wurde Chloroform und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgezogen, mit einer 5%igen NaHCO,-Lösung und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na.SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Benzol/Chloroform (4/1). So wurden 30 mg Methyl-2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [b]pyrido[3,2-f]thiepin-9-yl)-propionat als farblose klebrige Masser erhalten.

m^-1Ji 1740, 1680 (C»0)

NMR(CDCA₃)O! 1.50 (3H,d_/J=7Hz, "CHCH₃)'

3.70 (3H,8,-COOCH₃) 3.76 (IH,q,J«7Hz,-CHCH₃) 4.31 (2H,s,-COCH₂-)

7.20 - 8.24 (5H,m,aromatische Protonen) 8.40 (IH,d,J*4Hz,aromatische Protonen) MS(m/e): 313 (M⁺) - 57 -

609823/0975

DIfLINQ. DIETtR JANDER DR INC. MANFRED BONINC FATf NTANWXLTf

Beispiel 39

2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzo[b]pyrido [3,2-f]thiepin-9-yl)-propionamid:

Die Mischling aus 400 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b]pyrido \_3,2-f3thiepin-9-yl)-propionamid, 1 g Hydrazinhydrat und 10 ml Äthanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Benzol/Äthanol (10/1) umkristallisiert. So wurden 350 mg 2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzo [bjpyrido [3,2-fj thiepin-9-yl)-propionamid als schwach gelbes Pulver erhalten.

IR(V^Cm"¹): 3400 - 3170 (NH2) , 1670 (C=O) MS(m/e): 312 (M⁺)

Beispiel 40

2-(5,6-Dihydrobenzo jb] pyrido [3,2-f] thiepin-9-yl)-propionsäure: Die Mischung aus 300 mg 2-(5,6-Dihydro-6-hydrazobenzo[b]pyrido [3,2-f]thiepin-9-yl)-propionamid, 15 ml Diäthylenglykol und 1,5 g KOH wurde 2 Stunden bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem NapSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurdi abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Nach Umkristallisation aus Benzol der so gewonnenen festen Substanz wurden 150 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido [3,2-fJ thiepin-9-yl)-propionsäure als farblose Kristalle erhalten, Pp = 161 - 162⁰C.

¹)! 1720 (C-O)

NMRi (CDj)₂SOl δι 1.30 (3H,(1,J-THa₁ -CHCH3)

2.90 - 3.32 (4H, breites DuUeI^CH₂CH₂-) 3.56 (IH,q,J-7H«,-CHCH₃) 6.96 - 7.52 (5H,m,aromatische Protonen) 8.14 (IH,d,J-5Hz,aromatische Protonen)

MS(m/e): 285 (M⁺)

809d2j/0975 -50-

DIPLINCUIETERjANDER DRINCMANFREDBONINQ 2 / Ο 4 b D I PA Π NTAN WXLIi

- 58 -

Beispiel 41

Äthyl-2-(5,6-Dihydrobenzo[b]pyrido [3,2-f] thiepin-9-yl)-propionat:

Die Mischung aus 40 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo[b]pyrido j_3,2-f] thiepin-9-yl)-propionsäure und 15 ml HCl-haltigem Äthanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Ruckstand mit Eiswasser versetzt, die erhaltene Mischung mit einer 5#igen NaHCO,-Lösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem NapSO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb eine ölige Substanz zurück, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Benzol/ Chloroform (1/1). So wurden 35 mg Äthyl-2-(5,6-Dihydrobenzo [b]pyrido (3,2-f] thiepin-9-yl)-propionat als Öl erhalten.

1 1735 (C»0)

NMR(CC*4)6: 1.17 (3H,t,J-7Ha,-CH₂CH₃) 1.40 (3H,d,J=»7Hz,-CHCH₃)

2.94 - 3.28 (4H,m_#-CH2CH2-) 3.51 (lH,q,J=7Hz,=CHCH₃)

4.00 (2H,q,J-7Hz,-CH2CH3) 6.70 - 7.36 (5H,in,aromatische Protonen) 8.07 (lH,d,J-4Hz,C₂-H) MS(m/e)i 313 (M⁺)

Beispiel 42

2-(5,6-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f)thiepin-9-yl)-propionamid:

Die Mischung aus 80 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido[3,2-f J thiepin-9-yl)-propionsäure, 120 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 5 ml Chloroform wurde 20 Minuten bei O⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann wurde tropfenweise 1 ml Chloroform, welches eine

- 59 -

B 0 9 H 2 :) / (.) 9 7 5

DlPLlNC. OUTER JANDiR DR.ING MANFRED !ONING PATtNTANWAtTi

überschüssige Menge Ammoniak enthielt, zugefügt und die erhaltene Mischung 2 Stunden bei O⁰C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden 50 g Eiswasser gegeben. Anschließend wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Chloroform/ Äthanol (100/1). So wurden 63 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo[b3 pyrido[3 _f2-f3 thiepin-9-yl)-propionamid als farblose klebrige Masse erhalten.

IRnSJ^W¹): 3530, ³⁴⁰⁰' <^ΝΗ2>' 1680 (C-O) max

NMR(CDCA₃)S: 1.44 (3H,d, J-7H Z,-CHCH 3)

3.00 - 3.30 (4H,m,-CH₂CH^-) 3.48 (IH,q,J«7Hz,-CHCH₃)

J.60 - 6.08 t2H,.breit 8,-CONH₂) 6.80 - 7.40 (5H,m,aromatische Protonen) 8.16 (IH, d,J«4 Hz, aroma tische Protonen) MS(m/e)i 284 (M⁺)

Beispiel 43

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[bj pyrido[3,2-fJoxepin-8-yl)-propionamid?

147 mg 2-^4^l-(<bi--Cyanoäthyl)-phenoxyJ-3-pyridylessigsäure wurden mit 3 g Polyphosphorsäure 3 Stunden bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben, die erhaltene Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungs-

809823/0975 " ⁶° "

DIPlINCDtETER)ANDtR DR IN O MA N F RE D BON ING £■ ' b H b D I PA IiNIANWAL Tt

- 60 -

mittels blieben 32 ng einer braunen, festen Masse zurück, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. Nach anschließender dünnschichtchromatographischer Reinigung wurden 15 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [bj pyrido [~3,2-f joxepin-8-yl)-propionamid als farblose Kristalle erhalten, Fp = 200 - 220° C (Zersetzung).

KRr —1

^IR(vroax^{cm ): 3440}' ³¹⁸⁰ <^NH2>' l^fi8Ö (C-O)

roax

NMR[(CD₃) ₂SO)δ: 1.30 (3H,d,J-7HZ,-CHCH3)

3.66 (IH,q,J-7H«,-CHCH₃J 4.10 (2H,8,-COCH2-) 6.80 (IH,8,-CONH₂) 7.30 - 8.40 (7H, in, aroma ti sehe Protonen)

and -CONH2) MS(m/e)ζ 282 7m⁺)

Beispiel hh

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[b] pyrido [3,2-fjoxepin-8-yl)-propionsäure:

Die Mischung aus 100 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo |bjpyrido |_3,2-f]oxepin-8-yl)-propionamid, 400 mg KOH, 1,25 ml Wasser und 3,75 ml Äthanol wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem NapSO^ getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 106 mg Rückstand zurück, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform. So wurden 52 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo[bj pyrido f3,2-fJoxepin-8-yl)propionsäure als schwach gelbes öl erhalten.

809823/097S - 61 -

DIPL-INQ.DIETERJANDER DR-INQ. MANFRED SONINC Ζ/θ4θΟ Ι PATINTANWAlTf

- 61 -

1710, 1685 (C=O)

NMR(CDCl₃)O: 1.50 (3H,d,J=8Hz,=CHCH₃)

3.74 (lH,q,J=8Hz,=CHCH₃) 4.03 (2H,s,-(

7.20 - 8.30 (6H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 283 (M⁺)

Beispiel 45

2- (5,6-Dihydrobenzo[bj pyrido \3,2-fJoxepin-8-yl)-propionsäure:

Zu 300 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [b] pyrido [3,2-f]oxepin-8-yl)-propionamid in 30 ml Äthanol wurden tropfenweise 5 ml Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgezogen und zum Rückstand 30 ml Diäthylenglykol und 700 mg NaOH gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 130⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (5/1 bis 2/1). So wurden 29 mg öl erhalten, welches aus Äthylacetat kristallisiert wurde. Ausbeute: 17 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo[b] pyrido jj5,2-f]oxepin-8-yl)-propionsäure als farblose Nadeln, Fp = 182,5 - 184°C.

η ): 1710 (C=O)

NMR(CDC43)6: 1.50 (3H,d,J«8Hz,-CHCH₃)

3.04 (4^8,-CH₂CH₂-)
3.65 (lH,q,J=8Hz,=CHCH₃) 6.90 - 8.10 (6H,m,aromatische Protonen)

MS(m/e): 269 (M⁺)

609823/0975

- 62

DIPL. INQ UHTER JANDER DR INQ MANFRED BONINCJ 27 5 A PA Γ e N TANWXLK

- 62 -

Beispiel 46

Äthyl-2-(5,6-Dihydrobenzo jb]pyrido [3,2-f]oxepin-8-yl)-propionat:

Die Mischung aus 30 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f) oxepin-8-yl)-propionsäure in 0,5 ml Äthanol und 2 ml mit HCl gesättigten Äthanols wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gescättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na-SOigetrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde eine ölige Substanz erhalten, die an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform/Benzol (1/4 bis 1/3). So wurden 30 mg Äthyl-2-(5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-propionat als farbloses Öl erhalten.

IR(VCm"¹): 1730 (C=O)

ΙΠ 3.x

NMR(CCiI₄)O: 1.10 (3H, t,J=8Hz ,-CH₂CH₃)

1.35 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3) 2.94 (4H,s,-CH2CH2-)

3.33 (lH,q,J=7Hz,=CHCH3) 3.84 (2H,q,J=8Hz,-CH2CH₃) 6.50 - 7.78 (6H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 297 (M⁺)

Beispiel 47

2-(5,6-Dihydrobenzo [b]pyrido [3,2-f]oxepin-8-yl)-propionamid:

Zu 10 ml einer Methylenchlorid-Lösung, die 50 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl) -propionsäure und 50 mg Dicyclohexylcarbodiimid enthielt, wurden 5 ml Methylen-

- 63 -

8Ü9823/0975

DIPlINC DIETIR JANDER DR.IN& MANFRED BONINC 2754 561

f ΑΠ NTANWAl?!

- 63 -

chlorid zugegeben, welches mit Ammoniak gesättigt war. Diese Mischung wurde 2 Stunden unter EiskUhlung gerührt. Dann wurden Essigsäure und Eis zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2S0^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Xthylacetat extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente n-Hexan/Aceton (4/1 bis 1/1). So wurden 22 mg 2-(5,6-Dihydrobenzo [b] pyrido J3,2-fJoxepin-8-yl)-propionamid als farblose Kristalle erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurden, Fp = 162 - 165°C.

IR(VCm"¹): 3350, 3180 (NH₂)* 1680 (C=O)

IRcI X

NMR(CDC£₃)6: 1.50 (3H,d,J=7Hz,=CHCH3)

3.11 (41!,8,-CH₂OIa-* 3.55 (lH,q,J=7Hz,«CHCH3)

5.75 (2H,breit 8,-NH₂) 6.95 - 8.15 (6H,m,aromatische Protonen) MS(m/e): 268 (M⁺)

Beispiel 48

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [VJ pyrido [3,2-f]oxepin-9-yl)-propionamld:

Die Mischung aus 1,3 g 2-[3'-K-Cyanoäthyl)-phenoxy] -3-pyridylessigsäure und 30 g Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 150⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben, die Mischung mit 10tfigem wäßrigen Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na SO ge-

2 4

- 64 809823/0975

DIPLINCDIETERIANDER DR-INC MANFRED BONINC 2754561 PATENTANWÄLTE

- 64 -

trocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein öl zurück, welches an Kieselgel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel diente Chloroform/Äthanol (50/1). Die so erhaltene feste Substanz wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 250 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo [b]pyridoJ3,2-fJoxepin-9-yl)-propionamid als schwach gelbes Pulver, Fp = 89 - 9O⁰C.

^{1): 3540}' ³⁴²⁰
MS(m/e): 282 (M⁺)

Beispiel 49

2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo(b]pyrido[3,2-f]oxepin-9-yl)-propionsäure:

Die Mischung aus 40 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzofbJpyrido [3,2-f]oxepin-9-yl)-propionamid, 180 mg KOH, 1,5 ml Wasser und 5 ml Äthanol wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand Eiswasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Losung gewaschen und über wasserfreiem Na^SO^ getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Öl wurde an Kieselgel chromatographiert.· Als Elutionsmittel diente Chloroform-Äthanol. So wurden 20 mg 2-(5,6-Dihydro-6-oxobenzo\b]pyrido [3,2-f]oxepin-9-yl)-propionsäure als schwach gelbes Pulver erhalten.

IR(^v5?5cm~¹J: 1710, 1G80 (C=O) MS(m/e): 283 (M⁺)

809823/0975

Claims

DlPL-INQ. DIETERJANDER DR.-INQ. MANFRED BÖNINQ

PATENTANWÄLTE

KOlBERQER STRASS! Zt

• MÖNCHEN SO (BOGENHAUSEN) T.lofon: 0S9/9· 27 04

Zustelladr·*·· 71/72 reply to: DE 1977 KURFÜRSTENDAMM ββ 1 BERLIN 15 T.I.ton: 030/8 83 SO 979/17.112 5. Dezember

Patentanmeldung

der Firma

Nippon Chemiphar Co., Ltd. No. 2-3» Iwamoto-cho 2-chome

Chiyoda-ku Tokyo - Japan

Ansprüche : j 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

OCß-™⁰⁰*

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Y CH oder N,

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

bedeutet.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel ORIGINAL INSPECTED

809823/0976 .2-

PIET[R IANPER DR INC MANFRED BONINC

PAIINTANWAlTi

CH,

I ³

CHCOR

worin X ein Sauerstoffatom odtr zwei Wasserstoffatome, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

bedeutet.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatom·, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

bedeutet.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatom· und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe

mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

- 3 -609823/097 6

DlPLlNC. DIETIR JANDIR DR ING MANFRED BONINQ

PATINlANWXlTi

5. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH^ CHCOR

worin X ein Sauerstoffatome oder zwei Wasserstoffatome und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe

mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe

mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und

R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe

mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

CHCOR 0

609823/097S

DIPL-INCDIETEIIANDEII DRINC. MANFRED lONINC

PAt(NIANWXLIi

worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH, CHCOH

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHj

^4~ CHCOR

worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein· Alkoxygrupp· mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

809823/0976 _ ₅

DIfLlN(J. DIfTE* JANDIt DH-ING. MANfRED BONINC

fAilNTANWXLII

13. Verbindungen der allgemeinen Formel

CQO

CHCOR

14. Verbindungen der allgemeinen Formel

ocp-

CH, I * CHCOR

15. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

16. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR O

gemäß Anspruch 8, worin R dasselbe wie in Anspruch 8 bedeutet.

17. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

8098237097g

DlFLlNC DIETiR JANDtR DRING MANFRED IONIN0

TATfNTANWXLTl

gemäß Anspruch 8, worin R dasselbe wie in Anspruch 8 bedeutet. 18. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 9, worin R dasselbe wie in Anspruch 9 bedeutet. 19. Verbindungen der allgemeinen Formel

gemäß Anspruch 9, worin R dasselbe wie in Anspruch 9 bedeutet.

20. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

CHCOR O
gemäß Anspruch 10, worin R dasselbe wie in Anspruch 10 bedeutet.

21. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,
CHCOR

gemäß Anspruch 10, worin R dasselbe wie in Anspruch 10 bedeutet. 22. Verbindungen der allgemeinen Formel

Ό
Anspruch 10, worin R dasselbe wie in Anspruch 10 bedeutet.

809823/0975 -₇_

DIPLINCPIITfRjANDER DR.ING MANFRED !ONING t /5456 I

PATINTANWXlIi

23. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 11, worin R dasselbe wie in Anspruch 11 bedeutet.

24. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

CHCOR

gemäß Anspruch 11, worin R dasselbe wie in Anspruch 11 bedeutet. 25. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 11, worin R dasselbe wie in Anspruch 11 bedeutet. 26. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 1t, worin R dasselbe wie in Anspruch 12 bedeutet. 27. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

gemäß Anspruch 12, worin R dasselbe wie in Anspruch 12 bedeutet.

809823/0975 "⁸"

DIf L ING DIETER !ANDER DRING MANFRED iONINC 2 ' 5 A 5 6 1

PAIfNTANWALTf

28. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 13, worin R dasselbe wie in Anspruch 13 bedeutet. 29. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,
N ^ S ^ ^_ _CHC0R

OUCr

gemäß Anspruch 13, worin R dasselbe wie in Anspruch 13 bedeutet. 30. Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCOR

gemäß Anspruch 14, worin R dasselbe wie in Anspruch 14 bedeutet. 31. Verbindungen der allgemeinen Formel

öQCr

CHCOR

gemäß Anspruch 14, worin R dasselbe wie In Anspruch 14 bedeutet. 32. Verbindungen der allgemeinen Formel

ÜOO

₃
OHCOR

gemäß Anspruch 13» worin R dasselbe wie in Anspruch 15 bedeutet.

809823/0975

DIPL-INC- DIETER JANDER DE-INC- MANFRED BONINC 2 754561

PAtINTANWXUI

33. 2-(10,H-Dihydro-11-oxodibenzo [b,fj thiepin-2-yl>propionsäure.

34. 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,ffthiepin-2-y1)-propi onamid.

35. [i 1-5C)Alkyl]-2-(10,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, fJ thiepin-2-yl)-propionat.

36. 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo Ib,f ]oxepin-2-yl)-propionsäure.

37. 2-(10,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b,fj oxepin-2-yl)-propionamid.

38. [(1-5C)Alkylj-2-(10,11-dihydro-11-oxodibenzo jb,fl-oxepin-2-y l)-propionat.

39. 2-(5,6-Dihydra|bJpyrido {3,2-f| thiepin-8-yl)-propionsäure.

40. 2-(5,6-Dihydrobenzo [bj pyrido p,2-flthiepin-8-y])-propionamid.

41. [(1-5C)Alkyl]-2-(5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f] thiepin-8-yl )-propionat.

42. 2-(5,6-Dihydrobenzo FbJpyrido 3,2-fIoxepin-8-yl)-propionsäure.

43. 2-(5,6-Dihydrobenzo JbJ pyrido [3,2-fJoxepin-8-yl)-propionamid.

44. [(1 -50)Alkyll-2-(5,6-dihydrobenzo [bjpyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-pupionat.

45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

CHCONH₂

809Θ23/0976 - 10 -

DlPLlNC DIfTEI IANDIB DRING MANFRED BONINQ

PAF(NIANWALtI

worin Y CH oder N und

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

GH-

worin Y und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung cyclisiert.

46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Polyphosphorsäure durchführt.

47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Y-wA^^s^ j

CHCOOH

worin Y CH oder N und

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCONH₂

worin Y und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Hydrazin oder einem Hydraζinderivat umsetzt und die so erhaltene Verbindung ait einem alkalischen Agens behandelt.

- 11 -609823/0976

DIPL-INC. DIETER JANDER DE-INC- MANFRED !ONING L. / 5 A 5 D

PATlNTANWAlTt

- 11 -

48. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel qjj

CHCOR

worin Y CH oder N

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCOR

OCp-

worin Y, A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert.

49. Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mittels Zink oder Zinkamalgam durchführt.

50. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

UQO-

, 3 CHCOOH

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,

Y CH oder N und

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

§09823/097$

- 12 -

DIFLINC DIETER IANDER DR INC MANFRED BONINQ 27 5 A

PATfNTANWALTl

- 12 -

worin R~ eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, hydrolysiert.

51. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

-CHCOR₁

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Y CH oder N

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₁ eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

CH₃ I * CHCORj

worin R, eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt und X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁H

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

52. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Y CH oder N und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß »an

609823/0975

- 13 -

DIPLINCDtETtRIANPIR DR. ING MANfRED IONINC 2754561

PATfNTANWXLTI

- 13 -

eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

ccp-

worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, mit Diazomethan umsetzt.

53. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCONH₂

CHCOR₄

worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten und R^ eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit Ammoniak umsetzt.

54. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindung(en) gemäß Anspruch 1.

55. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindung(en) gemäß Ansprüchen 2-44.

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