DE2749745A1

DE2749745A1 - Nitrofurantoin-retard-praeparat zur oralen verabfolgung und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2749745A1
Application number: DE19772749745
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Med Huermer; Gertraud Seiber
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1977-09-15
Filing date: 1977-11-07
Publication date: 1979-03-29
Also published as: FR2403080A1; FR2403080B1

Description

u.Z.: M 427

CHiMISCHE FABRIK VON HEYDEN, G.m.b.H. 8000 München 19, Volkartstrasse 83

ⁿ Nitrofurantoin-retard-Präparat zur oralen Verabfolgung und Verfahren zu seiner Herstellung ^N

¹ -/(5-Nitrofurfuryliden)-amino/-imidazolidin-2,4-dion, unter der WHO-Bezeichnung Nitrofurantoin bekannt, hat die Formel

Nitrofurantoin wird in der Medizin zur Behandlung von bakteriellen Infektionen der Harnwege, wie Zystitis, Urethritis, asynptomatische Bakteriurie sowie zur Rezidivprophylaxe bei chronischer Pyelonephritis mit gutem Erfolg eingesetzt. Ein weiteres wichtiges Indikationsgebiet ist die Infektprophylaxe bei oder nach diagnostischen, geburtshilflich-gynäkologischen und urologischen Eingriffen.

Nach oraler Gabe wird Nitrofurantoin gut resorbiert und rasch mit dem Urin eliminiert. Nur 2 bis 4 % der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Vom resorbierten Anteil erscheinen bis zu 45 % der Dosis im Urin und entfalten dort ihre antibakterielle Wirkung. Der Rest wird im Körper zu bakteriologisch unwirksamen Metaboliten abgebaut. 35

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Unter der Therapie mit Nitrofurantoin muß mit Nebenwirkungen gerechnet werden, die in bis zu 30 % der Fälle auftreten und eventuell zu einem Absetzen des Arzneistoffes zwingen. Diese Nebenwirkungen sind unter anderem:

1. Gastrointestinale Störungen in 13 bis 15 %, stärkere Beschwerden in 3 bis 4 % der Fälle.

2. Bei höheren Dosen zentralnervöse Störungen mit Kopfschmerzen, Schwindelgefühlen und Erbrechen.

Infolge der hohen Resorptions- und Eliminationsgeschwindigkeit müssen in der Regel 3 bis 4 mal täglich 100 mg Nitrofurantoin oral verabreicht werden, um im Harntrakt kontinuierlich antibakteriell wirksame Urinkonzentrationen zu erhalten. Bei diesen hohen Dosen kommt es bei bis zu 30 % der Falle zu beträchtlichen Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinalen und zentralnervösen Störungen.

Zur zeitlichen Verlängerung des Wirkstoffspiegels von Nitrofurantoin im Harn sind Präparationen entwickelt worden, die einen makrokristallinen Wirkstoff enthalten, der langsamer resorbiert wird. Die Wirkungsdauer wird um etwa 20 bis 25 % verlängert. Die Verträglichkeit ist ebenfalls verbessert, aber mit bis zu 20 % Nebenwirkungen immer noch viel zu hoch.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Nitrofurantoinretard-Präparat zur oralen Verabfolgung zur Verfügung zu stellen, das sich gegenüber den bekannten Präparationen durch eine gute Resorption, verlängerte Wirkungsdauer und geringere Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, auszeichnet. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung des Nitrofurantoin-Präparates zu entwickeln.

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Aus einer Arbeit von HAILEY und GLASCOCK (Current Therapeutic Research, Bd. 12 (1967), S. 600 - 605) und eigenen Versuchen geht hervor, daß die gastrointestinalen Nebenwirkungen des Nitrofurantoins nicht oder zumindest nur zu einem sehr geringen Teil auf lokalen Irritationen der Magenschleimhaut beruhen, sondern zentral durch Reizung des Brechzentrums in der Medulla oblongata ausgelöst werden. Diese Reizung des Brechzentrums ist abhängig von der Höhe der Nitrofurantoin-Serumkonzentration, sowie von der Geschwindigkeit des Auftretens des Nitrofurantoins im Serum nach der Resorption.

Die gestellte Aufgabe, nämlich ein Nitrofurantoin-retard-Präparat der vorstehend beschriebenen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, wird erfindungsgemäß auf folgende Weise gelöst:

Das Präparat als Einheitsdosis besteht aus drei Granulaten A, B und C mit einer Korngröße von jeweils 0,1 - 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm. Die Einheitsdosis kann das Nitrofurantoin in einer Gesamtmenge von etwa 100 bis 180 mg enthalten. Das Präparat setzt den Wirkstoff in unterschiedlicher Weise im Magendarmtrakt frei:

1. Ein Initialgranulat (Granulat A), das im Magen aus dem Granulat den Wirkstoff rasch freisetzt. Dies ermöglicht es, eine therapeutisch wirksame Urinkonzentration in kurzer Zeit nach der Einnahme zu erreichen. Die Dosis muß so gewählt werden, daß einerseits die antibakteriell wirksame Nitrofurantoin-Urinkonzentration mit Sicherheit

erreicht wird, andererseits die Nitrofurantoin-Serumkonzentration die Reizschwelle des Brechzentrums möglichst nicht überschreitet.

Eine Dosis von etwa 20 bis 45 mg Nitrofurantoin in Form

eines mit einem wasserlöslichen Polymer oder höherwertigen

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Alkohol als Bindemittel hergestellten Granulats pro Einheitsdosis entspricht dieser Forderung. Das Granulat hat eine Korngröße von 0,1 bis 1,2 nun, bevorzugt 0,3 bis 0,8 nun.

Spezielle Beispiele für verwendbare wasserlösliche Bindemittel sind Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Pullulan und andere wasserlösliche ungiftige Kohlenhydrate, wie Inulin, Cellulosederivate wie Methylcellulcse

und Na-Carboxymethylcellulose, Stärke, und Hexite, wie Sorbit. 10

2. Ein Granulat, das den Wirkstoff langsam und unabhängig vom pH-Wert im Magendarmtrakt freisetzt und für eine gewisse Zeit für die Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration an Nitrofurantoin im Urin sorgt (Granulat B). Eine Dosis von 20 bis 45 mg Nitrofurantoin in Form eines mit einem wasserunlöslichen Celluloseäther als Bindemittel hergestellten Granulats pro Einheitsdosis entspricht dieser Forderung. Das Granulat B hat eine Korngröße von 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm. Als wasserunlösliche Celluloseäther werden Alkyläther der Cellulose, insbesondere Äthylcellulose eingesetzt.

3- Ein beschichtetes Granulat, das den Wirkstoff erst im alkaiischen Teil des Magendarmtrakts, d.h. im Dünndarm, freisetzt (Granulat C). Die Abgabe des Wirkstoffs soll nicht plötzlich erfolgen, sondern langsam, damit möglichst keine Reizung des Brechzentrums eintritt Eine Dosis von 60 bis 90 mg Nitrofurantoin in Form eines mit einem freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat als Bindemittel hergestellten Granulats pro Einheitsdosis entspricht dieser Forderung. Das Granulat C hat ebenfalls eine Korngröße von 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm. Die Beschichtungsmasse enthält ebenfalls das freie Carboxylgruppen enthaltende Polymerisat.

Das Mengenverhältnis von Wirkstoff in den Granulaten A, B und C verhält sich wie 0,5 : 1 :· 2 bis 0,5 : 1 : 3- ^L 909813/0618

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Als freie Carboxylgruppen enthaltende Polymerisate können Homopolymerisate oder Copolymerisate verwendet werden, die als Grundbausteine z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure enthalten, und die im pH-Bereich des Magentraktes schwerlöslich oder praktisch unlöslich sind. Ein Beispiel für ein bevorzugt verwendetes Polymerisat ist ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymerisat^das durch übliche radikale Copolymerisation hergestellt worden ist. Es können jedoch auch nach anderen Methoden hergestellte,freie Carboxylgruppen enthaltende Polymerisate verwendet werden, z.B. alternierende Copolymerisate aus Acrylsäure oder Methacrylsäure und Olefinen, wie Äthylen oder Propylen.

Um die gewünschte Freisetzungscharakteristik des Granulats C zu erreichen, wird es nach .dem Granulieren noch mit einer Lösung des freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats beschichtet. Die Beschichtungslösung kann übliche Zusätze enthalten, wie einen Weichmacher und Talkum. Als Weichmacher ist Dibutylphthalat bevorzugt. Die BeSchichtungsmenge hängt von der gewünschten Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes ab. Im allgemeinen werden 100 g Granulat mit 3 bis 10 g, bevorzugt mit 6 bis 8 g, freie Carboxylgruppen enthaltendem Polymerisat beschichtet.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Nitrofurantoin-retard-Präparat zur oralen Verabfolgung, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an drei Granulaten A, B und C einer Korngröße von jeweils 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm, wobei das Granulat A ein mit einem wasserlöslichen Polymer oder höherwertigen Alkohol als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, das Granulat B ein mit einem wasserunlöslichen Celluloseäther als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, und das Granulat C ein mit einem freie Carboxylgruppen enthaltenden, im pH-Bereich des Magentraktes schwer löslichen oder praktisch unlöslichen Polymerisat als Bindemittel hergestelltes und mit dem freie Carboxylgruppen ent-

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haltendem Polymerisat beschichtetes Granulat ist, und wobei das Mengenverhältnis von Wirkstoff in den Granulaten A, B und C sich wie 0,5 : 1 : 2 bis 0,5 : 1 : 3 verhält.

Die Mischung der Granulate ergibt im in vitro-Dissolution-Test die in Figur 1 gezeigte Freisetzung. Für die Versuche wird ein Gemisch der Granulate A, B und C im Wirkstoffmischungsverhältnis 0,5 : 1 : 2 eingesetzt. Der Wirkstoff wird photometrisch bestimmt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Nitrofurantoin-retard-Präparates zur oralen Verabfolgung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man drei Granulate A, B und C einer Korngröße von jeweils 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm, miteinander vermischt, wobei das Granulat A ein mit einem wasserlöslichen Polymer oder höherwertigen Alkohol als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, das Granulat B ein mit einem wasserunlöslichen Celluloseäther als Bindemittel hergestelltes Granulat ist und das Granulat C ein mit einem freie Carboxylgruppen enthaltenden, im pH-Bereich

des Magentraktes schwer löslichen oder praktisch unlöslichen Polymerisat als Bindemittel hergestelltes und mit dem freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat beschichtetes Granulat ist, und wobei das Mengenverhältnis von Wirkstoff in den Granulaten A, B und C sich wie 0,5 : 1 : 2 bis 0,5 : 1 : 3 verhält.

Zur Herstellung von Einzeldosen kann das Gemisch der Granulate A, B und C in üblicher Weise konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln abgefüllt werden.

Ausgedehnte klinischen Bioverfügbarkeits-Studien haben bei einem Vergleich mit einem bekannten makrokristallines Nitrofurantoin enthaltenden Retard-Präparat ergeben, daß das Präparat der Erfindung einen um 2 - 3 Stunden protrahierten Wirkungsspiegel besitzt. Dadurch liegt die Konzentration von Nitrofurantoin im Harn bedeutend länger über den minimalen Hemmkonzentrationen der meisten bei Harnweginfektionen vorkommenden Keime.

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Zusätzlich zeigte sich, daß das Präparat der Erfindung wesentlich weniger Nebenwirkungen hervorruft, als das vorstehend

erwähnte Nitrofurantoin-Präparat. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

A. Gelatinegranulat

Nitrofurantoin einer Korngröße von <100 Mikron wird mit einer lOprozentigen wäßrigen Gelatinelösung in üblicher Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und gesiebt. Es wird die Fraktion vom Korngrößenbereich 0,3 bis 0,8 mm isoliert. Die Grobanteile und Staubanteile werden wieder in die nächste Charge eingesetzt.

B. Celluloseäthergranulat

Gemäß (A) wird Nitrofurantoin mit einer 5prozentigen Lösung, von Äthylcellulose in Äthanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Es wird die Korngrößenfraktion von 0,3 bis 0,8 mm isoliert. Die Grobanteile und Staubanteile werden wieder in die nächste Charge eingesetzt.

C. Methacrvlsäure-Methvlmethacrvlat-Copolvmerlsat-Granulat

Gemäß (A) wird das Nitrofurantoin unter langsamer Zugabe einer 12,5prozentigen Lösung eines Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymerisate in Isopropanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Die Korngrößenfraktion von 0,3 bis 0,8 mm wird isoliert. Diese Fraktion wird in der Wirbelschicht mit einer 3 bis 8prozentigen Lösung des

gleichen Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymerisats in Isopropanol, die noch einen Weichmacher, wie Dibutylphthalat, und Talkum enthält, beschichtet.

Die gemäß (A), (B) und (C) erhaltenen Granulate werden miteinander im Viij^stoff-^Üschungsverhältnis 0,5 : 1 : 2 bis 0,5 : 1 : vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt, die insgesamt 100 bis 180 mg Nitrofurantoin enthalten.

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Claims

VOSSIUS.VOS3IOS· HILTL■TAUCHNER PATE NT Ar J WALTE SIEBERTSTRASSE ♦ . βΟΟΟ MÜNCHEN Ββ - PHONE: (Οββ) 47 4Ο7Β 9 7 Λ 9 7 Λ S CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN . TELEX 9-994S3 VOPAT D /. NOV. I977 u. Z.: M 427 CHEMISCHE FABRIK VON HEYDEN, G.m.b.H. 8000 München 19, Volkartstrasse 83 11 Nitrofurantoin-retard-Präparat zur oralen Verabfolgung und Verfahren zu seiner Herstellung " Patentansprüche

1. Nitrofurantoin-retard-Präparat zur oralen Verabfolgung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an drei Granulaten A, B und C einer Korngröße von jeweils 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm, wobei das Granulat A ein mit einem wasserlöslichen Polymer oder höherwertigen Alkohol als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, das Granulat B ein mit einem wasserunlöslichen Celluloseether als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, und das Granulat C ein mit einem freie Carboxylgruppen enthaltenden, im pH-Bereich des Magentraktes schwerlösliches oder praktisch unlösliches Polymerisat als Bindemittel hergestelltes und mit dem freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat beschichtetes Granulat ist, und wobei das Mengenverhältnis von Wirkstoff in den Granulaten A, B und C sich wie 0,5 : 1 : 2 bis 0,5 : 1 : 3 verhält.

2. Verfahren zur Herstellung des Nitrofurantoin-retard-Präparats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man drei Granulate A, B und C einer Korngröße von jeweils 0,1 bis 1,2 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,8 mm, miteinander vermischt, wo-

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ORIGINAL INSPECTED

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bei das Granulat A ein mit einem wasserlöslichen Polymer oder höherwertigen Alkohol als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, das Granulat B ein mit einem wasserunlöslichen Celluloseäther als Bindemittel hergestelltes Granulat ist, und das Granulat C ein mit einem freie Carboxylgruppen enthaltenden, im pH-Bereich des Magentraktes schwerlöslichen oder praktisch unlöslichen Polymerisat als Bindemittel hergestelltes und mit dem freie Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat beschichtetes Granulat ist, und wobei das Mengenverhältnis von Wirkstoff in den Granulaten A, B und C sich wie 0,5 : 1 : 2 bis 0,5 : 1 : 3 verhält.

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