DE2734160C2

DE2734160C2 - Arzneimittel mit antiphlogistischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung

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Publication number: DE2734160C2
Application number: DE19772734160
Authority: DE
Inventors: Nina Andreevna Bugrim; Jaroslav Ivanovi&ccaron; Chad&scaron;aj; Geb. Rozenfeld Elena Bernardovna Dolberg; Viktor Petrovi&ccaron; Charkov Georgievskij; Boris Georgievi&ccaron; Jasnickij; Geb. Veretennikova Tatjana Vitalievna Medvedeva; geb. Gri&scaron;enko Galina Vladimirovna Obolenceva; Geb. Kolesnikova Aleksandra Ivanovna Vidjukova
Original assignee: CHAR'KOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT CHARKOV SU
Current assignee: CHAR'KOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT CHARKOV SU
Priority date: 1977-07-28
Filing date: 1977-07-28
Publication date: 1982-11-25
Also published as: DE2734160A1

Description

gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,2 g pro Tablette enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel mit antiphlogistischer, analgetischer und anüpyretischer Wirkung zur Behandlung von verschiedenen Entzündungserkrankungen.

Erfindungsgemäß enthält das neue Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungserkrankungen den Wirkstoff 2^,2-Trichlor-1-(2-thiazolylamino)-äthanol folgender Formel

N-

-CH

CljC — CH- NH- C CH

OH

in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen angewandt, beispielsweise von Rheumatismus in aktiver Phase (I bis III Stufe), rheumatischen und allergischen Infektarthriten, Stoffwechselarthritis, verschiedenen Spondylosen und Arthrosen, Ischialgie u. a.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde pharmakologisch untersucht.

In akuten Versuchen an Mäusen mit entzündetem Karragenin- und Ärosilödcm (in experimentellen Modellen, die dem Entzündungsprozeß bei Rheumatismus bei Menschen am meisten adäquat sind) wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat bei der einmaligen peroralen Einführung in Dosen von 5 bis 20 mg/kg die Exsudationserscheinungen um 17 bis 62% vermindert, wobei es die Wirkung der Acetylsalicylsäure mehr als um das Dreifache übertrifft.

In subkutanen Versuchen an Ratten übt d.?<: Präparat in Dosen von 10 mg/kg einen deutlichen Einfluß auf die Dynamik des exsudativen Prozesses aus, indem es dessen Intensität um 50% schon 3 Stunden nach der Einführung vermindert und diesen Effekt während vier Tagen aufrechterhält. Unter den gleichen Versuchsbedingungen ruft die Acetylsalicylsäure eine der Größe nach ähnliche Wirkung hervor, jedoch in einer Dosis, die die Dosis des erfindungsgemäBen Präparats um das 30fache übertrifft.

In Versuchen an Ratten mit implantierten sterilen

Papierkügelchen wurde festgestellt, daß das Präparat in Dosen von 10 und 20 mg/kg das Gewicht der Granulome um 41 bis 60% vermindert, also eine hemmende Wirkung auf die Proliferationsprozesse bei der Entzündung ausübt

Im Mechanismus der antiphlogistischen Wirkung des Präparats spielt eine wesentliche Rolle dessen membranstabilisierende Wirkung, die diesseits in den Versuchen in vitro und in vivo nach der Verminderung der durch die Gelatinelösung erzeugten Raaktion der Erythrozytenaggregation nachgewiesen wurde. Die an adrenalektomierten Tieren erhaltenen Versuchsergebnisse gestatten anzunehmen, daß am Mechanismus der antiphlogistischen Wirkung des erfindungsgemäßen

Präparats das Adrenalsystem teilnimmt.

Die analgetische Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats wurde an drei Modellen bewiesen: an Mäusen durch die Tests der Schwanzverbrennung und der Essigsäurekrämpfe und an Ratten durch ue Schmerz reizung mit elektrischem Strom. So vermindert das Präparat, das den Mäusen peroral in Dosen von 10 und 20 mg/kg eingeführt wird, eine Stunde nach der Einführung die Reaktion der Mäuse auf die Wärmereizung um 47 bis 75%. Die Acetylsalicylsäure ruft in Dosen von 40 bis 300 mg/kg einen entsprechenden Effekt hervor, der 37 bis 87% beträgt Die Gegenüberstellung der in allen 3 Modellen erhaltenen Werte von ED» des erfindungsgemäßen Präparats und der Acetylsalicylsäure zeigte, daß das erfindungsgemäße Präparat 3,5 bis 15mal wirksamer ist

In Versuchen an Ratten mit Hefefieber übt das Präparat in Dosen von 50 und 100 mg/kg eine antipyretische Wirkung aus, indem es die erhöhte Körpertemperatur um 1 bis 1,5⁰C herabsetzt. Die Wirkung des Präparats in einer Dosis von 100 mg/kg entspricht dem Effekt der Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 300 mg/kg. Bei Mäusen, die das Präparat in denselben Dosen erhalten, ruft die darauffolgende Einführung von Phenamin die gewöhnliche Hyperther-

■40 mie nicht hervor.

Die akute Toxizität des erfindungsgemäßen Präparats wurde an Katzen und Mäusen untersucht. Bei Katzen treten die Intoxikationserscheinungen und Letalität nach der einmaligen Einführung von mehr als 1 g/kg auf. Das Vergiftungsbild entwickelt sich neben der starken Hemmung der Tiere, die in einen dem pränarkotischen ähnlichen Zustand übergeht

LD₅O des Präparats an Mäusen beträgt bei der peroralen Einführung 1048 (919-1195) mg/kg, bei der intraperitoncalen Einführung 708 (575 — 871) mg/kg, LDm der Acetylsalicylsäure bei der peroralen Einführung beträgt 1906 (1191-3049) mg/kg, bei der intraperitonealen Einführung 1097 (795-1514) mg/kg. Es muß hervorgehoben werden, daß der enterale Koeffizient für das erfindungsgemäße Präparat 1,48 und für die Acetylsalicylsäure 1,8 beträgt, was von einer besseren Resorption des Präparats aus dem Magendarinkanal zeugt. Das gemäß der Erfindung vorgeschlagene Präparat wird von Ratten, Kaninchen und Hunden bei der peroralen Einführung während 2 bis 4 Monaten in verschiedenen Dosen gut vertragen. Diese Dosen, die bedingt therapeutische Dosen sind und 5% von LD» für die genannten Tierarten betragen, übertrafen die für den Menschen empfohlene Dosis um 30 und 70mal.

Das Präparat beeinflußt die Funktion der Leber (Bromsulfaleinprobe), der Nieren (die Geschwindigkeit der Indigokarminelimination), die Zusammensetzung

des peripheren Bluts, die Tätigkeit des kardiovaskulären und Aünungssystems nicht, übt keinen wesentlichen Einfluß auf die sekretorische und motorische Funktion des Magendannkanals aus, ruft keine Veränderung des Gewichts und der Struktur der inneren Organe der Tiere hervor.

Das Präparat löst keine Gewebereizung beim Auftragen seiner Lösungen auf die Augenkonjunktiva der Kaninchen aus, übt auch keine toxische Wirkung auf die 7.r\la-n des Amnionsacks in der transplantierbaren Gewebekultur des Menschen aus.

Die Untersuchung der möglichen embryotoxischen Wirkung des Präparats wurde an Ratten durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde den Rauen ab dem 9. Schwangerschaftstag das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 55 mg/kg, die 5% von LD» gleich ist, während 12 Tagen eingeführt. In diesen Versuchen wurde festgestellt, dab das erfinäimgägemäße Präparat die Entwicklung der Rattenembryonen nicht beeinflußt Gleichzeitig wurde in parallelen Vergleichsversuchen festgestellt, daß die Axetylsalicybäure eine embryotoxische Wirkung besitzt

Das erfindungsgemäße Präparat wurde in einer Reihe von Kliniken an 251 Patienten geprüft

Die Behandlungsmethode bestand in der peroralen Gabe des erfindungsgemäßen Präparats (in Tabelettenform) in Dosen von 0,1 bis 0,2 g dreima! täglich vor dem Essen. Die Tagesdosis betrug höchstens 0,6 g Präparat für einen Kranken. Die Behandlungskur dauerte 3 bis 4 Wochen. In einzelnen Fällen wurde das Präparat einmalig oder während 1 bis 5 Tagen als ein symptomatisches MitU;! (als Analgetikum oder Antipyretikum) angewandt.

Die Hauptgruppe der Kranken (203 Patienten), die die Behandlungskur erzielten, wurde nac"\ dem Erkrankungstyp folgenderweise eingeteilt: Rheumatismus (aktive Phase der I - !I Stufe nach der Klassifikation von A. I. Nesterow) mit der Gelenk- und Herzläsion (primäre und Rückfallrheumokarditis, Herzfehler, rheumatischer Ätiologie mit Merkmalen der Herzdekompensation der I-II A Stufe) - 76 Kranke, Polyarthritis (rheumatoide Verschlimmerung der chronischen Infektpolyarthritis, akute allergische Infektpolyarthritis, Stoffwechselpolyarthritis) — 89 Kranke; Arthrose, Sondylose, Verschlimmerung der Ischialgie — 30 Kranke; « Verschlimmerung der chronischen Lungenfibrose — 9 Kranke.

Die Erkrankungsdauer bei den Kranken an Rheumatismus und rheumatoider Arthritis betrug von 1,5 bis 40 Jahre.

Die Einschätzung der Präparateffektivütät stützte sich auf die Beschwerdendynamik, die Ergebnisse der

Tabelle 1

klinischen Beobachtungen (Veränderung der Temperaturreaktion, schmerzhafte Empfindungen, lokale Äußerungen des Entzündungsprozesses) und die Angaben der Laboruntersuchungen (die Veränderung des peripheren Bluts, der Eiweißfraktionen, des Gehalts an Glykoproteiden und Sialsäuren im Blutserum, Fäkalienanaiyse auf verborgenes Blut vor und nach der Behandlung u. a.).

Die therapeutische Wirkung des erfindungsgemäß ?n Präparats begann sich zwischen dem 4. und 9. Behandlungstag zu äußern. Innerhalb dieser Zeit verbesserte sich bei den Kranken das gesamte Selbstbefinden, es erhöhte sich die physische Aktivität, es verminderten sich die Merkmale der lokalen Entzündung. Am Ende der ersten Woche der Medikation wurde die Temperatursenkung sichtbar. Nach der 3- bis 4wöchigen Behandlungskur normalisierte sich die Temperatur völlig.

In der Gruppe der Rheumatismuskranken mit Herz- und Gelenkläsion verschwanden am 10.—12. Tag bei den meisten Kranken die Erscheinungen der Polyarthritis völlig, es verminderten sich die Schmerzen in der Herzgegend, es verbesserten sich die EKG-Angaben: es verschwand die Extrasystolie, es verminderten sich die Merkmale der Myokardhypoxie.

Der ausgeprägten klinischen Besserung entsprach eine positive Einschätzung der paraklinischen Angaben: das Verschwinden der Leukozytose, die Herabsetzung der Blutsenkungsgeschwindigkeit bis zur Norm, eine deutliche Tendenz zur Erhöhung des Albumingehalts und zur Normalisation du y-Fraktionenblutspiegels.

Gleichzeitig mit einer günstigen Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats auf die Reaktionen in der akuten Phase und die Funktionen des kardiovaskulären Systems wurde bei Rheumatismuskranken die Verbesserung des neurologischen Status — die Verminderung der Asthenie und der Reizbarkeit nachgewiesen.

Ein ausgeprägter therapeutischer Effekt wurde bei Rheumatismuskranken in 80% der Fälie {bei 61 von 76 Kranken) und bei Kranken mit Artiiriten verschiedener Ätiologie in 68% der Fälle (bei 61 von 89 Patienten) beobachtet. Eine ähnliche Wirkung übte das Präparat (65%) bei Arthrose und Spondylose und bei der Verschlimmerung der chronischen Lungenfibrose aus.

Die Kliniken betonen eine gute Verträglichkeit des Präparats. Bei dessen Kuranwendung wurde kein negativer Einfluß auf die Zusammensetzung des peripheren Bluts nachgewiesen, im Gegenteil wurde seine normalisierende Wirkung auf den Leukozytengehalt — die Senkung bis zur Norm bei Leukozytose und Jie Erhöhung bei Leukopenie festgestellt, wovon die Angaben in der unten angeführten Tabelle 1 zeugen.

lfd.	1	Hb₁E	Erythrozytenzahl, Mill.	Leukozytenzahl, T	4400/ 6200
Nr.	2	vor/nach	vor/nach	vor/nach	6000/ 8700
1	3	2	3	4	8900/ 5400
4	79/79	4,650/4,190	8500/ 6250
5	81/84	5,040/4,330	5800/ 5 650
6	76/79	4,050/4,780	5 100/ 5 750
7	72/76	4,500/7,720	5000/ 5 700
8	66/74	3,650/4,260	3 800/ 4700
78/74	4,270/4,210
74/77	4,520/4,300
71/70	3.660/4.000

	5	27 34 160	6

Fortsetzung	Hh. I		I oiik'i/yicn/aHi. I
UU.	vcir/ii.ich	l.rMhiM/vt.-n/.ilil. Mill.	inr/mich 4
Nr. I	69/70	Mir/iwch 3	5000/10000
9	71/76	3,500/3,900	3 600/ 4200
10	65/72	3,980/4,430	6800/ 7100
η	67/62	3,540/4,250	7450/ 700)}
12	60/64	4,418/3,750	4000/ 6400
13	79/72	4,000/4,180	5750/ 5600
14	79/72	4,300/4,000	4600/ 5500
15	79/72	4,300/4,000	10000/ 6600
16	4,300/4,000

Dem Wirkungschrakter nach unterscheidet sich das erfindungsgemäße Präparat von einer Reihe der Arzneimittel, die in der Therapie entzündlicher Erkrankungen Anwendung finden. Die oben beschriebenen

Tabelle 2

20 experimentellen Untersuchungen zeigen, daß das erfindungsgemäße Präparat wirksamer als die Acetylsalicylsäure ist (siehe Tabelle 2).

Wirkungsart

Experimentelle Methode Relative Wirksamkeit

der Acetylsalicyl- des erfindungssäure gemäßen Präparats

3 4

Antiphlogistische	Aerosilödem der Pfoten bei	1	3,2
Wirkung	Mäusen (akuter Versuch)
	Aerosilödem der Pfoten bei	1	30,0
	Ratten (subakuter Versuch)
Analgetische	Schmerzreizung der Rattenpfoten	1	15
Wirkung	mit elektrischem Strom	1	9
	Schwanzverbrennung bei Mäusen	1	3,5
	Essigsäurekrämpfe bei Mäusen	1	3
Antipyretische	Hefefieber bei Ratten
Wirkung	Phenaminhyperthermie	1	2,5
	bei Mäusen	1	2
Therapeutischer	Das Verhältnis der akuten
Index	Toxizität (LD™) zur antiödema-

tosen Wirkung (ED₅₀) bei Mäusen bei der peroralen Einführung

Wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, übertrifft das so erfindungsgemäße Präparat die Acetylsalicylsäure in allen Hauptarten der Wirkung. Außerdem wird das Präparat durch eine zweimal höhere therapeutische Wirkungsbreite vorteilhaft gekennzeichnet. Die Gegenüberstellung des antiphlogistischen Effekts des erfindungsgemäßen Präparats nach dem Test des entzündlichen Karrageninödems mit den in der Literatur vorhandenen Angaben zeigte eine höhere antiphlogistische Wirksamkeit beim neuen Präparat im Vergleich zu Natriumsaücyiat, Butadion, Mephenaminsäure (Ponstan) und Bruphen.

Vor Acetylsalicylsäure, Butadion, Indomethacin, Bruphen, Ibuprophen und anderen nichtsteroiden Antiphlogistika hat das erfindungsgeniäße Präparat einen wesentlichen Vorteil, weil es in Übereinstimmung mil experimentellen Angaben keine schädigende Wirkung auf die Schleimhaut des Magens und des Gedärmes sowohl in bedingt therapeutischen Dosen, als auch in diese um 10- und 20mal übertreffenden Dosen bei der einmaligen und dauernden (während 4 Monaten) Einführung ausübt.

Von diesen experimentellen Angaben ausgehend, hat traf.·, das Präparat in der Klinik zur Behandlung der Kranken an chronischer Polyarthritis mit begleitender Pathologie des Magendarmkanals — Zwölffingerdarmgeschwür in der Remissionsstufe — angewandt. Die Behandlungskur rief bei Kranken keine Verschlimmerung der UHiuskrankheit hervor. Die Fäkalienreaktion auf verborgenes Blut v/ar bei allen Kranken negativ. Aus diesem Grunde sowie dank der guten Allgemeinverträglichkeit des neuen Präparats kann es den Kranken mit Begleiterk.ankungen der Organe des Verdauungssystems angewandt werden, die als Kontraindikp'ioncn "-ur Anwendung der meisHn Antiuhlngistika angesehen werden.

Aus der Gegenüberstellung pharmakotherapeutischer F^;genschaften des erfindungsgemäßen Präparats

und Bniphen folgt, daß das erfindungsgemäße Präparat im Experiment 1,5- bis 2mal weniger toxisch als Bruphen ist: zum Unterschied von Bruphen besitzt es eine mäßig ausgeprägte antibakterielle Wirkung; bei der Einnahme von um das 2- bis 3fache niedrigeren Dosen weist das erfindungsgemäße Präparat eine mit Bruphen ungefähr gleiche therapeutische Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen auf. Zum Unterschied von Bruphen ist es auch bei Kopfschmerzen angezeigt.

Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats werden bedeutend seltener solche Nebenerscheinungen wie Dyskomfort in der epigastralen Gegend (in 1.6% der Fälle) und bei Kranken mit erhöhter Empfindlichkeit gegen Arzneimittel — medikamentöse Dermatitis (in 2,4%) nachgewiesen. Diese Erscheinungen verschwinden schnell beim Absetzen des Präparats.

Bruphen erzeugt Dyspepsie, Magendarniblutungen, Bronchospasmus, Thrombozytopenie, psychische Störungen. Cholezystitisvprsrhlimmpriing (Il his I Wn) Magen- und Kopfschmerzen (I I%), allergische Erscheinungen (6 bis 8%).

Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Präparat wird in Tablettenform angewandt. Es kann auch in Form von Ärosolen und Salben Verwendung finden.

Tabelle 3

20 Erfindungsgemäß en'.hält das Arzneimittel als pharmazeutisches Füllmittel vorzugsweise Stärke. Der Wirkstoffgehalt in einerTablette beträgt 0,1 bis 0,2 g.

Das Präparat wird peroral zu 1 bis 2 Tabletten pro Ga'je (0,1 bis 0,2 g) 3mal täglich vor dem Essen veroidnet. Die Behandlung von Rheumatismus und Polyarthritis ist langwierig (mit ein- und l,5monatigen Kuren). Die höchste Tagesdosis beträgt 0,6 g.

Kontraindikationen zur Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats wurden nicht festgestellt.

Weitere Untersuchungen zum Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit im Vergleich zu Acetylsalizylsäure neueren Antiphlogistika berücksichtigen vor allem die antiphlogistische und analgetische Wirkung der Präparate sowie das mögliche Vorhandensein und die Stärke von Nebenwirkungen auf die Magenschleimhaut.

Die antiphlogisiische Wirkung wurde mit Hilfe des IJV-F.rythemn Tests narh Winder pt al (IQSR) ijnrj rlpc Kroton-Gianulom-Tests nach Hoben & Nezamis(l957) untersucht.

Nachstehende Tabelle 3 gibt den Einfluß nichtsteorider Antiplogistika auf das UV-Erythema bei Meerschweinchen wieder.

StofT 1	Dosis mg/kg 2	Zahl der Tiere Gesamtzahl 3	mit Schutz reaktion 4	Wirkung (in %) 5	ED₅₀ mg/kg 6
Indomethacin	1 3 9	6 6 6	0 2 5	0 33,3 833	4,26 (2,36-7.67)
Ketoprophen	2 6 18	5 5 5	1 3 4	O O O PM >O OO	5,13 (2,23-11,8)
Bruphen	5 10	12 6	3 4	25 66,6	7,4 (5,1-10,7)
Arzneimittel „Chlothazol" gem. Erfindung	IO 20 40 80	8 15 15 10	2 9 10 8	25 60 66,6 80	19,6 (133-28,4)
Mephenamin- säure	10 20 40	6 11 5	2 5 3	333 45,5 60	25,1 (14,3-43,9)
Acetylsalicyl- säure	100 200	6 6	2 4	333 66,6	138 (76,6-248,4)

Kontrolle

20

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung zeigt die Schutzwirkung bei einer Dosis von 10 mg/kg. Mit Steigerung der Dosis nimmt auch die Wirkung zu, der ED₅₀-WeH des Arzneimittels beträgt 19,6 mg/kg. Hinsichtlich der antiphlogistischen Wirkung übertrifft das Arzneimittel gemäß der Erfindung Mephenaminsäure und Acetylsalicyfsäure, während die Wirkung, verglichen mit Indomethacin, Ketoprophen und Bruphen um das 2,6- bis 4,6fache geringer ist

Die Wirkung des Arzneimittels gemäß der Erfindung im Vergleich mit Ketoprophen wurde an 70 ^/istar-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 150

65 bis 190 g mit Krotongranulom untersucht. Die Dosen des Arzneimittels betrugen dabei 20 bis 40 mg/kg und die des Ketoprophens 3 mg/kg.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung und Ketoprophen verminderten in gleicher Weise die durch die Entzündung verstärkte Blutsenkung und beeinflußten auch in gleicher Weise das Exsudatvolumen im Granulomsack (Verminderung um 65% gegenüber der Kontrolle). Im Gegensatz zum Arzneimittel gemäß der Erfindung zeigt Ketoprophen keine Wirkung auf Größe und Gewicht des Granuloms, wie aus Tabelle 4 hervorgeht

ίο

Tabelle 4

Antiphlogistische Wirkung von Chlotazol auf Ratten mit Krotongranulom

StolT	Dusis	Zahl	Abmessungen	Gewicht des Granu	ge	% Inhibierung	der Pro
	ml/kg	der	des Granuloms	loms	trock		lifera
		Tiers	in cm	feucht	net	der Ex	tion
					2,2±0,2	suda	-
					1,3 ±0,2	tion	40,8
Kontrolle	-	13	4.0X2,7	3,9 ±0,7	l,0±0,l	-	54,5
Arzneimittel ]	20	10	3,5X2,0	2,6+0,3	2.1 ±0.4	33,3	-
gem. Erfindung j	40	12	3,0X2,0	2.1 ±0.4	46,1
Λ/ η i -»r» r r\n h* λ r» IWlVMl "Knvii	3	14	3 Q V 9 η	.V8+0.3	—

Während sich bei Verabreichung des Arzneimittel* gemäß der Erfindung die Abmessungen des Granuloms um 12 bis 25% verringern und das Gewicht des feuchten bzw. des getrockneten Granuloms sich um jeweils 33 bis ^6,1% bzw. 40,8 bis 54,5% verringert, zeigen sich bei Tieren, die Ketoprophen verabreicht bekommen haben, gegenüber der Kontrolle keine Veränderungen.

Die analgetische Wirkung des Arzneimittels gemäß der Erfindung im Vergleich mit anderen Arzneimitteln wurde an 150 Mäusen (20 g Gewicht) mit Essigsäurekrämpfen nach Major et al. (1971) untersucht. Die Testsubstanzen wurden den Tieren eine Stunde vor Injizierung der Essigsäure bei folgender Dosierung innerlich verabreicht:

Arzneimittel gemäß Erfindung 20 bis 100 mg/kg,
Keioprophen 'i2,5bis 100 mg/kg,
Indomethacin 5 bis 20 mg/kg und
Mephenaminsäure 50 bis 200 mg/kg.

Sämtliche Substanzen verringern Zahl und Stärke der Krämpfe. Ferner ist eine direkte Abhängigkeit der analgetischen Wirkung von der Dosis festzustellen. Die ED₅O-Werte für die einzelnen Substanzen betrugen (in mg/kg) 77,6,42,7,9,2 und 195,0.

Zur Bestimmung der ulcerogenen Wirkung der Antiphlogistika wurde weiblichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g nach Jahn und Adrian (1961) nach 24stündiger Hungerzeit die Testsubstanzen auf einmal innerlich verabreicht, und zwar bei folgender Dosierung (in mg/kg): Indomethacin 5 bis 7,5, Ketoprophen 1 bis 10, Arzneimittel gemäß der Frfindung 20 bis 300. Die Magen- und Darmschädigung wurde nach n'^rz-.v l"^^\ und Turba (1961) ermittelt, wobei die Werte 0 bis 5 vergeben v»üi«äc;.. ^:«?d zwar 0 = keine Schädigung, 1 = ein bis 3 kleine Geschwüre, I mehr als 3 kleine Geschwüre bzw. ein Geschwür von größerem Ausmaß, 3 = ein Geschwür von größerem Ausmaß und einige kleinere Geschwüre, 4 = einige große Geschwüre und schließlich 5 = Geschwürdurchbruch: Die Stufe 0,5 ist für jene Fälle vorgesehen, bei denen es nicht zu Geschwüren und Erosionen kommt, jedoch zu Ödemen. Hyperämie. Blutungen, somit Fälle, bei denen sich Symptome einsteilen, die üestruktionserscheinungen im Magen vorangehen und auf bestimmte trophische Störungen in der Magenschleimhaut hinweisen.

Für jede Gruppe wurde der Prozentanteil an Tieren

mit Magengeschwüren ermittelt. Zur Feststellung des ED50-Wertes der Ulceration wurde eine gradierte Form der Berechnung unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Magengeschwürs angewandt.

Der Kontrollgruppe wurde ein Gemisch aus Tween 80 und Wasser (1 : 200) verabreicht.

Die Beobachtungen ergaben, daß Indomethacin in einer Dosierung von 5 bis 7,5 mg/kg bei 70 bis 100% der Tiere Geschwüre im Magen und im Zwölffingerdarm mit einem Durchschnittsgrad von 1,1 bis 2,0 verursacht (ED5o8,3 mg/kg).

Ketoprophen ruft bei Ratten zahlreiche punktförmig ge Geschwüre im Antrum hervor. Bei 1 mg/kg ist dies bei 7 bis 10 Ratten zu beobachten (durchschnittlicher Grad der Geschwürbildung 0,65). Bei Steigerung der Dosis zeigten sich bei allen Tieren Geschwüre, wobei der Grad der Geschwürbildung auf 13 bis 23 anstieg (ED5o8,9 mg/kg).

Die Daten für das Arzneimittel gemäß der Erfindung

fallen im wesentlichen mit denen aus der Literatur bezüglich der ulcerogenen Wirkung von Indomethacin und Ketoprophen zusammen. SIo etwa beträgt nach Tsukada Kojima et al. (1978) der EDso-Wert für Indomethacin 6,6 (2,2 bis 19,8) mg/kg und für Ketoprophen 6,8 (2,4 bis 19,6) mg/kg. Es hat sich aber herausgestellt daß bei dem Arzneimittel gemäß der Erfindung bei sonst gleichem ED50 für Ketoprophen und indomethacin der Neigungswinkel der Kurven für die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bei den beiden Präparaten verschieden ist Die Regressionskurve ist für Indomethacin erheblich steiler als für Ketoprophen, was für eine spezifischere ulcerogene Wirkung des Indomethacins spricht

Die nachfolgende Tabelle 5 stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse dar.

Tabelle 5

IMcerogene Wirkung von Antiphlogistika bei Rauen

StolT	Dosis	Zahl der	Ratten	% Ratten	Grad der	Ulcera-	ED₅₀,
	mg/kg	Gesamt	mit Ge	mit Ge	Geschwür	tionsindex	mg/kg
		zahl	schwüren	schwüren	bildung
Indometi>cin	5,0	10	7	70	1,1	0,77	8,3
	7,5	8	8	100	2,5	2,5
Ketoprophen	1,0	10	7	70	0,65	0,45
	2.5	10	8	80	1,3	1.04
	5,0	10	10	100	2,3	2,3	8.9
	10,0	10	10	100	2.4	2,4
Arzneimittel	20	10	0	0	0.2	0
gemäß	50	10	I	10	0,25	0,025	-
Erfindung	100	10	2	20	0.3	0,06
	300	10	2	20	0.3	0.06

Kontrolle

10

Bei der Untersuchung der Mägen von Ratten, denen das Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung in den verschipdensten Dosierungen verabreicht worden war, wurden in der Magenschleimhaut keinerlei Veränderungen festgestellt, lediglich gewisse Reizungen in Form von Hyperämie und kleiner hämorrhagischer Bezirke sowie feine punktförmige Geschwüre im Zwölffingerdarm. Bei einer Dosierung von 20 mg/kg ruft das Arzneimittel bei 8 von 10 Tieren keine Veränderungen in der Schleimhaut hervor, lediglich bei 2 Ratten zeigte sich eine Reizung ohne Geschwüre im Zwölffingerdarm bei einem durchschnittlichen Grad der Geschwiirbildung von 0,2. Da es nicht zur Geschwürbildung kommt, kann der Ulcerationsgrad nicht berechnet werden. Bei der Verabreichung von 50 mg/kg werden bei 9 von 10 Ratten im Magen keine destruktiven Veränderungen festgestellt. Lediglich bei einer Ratte wurde im Zwölffingerdarm Errosion festgestellt. Bei 100 bzw. 300 mg/kg wurde keine Veränderung in der Stärke sowie in der Häufigkeit der Schädigungen festgestellt.

Da eine Abhängigkeit der Wirkung von der angewandten Dosis fehlt und weil der Grad der schädigenden Wirkung überaus gering ist, wurde der ED»-Wert für das Arzneimittel gemäß der Erfindung in bezug auf die ulcerogene Wirkung nicht ermittelt.

Aus den Untersuchungen der antiphlogistischen, der analgetischen und der ulcerogenen Wirkung konnte festgestellt werden, daß das Arzneimittel gemäß drr Erfindung eine ausgeprägte pharmakologische Wirkung besitzt, wie sie für Antiphlogistika kennzeichnend ist.

Am UV-Erythema-Moddl übertrifft das Arzneimittel hinsichtlich der antiphlogistischen Wirkung Mephenaminsäure und Acetylsalicylsäure, ist jedoch schwächer als Indomethacin, Ketophrophen und Bniphen.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung zeigt eine ausgeprägte Wirkung auf exsudative und preiife* ative Prozesse bei Entzündungen an Ratten rnii fCrotongranulom in jenen Fällen, in denen sich Ketoprophen bei der verwendeten Dosis als unwirksam erweist

Bezüglich der analgetischen Wirkung übertrifft das Arzneimittel gemäß der Erfindung Mephenaminsäure, ist jedoch schwächer als Ketoprophen und Indomethaein.

Ein überaus wichtiges kennzeichnendes Merkmal des Arzneimittels gemäß der Erfindung ist die Art seines Einflusses auf die Sclileimhaut des Magen-Darm-Traktes.

Während Ketoprophen und Indomethacin die Schleimhaut des Magens schädigen und dabei Geschwüre und Hämorrhagien verursachen, kommt es nach Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung lediglich zu einer Reizung der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut. Bei Steigerung der Dosis wird die Reizwirkung dieses Arzneimittels nicht verstärkt.

Bei der klinischen Untersuchung des Arzneimittels gemäß der Erfindung wurde ferner festgestellt, daß das Präparat bei einer therapeutischen Dosis (300 bis 600 mg/Tag) vom Patienten gut vertragen wird, ohne Schädigungen des Magen-Darm-Traktes zu verursachen.

Die Herstellung der Arzneiformen des Präparates gemäß der Erfindung wird nach bekannten Verfahren

« durchgeführt.

Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels, nämlich 2,2,2-Trich!or-l-(2-thiazolylamino;äthanol, kann durch folgendes Verfahren erhalten werden.
Ein trockenes Gemisch feinvermahlenen 2-Aminothiazols und Chloralhydrats, das die Komponenten in äquimolaren Mengen enthält, wird sorgfältig zerrieben und bei einer Temperatur von 70⁰C während 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmasse wird mit mit Salzsäure angesäuertem Wasser verdünnt, um die nicht umgesetzten Ausgangsprodukte auszuziehen. Das verbleibende wasserunlösliche Produkt wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol, Dichloräthan u. a. umkristallisiert

E'u »-VP'teres Verfahren zur Herstellung des Präparates ist in Pharrn. Ashoc Sei. Ed 36 (1947), Seiten 349 bis 352, unter Punkt 11 auf Seite 351 beschriebet Das Präparat wird dort als Trichloromethyl-(thiazylamino(2)-)Methanol bezeichnet und ist hinsichtlich seiner Wirkung als Gift für Nagetiere untersucht

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittel mit antiphlogistischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff 2^2-Trichlor-l-(2-thiazo!y!amino)-äthanoI der Formel

-CH

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Cl₃C-CH-NH-C CH

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