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Beschreibung
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Dic vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Pharmazie, insbesondere
auf ein neue Arzneimittel von antiphlogisti scher, analgetischer und antipyretischer
Wirkung zur BehlndlunG von verschiedenen Entzündungserkrankungen.
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Erfindungsgemäß enthält das neue Arzneimittel zur Behand-und von
Entzündungserkrankungen den Wirkstoff 2,2,2-Trichlor-1-(2-thiazolylamino)-äthanol
folgender Formel
in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
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Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird zur Behandlung verschiedener
Erkrankungen angewandt, beispielsweise von Rheumatismus in aktiver Phase (I bis
III Stufe), rheumatischen und
allergischen Infektarthriten, Stoffwechselarthritis,
verschiedenen Spondylosen und Arthrosen, Ischialgie u. a.
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Das erfindungsgemäße Präparat wurde pharmakologisch untersucht.
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In akuten Versuchen an Mäusen mit entztindetem Karragenin- und Aerosilödem
(in experimentellen Modellen, die dem Entzündungsprozeß bei Rheumaitsmus bei Menschen
am meisten adäquat sind) wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat bei
der einmaligen peroralen Einführung in Dosen von 5 bis 20 mg/kg die Exsudationserscheinungen
um 17 bis 62% vermindert, wobei es die Wirkung der Acetylsalicylsäure mehr als ul
das Dreifache übertrifft.
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In subkutanen Versuchen an Ratten übt das Präparat in Dosen von 10
mg/kg einen deutlichen Einfluß auf die Dynamik des exsudativen Prozesses aus, indem
es dessen Intensität um 50* schon 3 Stunden nach der Einführung vermindert und diesen
Effekt während vier Tage aufrechterhält. Unter den gleichen Versuchsbedingungen
ruft die Acetylsalicylsäure eine der Größe nach ähnliche Wirkung hervor, jedoch
in einer Dosis die die Dosis des erfindungsgemäßen Präparats um das 30fache übertrifft.
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In Versuchen an Ratten mit implantierten sterilen Papier.
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kügelchen wurde festgestellt, daß das Präparat in Dosen von 10 und
20 mg/kg das Gewicht der Granulome um 41...60* vermindert, also eine hemmende Wirkung
auf die Proliferationsprozesse bei der Entzündung ausübt.
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1. Mechanismus der antiphlogistischen Wirkung des Präparats spielt
eine wesentliche Rolle dessen membranstabilisie rende Wirkung, die diesseits in
den Versuchen in vitro und in vo nach der Verminderung der durch die Gelatinelösung
erseugten Reaktion der Erythrozytenaggregation nachgewiesen wurde. Die an adrenalektomierten
Tieren erhaltenen Versuchsergebnisse gestatten anzunehmen, daß am Mechanismus der
antiphlogistischen Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats das Adrenalsystem teilnimmt.
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Die analgetische Wirkung des e rfindungsgeiäßen Präparats wurde an
drei Modellen bewiesen: an Mäusen - nach den Test der Schwanzverbrennung und der
"Essigkrümmen"; an Rattendurch die Schmerzreizung Hit elektrischem Stron. So vermindert
das Präparat, das den Mäusen peroral in Dosen von 10 und 20 mg/kg eingeführt wird,
eine Stunde nach der Einführung die Reaktion der Mäuse auf die Wärmereizung um 47...75%.
Die Acetylsalicylsäure ruft in Dosen vom 40...300 mg/kg den Effekt hervor, der 3?...87%
beträgt. Die Gegenüberstellung der in allem 3 Modellen erhaltener Werte von ED50
des erfindungsgemässen Präparats und der Acetylsalicylsäure zeigte, daß das erfindungsgemäße
Präparat 3,5 ... 15 mal wirksamer ist.
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Im Versuchen an Ratten mit Hefefieber übt das Präparat im Dosen von
50 und 100 mg/kg eine antipyretische Wirkung aus, indem es die erhöhte Körpertemperatur
um 1...1,5°C herabsetzt.
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Die Wirkung des Präparats in einer Dosis von 100 mg/kg entspricht
den Effekt der Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 300 mg/kg. Bei Mäusen, die
das Präparat in denselben Dosen
erhalten1 ruft die darauffolgende
Einführung von Phenamin die gewöhnliche Hyperthermie nicht.
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Die akute Toxizität des erfindungsgemäßen Präparats wurde an Katzen
und Mäusen untersucht. Bei Katzen treten die Intoxikationserscheinungen und das
Eingehen nach der einmaligen Einführung von mehr als 1 g/kg auf. Das Vergiftungsbild
entwickelt sich neben der scharfen Hemmung der Tiere, die in einen dem pränarkotischen
ähnlichen Zustand übergeht.
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LD50 des Präparats an Mäusen beträgt bei der peroralen Einführung
1048 (919:1195) mg/kg, bei der intraperitonealen Einführung - 708 (575:3049) $mg/kg,
säure bei der peroralen Einführung beträgt 1906 (191:3049) mg/kg, bei der intraperitonsalen
Einführung - 1097 (795:1514) mg/kg. Es muß hervorgehoben werden, daß der enterale
Koeffidient für das erfindungsgemäße Präparat 1,48 und für die Acetylsalicylsäure
1,8 beträgt, was von einer besseren Resorption des Präparats aus dem Magendarmkanal
zeugt.
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Das gemäß der Erfindung vorgeschlagene Präparat wird von Ratten,
Kaninchen und Hunden bei der peroralen Einführung während 2 bis 4 Monate im verschiedenen
Dosen gut vertragen.
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Diese Dosen1 die bedingt therapeutische Dosen sind und 5% von LD50
für die genannten Tierarten betragen, übertrafen die für den Menschen empfohlene
Dosis um 30 70mal.
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Das Präparat beeinflußt die Punktion der leber (Brossulfaleinprobe),
der Nieren (die Geschwindigkeit der Indigokarminelimination), die Zusammensetzung
des peripheren Bluts,
die Tätigkeit des kardiovaskulären und Atmungssystems
nicht übt keinen wesentlichen Einfluß auf die sekretorische und motorische Funktion
des Magendarmkanals aus, ruft keine Veränderung des Gewichts und der Struktur der
inneren Organe der Tiere hervor.
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Dss Präparat löst keine Gewebereizung beim Auftragen seiner Lösungen
auf die Augehkonjunktiva der Kaninchen aus, übt auch keine toxische Wirkung auf
die Zellen des Aminosacks in der transplantierbaren Gewebekultur des Menschen aus.
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Die Untersuchung der möglchen embryotoxischen Wirkung des Präparats
wurde an Ratten durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde den Ratten ab dem 9. Schwangorschaftstag
das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 55 ig/kg, die 5% von LD50 gleich
ist, während 12 Tage eingeführt. In diesen Versuchen wurde festgesteflt,daß das
erfindungsgemäße Präparat die Entwicklung der Rattenembryonen nicht beeinflußt.
Gleichzeitig wurde in parallelen Vergleichsversuchen festgestellt, daß die Acetylsalicylsäure
eine embryotoxische Wirkung besitzt.
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Das erfindungsgemäße Präparat wurde in einer Reihe von an 251 Patienten
geprüft.
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Die Behandlungsmethode bestand in der peroralen Gabe des erfindungsgemäßen
Präparats (in Tablettenform) in Dosen von 0,1 bis 0,2 g dreimal täglich vor dem
Essen. Die Tagesdosis betrug höchstens 0,6 g Präparat für einen Kranken. Die Behandlungskur
dauerte 300.4 Wochen. In einzelnen Fällen wurde das Präparat einmalig oder während
1...5 Tage als ein symptomatisches
Mittel (als Analgetikum oder
Antipyretikum) angewandt, Die Hauptgruppe der Kranken (203 Patienten), die die Behandlungskur
erhielten, wurde nach den Erkrankungstyp folgenderweise eingeteilt: Rheumatismus
(aktive Phase der I-II Stufe nach der Klassifikation von A. 1. Nesterow) mit der
Gelenk-und Hertläsion (primäre und Rückfallrheumokarditis, Herzfehler rheumatischer
Ätiologie mit Merkmalen der Herzdekompensation der I-II A Stufe) - 76 Kranken, Polyarthritis
trheunatoide Verschlimmerung der chronischen Infektpolyarthritis, akute allergische
Infektpolyarthritis, Stoffwechselpolyarthritis) -89 Kranke; Arthrose, Spondylose,
Verschlimmerung der Ischialgie - 30 Kranken; Verschlimmerung der chronischen Lungenfibrose
- 9 Kranken.
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Die Erkrankungsdauer bei den Kranken an Rheumatismus und rheumatoider
Arthritis betrug von 1,5 bis 40 Jahren.
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Die Einschätzung der Präparat effektivität stützte sich auf die Beschwerdendynamik,
die Ergebnisse der klinischen Beobachtungen (Veränderung der Temperaturreaktion,
schmerzhafte Enpfindungen, lokale Äußerungen des Entzündungsprozesses) und die Angaben
der Laboruntersuchungen (die Veränderung des peripheren Bluts, d Eiweißfraktionen,
des Gehalts an Glykoproteiden und Sialsäuren in Blutserum, Fäkalienanalyse auf verborgenes
Blut vor und nach der Behandlung u.a.).
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Die therapeutische Wirkung des erfindungsgemäßen Präpa rats begann
sich an 4.0.9 Behandlungstag zu äußern. Zu dieser Zeit verbesserte sich bei den
Kranken das gesamte Selbstbefinden,
es erhöhte sich die physische
Aktivität, es verminderten sich die Merkmale der lokalen Entzündung. Am Ende der
ersten Woche der Medikation wurde die Temperatursenkung siohtbar. Nach der 3-...4-wöchigen
Behandlungskur normalisierte sich die Temperatur völlig.
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In der Gruppe der Rheumatismuskranken mit Herz- und Gelenkläsion
verschwanden am 10.- 12. Tag bei den meisten Kranken die Erscheinungen der Polyarthritis
völlig, es verminderten sieh die Schmerzen in der Herzgegend, es verbesserten sich
die EKG-Angaben: es verschwand die Extrasystolie, es verminderten sich die Merkmale
der Myokardhypoxie.
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Der ausgeprägten klinischen Besserung entsprach eine positive Einschätzung
der paraklinischen Angaben: das Verschwinden der Leukozytose, die Herabsetzung der
Blutsenkungsgeschwindigkeit bis zur Norm, eine deutliche Tendenz zur Erhöhung des
Albumingehalts und zur Normalisation des γ-Franktionanblutspiegels.
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Gleiehzeitig mit einer günstigen Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats
auf, die Reaktionen in der akuten Phase und die Funktionen des kardiovaskulären
Systems wurde bei Rheumatissuskranken die Verbesserung des neurologischen Status
-die Verminderung der Asthenie und der Reizbarkeit naehgewiesen.
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Ein ausgeprägter therapeutischer Effekt wurde bei Rheumatismuskranken
in 80% der Fälle (bei 61 von 76 Kranken) und bei Kranken mit Arthriten verschiedener
Ätiologie in 68% der
Fälle (bei 61 von 89 Patienten) beobachtet.
Eine ähnliche Wirkung übte daß Präparat (65%) bei Arthrose und Spondylose und bei
der Verschlimmerung der chronischen Lungenfibrose aus.
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Die Kliniken betonen eine gute Verträglichkeit des Präparats. Bei
dessen Kuranwendung wurde kein negativer Einfluß auf die Zusasmensetsung des peripheren
Bluts nachgewiesen, im Gegenteil wurde seine norialisierende Wirkung auf den Leukozytengehalt
- die Senkung bis zur Norm bei Leukozytose und die Erhöhung bei Leukopenie festgestellt,
wovon die Angaben in der unten angeführten Tabelle 1 zeugen.
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Tabelle 1 Lfd. Hb, E Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, T Nr. vor/nach
Mill. vor/nach vor/nach 1 2 3 4 1 79/79 4,650/4,190 4400/6200 2 81/84 5,040/4,330
6000/8700 3 76/79 4,050/4,780 8900/5400 4 72/76 4,500/7,720 8500/6250 5 66/74 3,650/4,260
5800/5650 6 78/74 4,270/4,210 5100/5750 7 74/77 4,520/4,300 5000/5700 8 71/70 3,660/4,000
3800/4700 9 69/70 3,500/3,900 5000/10000 10 71/i76 3,980/4,430 3600/4200 11 65/72
3,540/4,250 6800/7100 12 67/62 4,418/3,750 7450/7000
1 2 3 4 13
60/64 4,000/4,180 4000/6400 14 79/72 4,300/4,000 5750/5600 15 -"- -"- 4600/5500
16 -"- -"- 10000/6600 Dem Wirkungscharakter naoh unterscheidet sich das erfindungsgeiäße
Präparat von einer Reihe der Arzneimittel, die in der Therapie entzündlicher Erkrankungen
Anwendung finden, Die oben beschriebenen experimentellen Untersuchungen zeigen,
daß das erfindungsgemäße Präparat wirksamer als die Acetylsalicylsäure ist (siehe
Tabelle 2).
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Tabelle 2 Wirkungsart Experimentelle Methode Relative Wirksamkeit
der Acetyl- des erfinsalicyl- dungsgemäsäure ßen Präparats 1 2 3 4 Antiphlogis-
Aerosilödem des Pfotens 1 3,2 tische Wir- bei Mäusen (akuter Versuch) lerosilödem
des Pfotens 1 30,0 bei Ratten (subakuter Versuch) Analegeti- Schmerzreizung des
Rat- 1 15 sehe Wir- tenpfotens mit elekkung frischem Strom
1 2
2 3 4 Schwanzverbrannung bei 1 9 Mäusen "Essigkrümmen" bei Mäusen 1 3,5 Antipyre-
Hefefieber bei Ratten 1 3 tische Wirkung Phenaminhyperthermie bei Mäusen 1 2,5 Therapeu-
Das Verhältnis der akuten 1 2 tischer Toxizität (LD50) zur anti-Index ödematösen
Wirkung bei Mäusen bei der peroralen Einführung Wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist,
übertrifft das erfindungsgemäße Präparat die Acetylsalicylsäure in allen Hauptarten
der Wirkung. Außerdem wird das Präparat durch eine zw eimal höhere therapeutische
Wirkungsbreite vorteilhaft gekennzeichnet. Die Gegenüberstellung des antiphlogistis.hen
Effekts des erfindungsgemäßen Präparats naoh dem Test des entzündlichen Karrageninödems
mit den in der Literatur verhandenen Angaben zeigte eine höhere antiphlogistische
Wirksamkeit beim neuen Präparat im Vergleich zu Natriuisalicylat, Butadion, Mephenaminsäure
(Ponstan) und Brufen.
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or Acetylsalicylsäure, Butadion, Indoaethacin, Brufen, Ibuprofen
und anderen nichtsteroiden Antiphlogistika hat das
erfindungsgemäße
Präparat einen wesentlichen Vorteil, weil es in Ubereinstinmung mit experimentellen
Angaben keine schädigende Wirkung auf die Schleimhaut des Magens und des Gedärmoa
sowohl in bedingt therapeutischen Dosen, als auch in diese um 10- und 20mal übertreffendon
Dosen bei der einmaligen und dauernden (während 4 Monate) Beinführung ausübt.
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Von diesen experimentellen Angaben ausgehend, hat man das Präparat
in der Klinik zur Behandlung der Kranken an chronischer Polyarthritis mit begleitender
Pathologie des Magendarmkanals -Zwölffingerdarmgeschwür in der Remissionsstufe -
angewandt, Die Behandlungskur rief bei Kranken keine Verschli:nnierung der Ulkuskrankheit
hervor. Die Fäkalienreaktion auf verborgenes Blut war bei allen Kranken negativ.
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Aus diesem Grunde sowie dank der guten Allgemeinverträglichkeit des
neuen Präparats kann es den Kranken mit Begleiterkrankungen der Organe des Verdauungssystems
angewandt werden, die als Kontraindikationen zur Anwendung der meisten Antiphlogistika
angesehen werden.
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Aus der Gegenüberstellung pharmakotherapeutischer Eigenschatten des
erfindungsgemäßen Präparats und Brufen folgt, daß das erfindungsgemäße Präparat
im Experiment 1,5- bis 2 mal weniger toxisch als Brufen ist; zum Unterschied von
Brufen besitzt es eine mäßig ausgeprägte antibakterielle Wirkung bei der Einnahme
von um das 2- bis 3fache niedrigeren Dosen weist das erfindungsgemäße Präparat eine
mit Brufen ungefähr gleiche therapeutische Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen
auf.
Zum Unterschied von Brufen ist es auoh bei Kopfschmerzen angezeigt.
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Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats werden bedeutend
seltener solche Nebenerscheinungen wie Dyskomfort in der epigastralen G3gend (in
1,6% der Fälle) und bei Kranken mit erhöhter Empfindlichkeit gegen Arzneimittel
- medikamen töse Dermatitis (in 2,4%) nachgewiesen. Diese Erscheinungen verschwinden
schnell beim Absetzen des Präparats.
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Brufen erzeugt Dyspepsie, Magendarmblutungen, Bronchospasmus, Thrombozytopenie,
psychische Störungen, Cholezystitisverschlimmerung (11 bis 15%), Magen- und Kopfschmerzen
(11%) allergische Erscheinungen (6 bis 8%).
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Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Präparat wird in Tablettenform
angewandt. Es kann auch in Form von Aerosolen und Salben Verwendung finden.
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Erfindungsgemäß enthält das Arzneimittel als pharmazeutisches Füllmittel
vorzugsweise Stärke. Der Wirkstoffgehalt in einer Tablette beträgt 0,1 bis 0,2 g.
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Dae Präparat wird peroral zu 1 bis 2 Tabletten pro Gabe (0,1 bis
0,2 g) 3mal täglich vor dem Essen verordnet. Die Behandlung von Rheumatismus und
Polyarthritis ist langwierig (mit ronatigen)und 1,5-monatigen Kuren). Die höchste
Tagesdosis beträgt 0,6 g.
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Die Kontraindikationen sur Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats
wurden nicht festgestellt.
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Die Herstellung der Arzneiformen des erfindungsgemäßen
Präparats
wird nach bekannten Verfahren verwirklicht.
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Der Wirkstoff des erfindungsgeiäßen Präparats - 2,2,2-Trichlor-1-(2-thiazolylamino)-äthanol-kann
nach folgendem Schema erhalten werden: Das trockene Gemisch fein vermahlenen 2-Aminothiazols
und Chloralhydrats, die in äquimolaren Mengen genommen werden, wird sorgfältig zerrieben
und bei einer Temperatur von 700c während 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmasse
wird mit mit Salzsäure angesäuerten Wasser verdünnt, um die nicht umgesetzten Ausgangsprodukte
auszuziehen. Das surückgebliebene wasserunlösliche Produkt wird aus einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol, Dichloräthan u. a.
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umkristallisiert.