DE2728321A1 - Neue phosphoramidate - Google Patents

Neue phosphoramidate

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DE2728321A1
DE2728321A1 DE19772728321 DE2728321A DE2728321A1 DE 2728321 A1 DE2728321 A1 DE 2728321A1 DE 19772728321 DE19772728321 DE 19772728321 DE 2728321 A DE2728321 A DE 2728321A DE 2728321 A1 DE2728321 A1 DE 2728321A1
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DE
Germany
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substituted
alkyl
carbon atoms
bis
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772728321
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English (en)
Inventor
William David Weir
Ernest Dieter Wieler
Martha Wolfersberger
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Rohm and Haas Co
Original Assignee
Rohm and Haas Co
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2487—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-C(=X) (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Phosphoramidate.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel
R1 R3
I 		X
ti 		R5
I 		Ϊ" OR6 \ R7 -P
HC - — N C —*-· N -- - P ti \ y
X» R
I OR6
(CH2 >„
ι
HC- -N C —— N —
I* R< Il
X
(D
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl, vorzugsweise (C1-C-)-Alkyl, Aralkyl mit bis zu 11 und vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen sowie (Cg-C^J-Aryl, vorzugsweise Phenyl, stehen,
g^
oder, wenn η O, 1 oder 2 ist, R und R zusammen mit der Alkylenkette, mit welcher sie verknüpft sind, unter BiI-
3 4 dung von Cyclohexylen verbunden sein können, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ferrocenmethyl, (C--C6)-Alkyl/ vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, substituiertes Alkyl, das insgesamt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Alkylgruppe eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen kann, die aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Nitro bestehen können, (C3-C6)-Alkenyl, vorzugsweise (C3-C4)-Alkenyl, Alkadienyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (C3-C6)-Alkinyl, (C9-C14)-Phenylalkinyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, vorzugsweise (C5-C7)-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cycloalkylalkyl mit insgesamt 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylalkyl mit insgesamt bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexenylmethyl, Aryl, beispielsweise mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl oder Naphthyl, Aralkyl oder Aralkenyl mit je-
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weils bis zu 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Benzyl, Phenäthyl, Naphthylmethyl oder Phenylallyl, jeweils gegebenenfalls substituiert, heterocyclisches Alkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 und vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält und'der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder aufweist, einschließlich bis zu 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder heterocyclisches Alkenyl, wobei die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder aufweist, einschließlich bis zu 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bestehen, bedeuten, R Wasserstoff, (C1-Cg)-Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, substituiertes Alkyl mit insgesamt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy und Nitro, (C3-Cg)-Alkenyl, vorzugsweise (C3-C4)-Alkenyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, vorzugsweise (C5-C7)-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cycloalkylalkyl mit insgesamt 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Benzyl oder Phenäthyl, gegebenenfalls substituiert, (Cg-C1Q)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert, oder heterocyclisches Alkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 und vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und der heterocyclische Ring 5 oder 6 Glieder enthält, einschließlich bis zu drei Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder heterocyclisches Alkenyl, wobei die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder aufweist, einschließlich bis zu 3 Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, darstellt, R für (C..-Cg)-Alkyl, vorzugsweise (C3-C4)-Alkyl, insbesondere
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Äthyl, (C2-Cg)-Alkoxyalkylf vorzugsweise (C2-C4)-Alkoxyalkyl, (C3-C4)-Halogenalkyl, vorzugsweise Halogenäthyl, sowie (Cg-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert, steht, R (C1-Cc)-AIkOXy, vorzugsweise (C2-C4)-Alkoxy und insbesondere Äthoxy, (C1-C5)-Alkylthio, vorzugsweise (C3-C4)-Alkylthio und insbesondere Isopropylthio oder n-Propylthio, (Cg-C.Q)-Aryloxy, vorzugsweise Phenoxy, gegebenenfalls substituiert, sowie (Cc-C1n)-Arylthio, vorzugsweise Phenylthio, gegebenenfalls substituiert, ist, X Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Schwefel, versinnbildlicht, X' für Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff, steht und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, unter der ersten Voraussetzung, daß dann, wenn R' Alkoxy und η Ο
12 3 4 ist, wenigstens einer der Substituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und wobei die zweite Voraussetzung gilt, daß die -(CH2)n-Gruppe mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C1-C4J-AIkOXy, Hydroxy oder (Cg-C10)-Aryl, insbesondere Phenyl. In den Rahmen der Erfindung fallen ferner pharmazeutisch verträgliche Metallsalze sowie Metallsalzkomplexe von Verbindungen der Formel (I).
Eine Unterklasse von Verbindungen der Formel (I), die besonders erwähnt seien, umfaßt solche Verbindungen, in denen R und R gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutungen besitzen:
(a) Wasserstoff,
(b) (C1-Cg)-AIkYl,
(c) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen sowie
(d) (Cg-C10)-Aryl oder, falls η 0, 1 oder 2 ist, R und R zusammen mit der Alkylenkette, mit der sie verknüpft sind, eine Cyclohexylengruppe bilden können, während
R und R , die gleich oder verschieden sind, aus
(a) Wasserstoff,
(b) (C,-C.)-Alkyl,
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(c) (C3-C6)-Alkenyl,
(d) (C3-C8) -Cycloalkyl,
(e) Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ,
(f) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ringsubstituiert mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus (C-,-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C^C^-Alkylthio, Di(Cj-C3)-alkylamino, Cyano, Nitro und Halogen, sowie
(g) heterocyclischen! (C ..-C4)-Alkyl, wobei der heterocyclische Ring 5 oder 6 Glieder enthält, einschließlich bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bestehen,
R5 für
(a) Wasserstoff,
(b) (C1-C6J-AIlCyI,
(c) (C3-C6)-Alkenyl,
(d) (C3-C8)-Cycloalkyl,
(e) Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ,
(f) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition von R für substituiertes Aralkyl,
(9) (C6 -C1Q)-Aryl, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition für R für substituiertes Aralkyl oder
(h) heterocyclisches (C..-C.)-Alkyl, wobei der heterocycli-
sehe Ring die im Zusammenhang mit R für heterocyclisches Alkyl angegebene Bedeutung besitzt, steht, R6
(a) (C1-C4)-Alkyl,
(b) (C2-Cg)-Alkoxyalkyl,
(c) (Cj-C4)-Halogenalkyl und
(d) (Cg-C10)-Aryl, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß R für substituiertes Aralkyl, ist,
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- 14 ,7
(a) (C1-C5J-AIkOXy,
(b) (C1-C5)-Alkylthio,
(c) (Cg-C10)-Aryloxy, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition von R für substituiertes Aralkyl, oder
(d) (Cg-C10)-Arylthio, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition von R für substituiertes Aralkyl, versinnbildlicht,
X Sauerstoff oder Schwefel ist,
S' Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, unter der ersten Voraussetzung, daß dann, wenn η 0 ist, wenigstens einer
12 3 4
der Substituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und wobei die zweite Voraussetzung gilt, daß dann, wenn η 1 oder mehr ist, die -(CH-) -Gruppe mit bis zu 2 (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie
pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder Metallsalzkomplexe einer Verbindung der Formel (IA) gemäß vorstehender Definition.
Die Metallsalze sind die Metallsalze, beispielsweise Alkalioder Erdalkalimetallsalze, der Verbindungen der Formel (I),
3 4 5 wobei wenigstens einer der Substituenten R , R und R für ein Wasserstoffatom steht. Bevorzugte Metallsalze sind Dinatriumsalze.
Die Metallsalzkomplexe gemäß vorliegender Erfindung können durch die folgende Formel wiedergegeben werden, die nur Erläuterungszwecken dient ,
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R1 R3 X R5 Χ· OR6 (II)
H C N C-N p{
^R7
(CH0) M(W)m' . (F
2 η . f-
OR6 H-C N C N P^
I4 " I 5 "XR7 - I
R X R — X m
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, X' und η die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, M ein Metallkation ist, das aus den Gruppen ΙΙΆ, IIIA, IB, IIB, VIIB sowie VIII des Periodischen Systems der Elemente ausgewählt sein kann, W ein Anion, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Carbonat, Bicarbonat, Hydroxid, Acetat, Oxalat, Maleat oder Citrat, darstellt, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, m' eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet und m" O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
Von den Metallsalzkomplexen der Formel (II) werden solche Komplexe bevorzugt, bei denen das Metallkation ein Obergangsmetall ist, beispielsweise Kupfer, Zink, Nickel, Kobalt, Zinn, Cadmium oder Mangan, oder ein Erdalkalimetall, wie Calcium oder Magnesium, und wobei das Anion aus Chlorid, Bromid, Nitrat, Sulfat oder Hydroxid besteht. Die bevorzugtesten Metallsalzkomplexe sind solche, bei denen das Metallkation aus Kupfer, Zink, Nickel, Kobalt, Zinn, Cadmium oder Mangan besteht.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen R für Hasserstoff steht, R (C2-C4)-Alkyl, vorzugsweise Äthyl, ist, R (C2-C^)-AIkOXy, vorzugsweise Äthoxy, oder (C-C4)-
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Alkylthio, vorzugsweise Isopropylthio oder n-Propylthio bedeutet, X Schwefel darstellt und X1 für Sauerstoff steht.
Die bevorzugtesten Verbindungen besitzen eine besonders ausgeprägte anthelmintische Aktivität und lassen sich durch die folgende Formel wiedergeben>
R8 R
I 		1 N 10 S — NH- 0 / OC2 5
I
HC N		 I
Jt		 •c -P
>		 R12
I - NH OC2H
(CJI2 π ρ R12
Hf 11 Il 0
1
(III)
8 9
worin R und R gleich oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C4J-AIkYl, vorzugsweise Methyl,
8 9
sowie Phenyl, oder, falls n1 O, 1 oder 2 ist, R und R zusammen mit der Alkylenkette, mit der sie verknüpft sind, eine Cyclohexylengruppe bilden können, R und R gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, Cycloalkyl mit insgesamt 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Phenäthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 und vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Chlor, Nitro sowie (C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder heterocyclisches Methyl, wobei der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder und ein einziges Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, vorzugsweise einer Thienylmethyl- oder Pyridylmethyl- oder Chinolylmethyl-Gruppe, ausgewählt sind,
R für Xthoxy oder (C3-C4)-Alkylthio, vorzugsweise Isopropylthio oder n-Propylthio, steht, und n' 0, 1 oder 2
1 2
ist, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn R für
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Äthoxy steht und η1 0 ist, R, R , R und R nicht alle Wasserstoff sind (vorzugsweise ist wenigstens einer der Substituenten R und R nicht Wasserstoff), sowie die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze und Metallsalzkomplexe davon.
Die vorstehend erwähnten substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aryloxy- sowie Arylthiosubstituenten enthalten einen oder mehrere gleich oder verschiedene Ringsubstituenten, ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, Di(C1-C3)-alkylamino. Cyano, Nitro und Halogen, insbesondere Chlor. Bis zu drei Substituenten werden bevorzugt und insbesondere bis zu zwei Substituenten gewählt.
Unter den Begriffen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Dialkylamino, Halogenalkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, heterocyclisches Alkyl oder dgl. sind sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen zu verstehen.
1 2 Repräsentative Substituenten R und R sind beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, sec.-Butyl, Hexyl, Benzyl, Phenäthyl, O(-Methylbenzyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl, Phenyl sowie Naphthyl.
Repräsentative Substituenten R und R sind beispielsweise Wasserstoff, Methyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl, 2-Methylpentyl, 2-Methyl-2-nitropropyl, Hexyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Bromäthyl, 5-Hydroxypentyl, Allyl, 3-(2-Furyl)allyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, Hexenyl, Cyclopentyl, Propargyl, 3-Phenylpropargyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclohexyläthyl, Cycloheptylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 4-Methyl-2-methylthiobenzyl, 2-Cyanobenzyl, 4-Brom-2-chlorbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, Phenyl, Methylphenäthyl, Phenäthyl, 3f-Methylbenzyl, 4-Nitrophenäthyl, Cinnaraoyl, 2-Naphthylmethyl, 3,5-Dichlornaphthylmethyl, Pyridyläthyl, Pyridylbutyl, Pyridylmethyl,
709881/095^
Ferrocenmethyl, Thiazolylmethyl, Pyrazolylmethyl, Thienylmethyl, Furfurylmethyl sowie Chinolylmethyl.
Repräsentative Substituenten R sind beispielsweise die im
3 4
Zusammenhang mit R und R beschriebenen, ferner weitere Substituenten, wie 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Cyanophenyl, Naphthyl sowie 4,5-Dichlornaphthyl.
Repräsentative Substituenten R sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Methoxyäthyl, Isopropoxymethyl, Butoxybutyl, Chloräthyl, Trichloräthyl, Phenyl, 4-Methyl-2r-.nitrophenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Cyano-4-methoxyphenyl, Naphthyl sowie 4-Methoxynaphthy1.
Repräsentative Substituenten R sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, sec.-Butoxy, Pentoxy, Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isobutylthio, sec.-Butylthio, Pentylthio, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy, 3,5-Dichlorphenoxy, Phenylthio, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxyphenylthio sowie Naphthylthio oder dgl.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden in den folgenden Zusammenstellungen A und B zusammengefaßt.
Zusammenstellung A
2,3-Bis-^3- (0,0-diäthylphosphory 1) thioureidq7butan,; 5,6-Bis-/3- (ο,Ο-diäthylphosphoryl) thioureido_7decan,
2,3-Bis-£3-i(O, O-diäthy lphosphoryl) thioureidq/1 , 4-diphenyl-
hexan,
2,3-Bis/3-(0,O-diäthylphosphory1)thioureido/1,4-diphenyl-
butan,
1,2-BiS-^- (O, O-diäthy lphosphory 1) thioureidq/cyclohexan, — (0 -äthyl-S-n-p/opylthiophosphoryl)thioureidq7~
7Öd8 1 /095i
cyclohexan,
1,2-Bis-/3- (CO-diäthylphosphoryDureido/cyclohexan, 1,2-Bis-/1- (O-äthyl-S-n-propylthiophosphoryl)thioureidq7~ 1-phenylpropan,
1,2-Bis-/3-(O-äthyl-0,S-n-propy1thiophosphory1)ureidq/äthan, 1,2-Bis-/1-n-buty1-3-(o,O-diäthylphosphoryl)ureido7äthan, 1,2-Bis-/"1 -allyl-3- (0,0-diäthy lphosphory 1) thioureidq7äthan, 1,2-Bis-/i-Cyclohexyl-3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidg7~ äthan,
1,4-Bis^i -dyclopentylmethyl-S-(0,O-diäthylphosphoryl)-thioureido_7butan,
1,2-Bis-^3-(0,O-diäthylphosphoryl)-1-(4-methoxybenzyl)thioureido7äthan,
2-/1 -Benzy 1-3- (0, O-diäthylphosphoryl) thioureido7-1 -/.3- (0,0-diäthy lphosphory 1) -1 -methyl thioureido_7äthan, 1,2-BXS-/3- (0, O-diäthylphosphoryl) -1 -naphthylraethylenthioureido7äthan,
1,2-Bis-/3-(0,O-diäthylphosphoryl)-i-furfurylthioureido^- äthan,
1,2-Bis-/3-(0,O-diäthylphosphoryl)-3-methylureido/äthan, 1,2-Bis-^3-(2-butenyl)-3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidq7-äthan,
1,2-BiS-ZS-CyClOhSXyI-S-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidojäthan,
1,2-Bis/3-cyclohexylmethyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)-thioureido7äthan,
1,2-Bis-/3-Benzyl-3-(O-methyl-S-n-propylthiophosphoryl)-thioureidq7äthan,
1,2-Bis- /3-Z3,4-dichlorphenäthy l7-3-/D-äthy1-s-(1-methyl)-propylthiophosphory],7thioureidoj· butan, 1,2-Bis-/3-/0-äthyl-S-methyläthylthiophosphorylZ-S-phenylthioureido}äthan,
1,2-Bis-i^3- (4-brom-2-chlorphenyl) -3- (0,0-diisopropy lphosphory 1) thioureido.7äthan,
1,2-8is-/3-(0,O-diäthylphosphoryl)-3-(3-pyridylmethyl)thioureidq7äthan,
709881/095Ö
1,2-Bis-£"1 -benzyl-3- (0 ,0-diäthylphosphoryl) -3-methylthio-
ureidq7äthan, 2,3-Bis-p-benzyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureido7-
propan,
1,2-Bis-/3-(0,O-di-n-butylphosphoryl) thioureido_/äthan, 1,2-Bis-/3- (0,0-diäthoxyäthylphosphoryi) thioureidq7äthan, 1 ,2-Bis-/3-(0,0-di-2-chloräthylphosphoryl)thioureidq7~ äthan,
2,3-Bis-/3- (0,0-diphenylphosphoryl) thioureidoj^butan,
1,2-Bis-/3-(O-phenyl-S-phenylphosphoryl)thioureido/äthan, 1,2-Bis-/3-(0,0,4-chlorphenylphosphoryl)thioureido7äthan, 1, 2-Bis-/3- (3 , 4-dichlorpheny])-3- (0 ,0-diäthylphosphoryl) -
thioureidq7äthan, 1,4-Bis-/3-(0,0-diäthy1thiophosphoryl)thioureido7äthan,
1,2-B1S-/3-(0-äthyl-S-n-propyldithiophosphoryl)thioureidq7~
äthan;
Zusammenstellung B
2,3-Bis-/!3- (0,0-diäthy lphosphoryl) thioureidq7~ 1 -phenylpropan, 1,2-BiS-^fI- (3-phenyl) propargyl-3- (0 ,0-diäthy lphosphoryl) -
thioureidoj'äthan,
1,2-Bis-ZTi - (2-methy 1-2-nitro) propy 1-3- (0 ,0-diäthylphosphoryl) -
thiour eido_7 äthan,
1,2-Bis-/1-(2-hydroxyäthyl)-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thio-
ureidq7äthan,
1,2-Bis-/1-(2-bromäthyl)-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureido7"
äthan,
1 ^-Bis-Z'i-phenyl-S-iOfO-diäthylphosphoryl) thioureido/-1,2-
diphenyläthan,
1,2-Bis/"1- (3 ,3-diphenyl) propy 1-3- (0 ,0-diäthylphosphoryl) -
thioureidp/athan,
1,3-Bis-/"i -benzyl-3- (0 ,0-diäthylphosphoryl) thioureido7-2-
me thylpropan,
1 ,S-Bis-/""!-benzyl-3- (0,0-diäthylphosphoryl) thioureidq7~2-
methoxypropan,
1,3-Bis-^i -benzyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureido^-2-
709881/0959
phenylpropan und
1,4-Bis-/*1-benzyl-3- (0,0-diäthylphosphoryl) thioureidq/2,3-
diphenylbutan.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von an sich bekannten Methoden zur Herstel lung von analogen Verbindungen. Vorzugsweise werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt, welches darin besteht, ein entsprechendes Diamin mit (A) einem entsprechenden Phosphorisocyanat oder Isothiocyanat oder (B) einem entsprechenden Halogen(thio)-carbonylphosphoramidat umzusetzen. Die erste dieser Reaktionen läßt sich wie folgt darstellen:
H1 H3 . R1 H3 X X1 nD6
ί I I I Il Η /0H
HC — IJII HC—H —CNHP
I H6Oi' I V
I H7 I OR6
HC—IH HC — N CNHP ^
Ip \h I2 Ik Il
rr R* ic ir χ χ'
worin R, R,R,R,R, R,X,X' und η die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Glym, Aceton, Acetonitril, Äthylacetat, Butylacetat, Diäthyläther oder Mischungen davon, bei Temperaturen zwischen ungefähr 15 und ungefähr 1200C und vorzugsweise ungefähr 25 bis ungefähr 45°C durchgeführt. Im allgemeinen beträgt das bevorzugte Molverhältnis des Diamins zu dem Isocyanat oder Isothiocyanat 1:2, ein Überschuß des Isocyanats oder Isothiocyanate kann jedoch verwendet werden. Das gewünschte Produkt kann aus der Reaktionsmischung auf herkömmliche Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion.
709881/0951
Die zweite Reaktion läßt sich wie folgt wiedergeben:
Rl nJ ■ i
I I
HC ΙΓί
...6 Λ Χ1 Χ
(CH2Jn +2 P-N-C-
HC NK
ΓΓ
rl R-^ X R X' λπ6
I IHt II /0R
HC N — C N -P^
.OR6
HC H — C —N —PC „
worin R , ΈΓ, R. , R , R , R , R , X, X* und η die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R vorzugsweise kein Wasserstoffatom ist.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Glym, Aceton, Acetonitril, Äthylacetat, Butylacetat, Diäthyläther oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von ungefähr 15 bis 1200C und vorzugsweise ungefähr 25 bis ungefähr 45°C durchgeführt. Ein Säureakzeptor, wie ein tertiäres Amin, kann als Abfänger bei dieser Herstellungsmethode eingesetzt werden. Repräsentative Säureakzeptoren sind Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin oder dgl. Im allgemeinen beträgt das bevorzugte Verhältnis des Diamins zu dem Phosphoramidat 1:2, ein Oberschuß des Phosphor-
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amidats kann jedoch verwendet werden. Das gewünschte Produkt kann aus der Reaktionsmischung auf herkömmliche Weise abgetrennt werden.
Herstellung der Diamxnreaktanten
Die Diamxnreaktanten können nach folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:
R I
1311
r R13
) CHN=C η ^14
υ G R13
R1-C-(CH?)n-C-R^2 H2NCHR14
\ NaDH1+ \MeOH
R.
13
f I
If4CH-MHCH (CH2) J1CKHHCH-H
2 H*
\ NaBH1+ \ MeOH
R13 R1
R2 R13
R14-CiDIHCH(CH0) CHNHCH-R14
rf. Π
III.
CHO + KH1+OAc
H-NHC
CH-N-CH-
709881/0969
CH-Nl-L
H2O
Ref. Chem. Der. 28, (1965)
CH-NII
■■2
13 14
In den vorstehenden Reaktionsschemata sind R und R der
artig, daß
13
14 ι τ 4
R-CH- = R° oder R
gemäß Definition der Formel (I).
CH=CH0 + ClSO0NCO
,— CH-CH0
I I
N-C-O
NaN.
k^— CH-CH,
HCl
ira
I
K IH
IUO
'CH-NH
CH-N-I0
Ref. Ann. 661, 111-11.7 (1963) :
Die folgende Tabelle I erläutert die nach einer oder mehreren der vorstehend angegebenen Methoden hergestellten Diamine, wobei die Diamine durch die folgende Formel wiedergegeben
werden.
R3 Rlf CH
I^-CHNH I
H^-Cif-NH I CH
R3 Rlf
709881/0939
CJ ο
3*
co
Cv
- 25 -
irv
Cv J-
CM CM
vO CU
CM CV
(U Sr*
CM !i-l O
CM C\i
αϊ
CJ
Ui-
CM
tr:
trt
x7
U I
709881/0959
ORIGINAL INSPECTED
Tabelle I (Fortsetzung)
R1
R1
Methode
Gesamtaus
beute, %
F. oder
(Kp./mm Hg) 0C
82
öl
O
CD
O OO
OO
> ">»
O
Γ"" co
2 cn
CO AM
TJ
ti
v-y~*iW2
— Ui ι — Ο 7*0 rl -
" V
i+O
öl
öl
o. 199° - 2OBV
CA im.
'öl
-CH=ca
öl
ro oo co
Tabelle I (Fortsetzung)
RJ
'si si si
Methode
Gesamtaus- F. oder beute, % (Kp./mm Hg) 0C
'"W3
I ■
17
° CH 0»
O (O cn CO
H '
63
-G
CH.
il
77
öl
öl
öl
öl
»j ι
R3-CH-R4 - H
IV
11
Kp.
72° 0.2
- 83e
OO CJ Ki
Tabelle I (Fortsetzung)
RJ
R' Methode Gesamtaus- F. oder beute, % (Kp./mn Hg)0C
(D CD 0»
-CHOH
2-Ferrocenmethyl öl
- 109c
NJ OO CJ K)
In der folgenden Tabelle II werden bekannte Diamine zusammengefaßt, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, wobei Hinweise auf die Literaturstellen angegeben sind, gemäß welchen sie hergestellt werden können. Die Diamine entsprechen der Formel:
R1CHNVIR3
I Y
R2-CU-NIIl^
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ORIGINAL INSPECTED
Tabelle II
R-
Literaturhinweis
CA 70:P II5879 f
CA 72:100187
O
co
OO
O OO
X
IGINA O
co
cn
— co
co
m
O
H
m
O
-CH.
•O
Γ.
CH2CH3
-CH(CHO.
-CH5C-NO9
I
CIL
CrLCK
-CJ-XK-OK
-CH2C-NO2
CH.,
gebunden
J. Chen. Son. (1962)
CA 72:128O'-+6y
CA 72:?£9762g
OJ O
Aust. J. Chea, (1963).21 2797-2800
Tabelle II (Fortsetzung)
„9
Literaturhinweis
oo CK-
«3
CK.
OCK
-CH2CM2OH -CH2CH2OH gebunden
-(CH2)2CH((j)2 -(CK2)2CH(<[)2 "
3 H
— CiU-
-CH2CH2Br
gebunden
CA 75:75902b
CA 75:P35O19v
CA 53:11392c
CA V-r:?1073l+i
J. Orr. Cher.. (1959) 3L-(6)
* · 1817-1621
CA 72:?lllW73n
J. Ke5. Chem. (1969) 12(21 1WJ
Die erfindungsgemäßen Metallsalze können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, daß ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid oder -hydrid einer Suspension des entsprechenden Phosphoramidats in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben wird, die Mischung solange gerührt wird, bis sie eine Lösung bildet, und dann die Lösung gefriergetrocknet oder unter Vakuum bei Zimmertemperatur konzentriert wird, worauf der Rückstand in einem Vakuumofen bei Zimmertemperatur getrocknet wird.
Die Metallsalzkomplexe werden durch Umsetzung eines Phosphoramidats gemäß vorliegender Erfindung oder eines Alkalimetallsalzes davon mit einem Metallkation, ausgewählt aus den Gruppen HA, HIA, IB, HB, VIIB oder VIII des Periodischen Systems der Elemente, in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium, Sammeln des gebildeten Niederschlags und Waschen und Trocknen des Niederschlags zur Gewinnung des Produktes hergestellt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsmaterialien sind, falls sie nicht beschrieben werden, bekannt oder lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen.
Beispiele für neue erfindungsgemäße Verbindungen sind in der weiter folgenden Tabelle III zusammen mit den Analysedaten angegeben. Die Herstellung der meisten Verbindungen in der Tabelle III wird nachfolgend in den Beispielen beschrieben. Die Verbindungen in der Tabelle III, deren Herstellung nicht in den folgenden Beispielen beschrieben wird, werden in einer Weise hergestellt, die der in den entsprechenden Arbeitsbeispielen beschriebenen ähnlich ist. In den folgenden Beispielen werden Verbindungsnummern angegeben, die den in der Tabelle III erwähnten entsprechen.
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Beispiel 1
1,2-Bis-/3-(O-äthyl-S-isopropylthiophosphoryl)-
thioureido7athan (Verbindung Nr. 1)
Zu 0,3 g (0,005 Mol) Äthylendiamin werden 2,3 g (0,01 Mol) O-Äthyl-S-isopropylthiophosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Die Mischung wird mit 5 ml Aceton versetzt, worauf man die Mischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von einigen Stunden stehen läßt. Die Suspension wird im Vakuum filtriert, worauf der Filterkuchen getrocknet wird. Dabei erhält man 0,8 g (31 %) des Produktes.
Beispiel 2
1,2-BXS-/1-benzyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl) -
thioureido_7äthan (Verbindung Nr. 2)
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,005 Mol) N,N'-Dibenzyläthylendiamin in 10 ml Aceton werden 2,0 g (0,01 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die gebildete Suspension läßt man bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von einigen Stunden stehen und filtriert sie. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 2,4 g (75 %) des Produktes.
Beispiel 3
1,2-Bis/1-benzyl-3-(O-äthyl-S-n-propylthiophosphory1)-thioureido7äthan (Verbindung Nr. 4)
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,005 Mol) Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin in 5 ml Aceton werden 2,25 g (0,01 Mol) Äthoxy-npropylthiophosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Reaktion bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 h stehen, worauf die gebildete Suspension im Vakuum filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,2 g (35 %) des Produktes.
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Beispiel 4
1,2-Bis/3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureidq7-
T,2-diphenyläthan (Verbindung Nr. 5)
Zu einer feinen Suspension von 2,1 g(0,01 Mol) 1,2-Diphenyläthylendiamin (Herstellung wird in "Berichte" 93, 2681 (1965) beschrieben) in 100 ml Acetonitril werden 4 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 45 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,1 g (18 %) des Produktes.
Beispiel 5
1,4-Bis/i-Benzy1-3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureido7~
butan (Verbindung Nr. 9)
Zu einer Lösung von 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd in 50 ml Methanol werden während einer Zeitspanne von 5 Minuten 8,8 g (0,1 Mol) 1,4-Diaminobutan (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und auf 150C abgekühlt. Der Lösung werden 7,6 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt (exotherme Reaktion unter beträchtlicher Schaumentwicklung). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und dann vorsichtig in 150 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 23,3 g (87 %) N,N'-Dibenzyl-1,4-diaminobutan in Form eines Öls.
Zu einer Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) N,N1-Dibenzyl-1,4-diaminobutan in 5 ml Aceton werden 1,95 g (0,01 Mol) 0,0-
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Diäthylphosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde stehen. Die gebildete Suspension wird mit 15 ml Aceton verdünnt und im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,1 g (64 %) des Produktes.
Beispiel 6
1,2-Bis-£3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidq7propan
(Verbindung Nr. 11)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat in 25 ml Aceton werden 0,7 g (0,01 Mol) 1,2-Diaminopropan (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird in Trockeneis abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene öl wird in Äthylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, in einer wäßrigen Base aufgelöst und mit Benzol gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Vakuumfiltration isoliert. Der Niederschlag wird getrocknet. Dabei erhält man 1,4 g (30 %) des Produktes.
Beispiel 7
1,2-Bis-/"1 -benzyl-3-ZÖ, O-diäthylphosphoryl) thioureidQ.7cyclohexan (Verbindung Nr. 12)
Zu einer Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd in 40 ml Methanol werden 5,7 g (0,005 Mol) 1,2-Diaminocyclohexan (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 6,4 g (44 %) 1,2-Bis-benzylidenaminocyclohexan.
Zu einer Suspension von 5 g (0,0172 Mol) des 1,2-Bis-benzylidenaminocyclohexans in 25 ml Methanol werden portionsweise
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1,31 g (0,0345 Mol) Natriumborhydrid bei 100C gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatür während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt und in einen Oberschuß Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 3,2 g (63 %) N,N1-Dibenzyl-1,2-diaminocyclohexan in Form eines Öls.
Zu einer Lösung von 1,47 g (0,005 Mol) des N,N'-Dibenzyl-1,2-diaminocyclohexans in 5 ml Aceton werden 1,95 g (0,01 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat (ejotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden stehen. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird«mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 0,5 g (14,7 %) des Produktes.
Beispiel 8
1,2-BisZi -cyclohexylmethyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)-
thioureido^äthan (Verbindung Nr. 13)
Zu einer Lösung von 22,4 g (0,2 Mol) Cyclohexancarboxaldehyd in 25 ml Methanol werden 6g (0,1 Mol) Äthylendiamin (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und auf 100C abgekühlt. Der Lösung werden portionsweise 7,6 g (0,2 Mol) Natriuraborhydrid (exotherme Reaktion unter beträchtlicher Schaumentwicklung) zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und in einen Überschuß Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 20,6 g (82 %) Ν,Ν1-Dicyclohexylmethyläthylendiamin in Form eines farblosen Öls.
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Zu einer Lösung von 1,26 g (0,005 Mol) des Ν,Ν'-Dicyclohexylmethyläthylendiamins in 5 ml Aceton werden 1,95 g (0,01 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden stehen. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,8g (56 %) des Produkts.
Beispiel 9
1,4-BXS-/3-(0,0-diäthylphosphoryl)-1-(3-pyridylmethyl)-
thioureido7butan (Verbindung Nr. 15)
Zu einer Lösung von 10,7 g (0,1 Mol) 3-Pyridincarboxaldehyd in 25 ml Methanol werden tropfenweise 4,4 g (0,05 Mol) 1,4-Diaminbutan (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und auf 100C abgekühlt. Der Lösung werden tropfenweise 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid (exotherme Reaktion unter beträchtlicher Schaumbildung) zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 9,7 g (72 %) N,N1-Di-(3-pyridylmethyl)-1,4-diaminobutan in Form eines UIs. Beim Stehenlassen kristallisiert das öl (F. 49 bis 55°C).
Zu einer Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) des N,N1-Di-(3-pyridylmethyl) -1,4-diaminobutans in 5 ml Aceton werden 1,95 g (0,01 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunden stehen, worauf die gebildete Suspension mit 20 ml Aceton verdünnt und im Vakuum filtriert wird. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,2 g (67 %) des Produktes.
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Beispiel 10
1,2-Bis-£3-(0,O-diäthylphosphoryl)-1-äthylthio-
ureido_7äthan (Verbindung Nr. 16)
Zu einer Lösung von 1,16 g (0,01 Mol) N,N1-Diäthyläthylendiamin in 5 ml Aceton werden 3,9 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Man läßt die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden stehen. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,5 g (50 %) des Produktes.
Beispiel 11
1,2-Bis-^3-(0,0-diäthylphosphoryl)-1-(4-nitrobenzy1)thio-
ureido7äthan (Verbindung Nr. 17)
Zu einer Suspension von 15,1 g (0,1 Mol) 4-Nitrobenzaldehyd in 50 ml Methanol werden 3,0 g (0,05 Mol) Äthylendiamin gegeben. Zur Erleichterung des Rührens wird Methanol der gebildeten dicken Suspension zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird zur Gewinnung von 15,6 g (96 %) Bis-4-nitrobenzyliden-1,2-diaminoäthan. (F. 116 bis 2000C) getrocknet.
Zu einer Suspension von 9,8 g (0,03 Mol) des N,N'-Bis-4-nitrobenzyliden-1,2-diaminoäthans in 50 ml Methanol werden portionsweise 2,3 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid (Schäumen) gegeben. Die Suspension wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und im Vakuum filtriert. Das Filtrat wird in einen Überschuß Wasser gegossen. Die Suspension wird im Vakuum filtriert. Dabei erhält irtan 2,6 g (26 %) N,N'-Bis-4-nitrobenzyl-1,2-diaminoäthan.
Zu einer Lösung von 2,6 g (0,079 Mol) des N,N'-Bis-4-nitrobenzyl-1,2-diaminoäthans in 25 ml Aceton werden 3,1 g (0,158 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die
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gebildete Suspension wird mit 25 ml Aceton verdünnt und im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 3,1 g (34 %) des Produktes.
Beispiel 12
Zinkchloridkomplex von 1,2-Bis-^i-benzyl-3-(0,0-diäthyl-
phosphoryl)thioureido/äthan (Verbindung Nr. 19)
Zu einer Suspension von 1,26 g (0,002 Mol) 1,2 benzyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureido/äthan in 20 ml entionisiertem Wasser werden 0,32 g (0,004 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Der gebildeten Suspension werden 0,272 g (0,002 Mol) Zinkchlorid, gelöst in 10 ml Wasser, zugesetzt. Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und im Vakuum filtriert, der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,0 g (72 %) des Produktes.
Beispiel 13
1,2-Bis£i-(2-butenyl)-3-(diäthylphosphoryl)-thioureido7äthan (Verbindung Nr. 20)
Zu einer gerührten Lösung von 6,0 g (0,0357 Mol) 1,2-Bis-(2-butenylamino)äthan in 25 ml Acetonitril werden 14,0 g (0,0714 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,3 g (12 %) 1,2-Bis-Zl-(2-butenyl)-3-(diäthylphosphoryl)thioureidojäthan (F. 133 bis 135°C).
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Beispiel 14 1,2-Bis-/3-diäthylphosphoryl-1-(3-chinolylmethyl)-
thioureido7äthan (Verbindung Nr. 21)
Zu einer Lösung von 2,2 g (0,0064 Mol) 1,2-Bis-(3-chino-IylmethylmethyI)äthan in 2 5 ml Aceton werden 3,2 g (0,016 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die Reaktanten werden gründlich vermischt. Es erfolgt eine milde exotherme Reaktion. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von einigen Stunden stehen gelassen und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,1 g (23 %) 1,2-Bis-£3-diäthylphosphoryl-1-(3-chinolylmethyl)thioureidq7äthan, F. 147 bis 1490C.
Beispiel 15
1, 2-Bis-/"i-Cinnamyl-3- (diäthylphosphoryl) thio-
ureido7äthan (Verbindung Nr. 22)
Zu einer Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 1,2-Bis-(cinnamylamino)äthan in 25 ml Aceton werden 4,0 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Es erfolgt eine milde exotherme Reaktion. Die Reaktanten werden gründlich vermischt. Man läßt die Mischung über Nacht stehen und filtriert sie dann. Der Feststoff wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,7 g (25 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-/i-cinnamyl-3-(diäthylphosphoryl)-thioureidq7äthan, F. 138 bis 1400C.
Beispiel 16
1,2-Bis-/3-diäthylphosphoryl-1-(2,4-hexadienyl)-
thioureido7äthan (Verbindung Nr. 23)
Zu einer Lösung von 0,9 g (0,0041 Mol) 1,2-Bis-(2,4-hexadienylamino)äthan in 5 ml Aceton werden 1,6 g (0,0082 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Die Reagentien werden gründlich vermischt und dann über Nacht stehen gelassen. Der Fest-
^* 1/0959
stoff wird durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 0,5 g (20 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-/3-diäthylphosphoryl-1-(2,4-hexadieny1)thioureidq7~ äthan, F. 128 bis 129°C.
Beispiel 17
1-,(3-Diäthylphosphoryl thioureido) -2-(3-diäthylphosphoryl-i-methyl) thioureido)'äthan (Verbindung Nr. 24)
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat in 10 ml Aceton werden 0,4 g (0,005 Mol) N-Methyläthylendiamin gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von einigen Stunden gerührt und dann mit Hexan verdünnt. Der gebildete klebrige Niederschlag wird mit Hexan und Äther gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,3 g (13 %ige Ausbeute) 1-(3-Diäthylphosphorylthioureido)-2-(3-diäthylphosphory1-1-methyl)thioureido)-äthan, F. 129 bis 1300C.
Beispiel 18
1,2-Bis-.(1-benzyl-3-diäthylphosphoryl thioureido) propan
(Verbindung Nr. 25)
Zu einer gerührten Lösung von 5 g (0,02 Mol) 1,2-Bis-(benzylamino)propan in 25 ml Aceton werden 8,0 g (0,04 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 1/2 Stunde gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 4,2 g (33 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-(1-benzyl-3-diäthylphosphorylthioureido)propan, F. bis T25°C;
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Beispiel 19 1,2-Bis-(3-diäthylphosphoryl-i-phenylthioureido)äthan
(Verbindung Nr. 26)
Zu einer gerührten Lösung von 4,0 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat in 5 ml Aceton werden 2,1 g (0,1 Mol) Dianilinoäthan gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser plus soviel 50 %igem Natriumhydroxid versetzt, daß eine stark basische Lösung erhalten wird. Die Mischung wird mit 2wei 75 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete klebrige Niederschlag wird aus einer Mischung aus Hexan, Äther und Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man 0,1 g (1,6 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-(3-diäthylphosphoryl-1-phenylthioureido)-äthan, F. 107 bis 1090C, Zersetzung.
Beispiel 20
1,2-Bis- d-Cyclohexenylinethyl-S-diäthylphosphorylthioureido) -
äthan (Verbindung Nr. 27)
Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 1,2-Bis-(3-cyclohexylmethylamino)äthan in 25 ml Aceton werden 4,0 g (0,02 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird warm und innerhalb von 3 Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,3 g (35 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-(1-cyclohexenylmethyl-3-diäthylphosphorylthioureido)äthan, F. 144 bis 1450C.
Beispiel 21
1,2-Bis-£1 - (2-buty 1) ^-diäthylphosphorylthioureidq/äthan
(Verbindung Nr. 28)
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Zu einer gerührten Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) 1,2-Bis-(2-butylamino)äthan in 25 ml Aceton werden 7,8 g (0,04 Mol) 0,O-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Rühren wird fortgesetzt. Nach 1,5 Stunden beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Das Rühren wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden forgesetzt, worauf der Feststoff durch Filtration gesammelt wird. Man erhält 1,7 g (15 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-/V(2-butyl)-3-diäthylphosphorylthioureido/äthan, F. 119 bis 1200C.
Beispiel 22
1,3-Bis-(i-benzyl-3-diäthylphosphorylthioureido)-2-hydroxy-
propan (Verbindung Nr. 29)
Zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (0,008 Mol) 1,3-Bisbenzylamino-3-hydroxypropan in 25 ml Aceton werden 3,0 g (0,016 Mol) 0,0-Diäthylphosphorylisothiocyanat gegeben. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird wiederholt mit Äther und Hexan gewaschen. Dabei erhält man 3,0 g (56,7 %ige Ausbeute) 1,3-Bis-(1-benzyl-3-diäthy1-phosphorylthxQureido)-2-hydroxypropan, F. 60 bis 65°C.
Beispiel 23
1,4-Bis-^3-(Ö, 0-diäthylphosphoryl) thioureido/butan (Verbindung Nr. 30)
Zu einer Lösung von 0,88 g (0,01 Mol) 1,4-Diaminobutan in 20 ml Aceton werden 3,9 g (0,02 Mol) 0,O-Diäthylphosphorylisothiocyanat (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,4 g (50 %ige Ausbeute) 1, 4-Bis-£5-(),O-diäthylphosphoryl)thioureidq7butan, F. 155 bis 157°C, Zersetzung. -«.«.«.
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Beispiel 24
Dinatriumsalz-inonohydrati von 1,2-Bis-/i-methyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureido7äthan (Verbindung Nr. 31)
Zu einer Suspension von 9,57 g (0,02 Mol) 1,2-Bis-/3-(0,0-diäthylphosphoryl) thioureido_7äthan in 75 ml entionisiertem Wasser, abgekühlt auf 5°C, werden unter einer Stickstoffabschirmung 1,65 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid-Pellets (97,1 % A.I.) gegeben. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei 50C gerührt. Die gebildete Lösung wird gefriergetrocknet. Dabei erhält man 7,1 g (66 %ige Ausbeute) des Dinatriumsalz-monohydrats von 1,2-Bis-/i -methyl-3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidq/äthan, F. 85 bis 1100C.
Beispiel 25
1,2-Bis-/1-(2-ferrocen)methyl-3-(0,0-diäthy1-phosphoryl)thioureido7äthan (Verbindung Nr. 32)
Stufe A - N,N'-Bis-(2-ferrocen)methyl-1,2-diaminoäthan
Zu einer Lösung von 8,56 g (0,04 Mol) Ferrocencarboxaldehyd in 50 ml Methanol werden 1,2 g (0,02 ml) Äthylendiamin (leicht exotherme Reaktion bei 23 bis 270C) gegeben. Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Der gekühlten Suspension werden tropfenweise 1,52 g (0,04 Mol) Natriumborhydrid (leichtes Schäumen) zugesetzt. Die gebildete feine Suspension wird bei 100C während einer Zeitspanne von 1 Stunde 'und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Suspension wird in 1 1 Wasser gegossen. Die ölsuspension wird mit 300 ml Methylendichlorid extrahiert. Der organische Teil wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 5,8 g (63 %) N,N·-Bis-(2-ferrocen)methyl-1,2-diaminoäthan, F. 104 bis 1090C.
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Stufe B - 1f2-Bis-^i-(2-ferrocen)methyl-3-(0/0-diäthylphosphoryl)thioureido7äthan
Einer feinteiligen Suspension von 4,59 g (0,01 ml) Ν,Ν1-Bis-(2-ferrocen)methyl-1,2-diaminoMthan in 125 ml Aceton werden 3,9 g (0,02 ml) 0,0-Diätnylphosphorylisothiocyanat (leicht exotherme Reaktion) gegeben. Die gebildete Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt. Die gebildete dicke Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 3,6 g (42 %ige Ausbeute) 1,2-Bis-£i-(2-ferrocen)methyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureidq7äthan.
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Tabelle III
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-SC3-H7-IsO 153-140 . 55-24 6.56 10.87 12.06 24.2g ^Ί (52.92) (6.55) (10.97) (12.51) (25-11
HpC- S O -CHp-O> -CC0H, 153-159' 49-51 6.45 3.97 9.73 10.6l
2I 2 \^ . 5 (49.51) (6.40) (8.83)· (9.32 (10.17
107-103 29.80 6.04 II.58 12.69 26.89 (29.86) (5-86) (11.61) (12.85) (26.57
.120
Tabelle III fVartsetzung) Verbindung v
Mr. ±
XL Xl Κ
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r.rc)
c 173-179
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Analyse, berechnet (gefunden)—-ν.;r
47.86 5-93 9-22 10.05 :il30: (47.82) (6.03) (9.30) (10.27) (U£4':
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H2C-
H2C-K2C-
H2C-
H0C-
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0 -C OC2Hc
149-152 52.19 6.76 9.13 10.56
(52.17) (6.74) (9.3c) (10.35) ■(-■-)
40.66 4.70 7-53 8.23 8.32 (40.63) (4.73) (7.29) (8..Ο6). (8.34
S * -OH2-P
134-135 41.10 5.66 ' 8.71 9.64 19.65 (40.79) (5.52) (8.37) (9.63) (ιέ.95
CIL5-/"5) -OC0H^ 134-136.5 51-05 6.73 8.51 9.40 ^Λ~ 2 ° (50.91) (6.69) (3.-3S) (9.c3) (-
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbin- ®
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OO
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O
m
-OC2H,149-150 33.61 6.52 12.06 13.33 7.^B (33Ö1) (6.42) (11.30) (13.23)
-OC2H. IJO-I3I 35-14 6.74 11.71 12.95 3 Zers· (35-14) (6.7?) (H.',Ο) (12.93
10 «2?" s ° -CK2CH2"v) -°C2H5 123-129 51-04 6.-75 3.51 9-40 (9%
,. L v_/ Zers> (50.76) (6.72) (3.23) (9.17)
11 H^C-CH- S 0 H -03^.149-150.33-61. .6-52. .12.06. 13-33 (13-36)
H2- ZerS·
52.62 6.77 8.18 9.Ο5 (--)
zers. (52.67) (6.33) ' (3.0*) (3.77)
H2C- S 0 -CH2/") -OC2H. 142 4.8.59 S.I6 8.72 o.64 (--)
Ι' 3 2ers· (48.39) (7.94) (3.96) (o.64)
s ° -W-τ -OCoH^ 130-131 35.14 6.74 11.71 12.95 (—)
15 -1^f- s ° "CH2-O -0C2H5 12-12δ 47.26·· 6.41 12.72 9-33 (--)
L ^ 5 zers· (^6.73) (6.^9) (12.60) (3.83)
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ORIGINAL INSPECTED
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung Analyse, berechnet (gefunden)
Nr. y__ IL r Rl! R16 f; ,(0C) chn
«o
O		 24 I
CH2-		 S 0 CHCIIg
CD
OD 		CH3 H
OD 25 I P S 0
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ι D
28 CH2- \
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I
CH2-		 I 2
' CH3
25 CH2- S 0 -CH2CH= -OC2H- 123-129 47.19 7.23 9.18 10.14 10·5»0'
Cir _ CHCH= D (47.47) (7-5I) (9.21) (9.22) (11.10
-OC2H I29-I5O ' 33.61 6.52 12.06 Ί5.54 ,15.30
5 (55.72) (6.63) (12.05) (13.53) (1^:1E
-OC2H 123-125 50.29 6.53 8.69 9.61 9-9V-:
5 . (50.00) (6.60) (8.66) (9.52) (llJ-a
-OC2H 107-109 47.83 6.02 9.30 ■ — --x
^ (43.18) (6.02) (9.30) (-) (")
27 CH2- S 0 -CK2^ y) -oSpH,- 144-145 U8.89 7.57 8.77 9.70 "12"A
" " (7.56) (8.73) (9.6W) C9.97
-OC2H5 119-120 42.69n 7.83 9.95 11.01 ,ηΛ?
D (42.39) (7.99) (9.77) ( - ) ( - > co
Tabelle III ((Portsetzung)
Verbindung Nr.
29
yll,
CH0-HOCH
ο <o »30 oo
CH2-
Il s
f S
γ»
.15
O 31 Dinatriumsalz der Verbindung 14 ■ co on
•32 CHp- S 0 2-Ferro-
I d cenraethyl
Oilp— -·■■
.16
F.,
155-157 Zers.
85-T10
u 12O_122| 5
Analyse, berechnet (gefunden)
35-1^
(35·9β)
(;>0.80)
48.12
(*8.58)
^9.08 6Λ1 8Λ8
(^9.58) (16.5t) (8.19)
9.38 (9
.38 9.71J .20) (8.60] (8.24}
6.7^ 11.71 (5.6Ο) (12.68)
12 a
,5'ΪΊ, 10·37 11.46 (5.80) (10.53) (ΙΙ.23)
5.94
6.6Ο (oils)
7 --50 (6!83)
CX) Ca)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Metallsalze
sowie Metallsalzkomplexe, nachfolgend aus Einfachheitsgründen als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet,
sind sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch als
Anthelmintika wirksam. Sie sind besonders wirksam gegenüber Maden- als auch Bandwürmern.
Bestimmte Verbindungen eignen sich ferner als Insektizide, Akarazide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Herbizide und/oder als phytopathogene Fungizide.
Anthelmintische Testmethode;
Die zur Durchführung des Screen-Programms durchgeführten Parasiten sind Syphacia obvelata und Aspicularia tetraptera (Madenwürmer), Hymenolepis nana (Zwergbandwürmer), Nematospiroides dubius (Trichostrongyloide), Ascaris suum (Askaride) und Schistosoma mansoni (Saugwurm). Die Wirtstiere
sind Mäuse.
Es werden folgende Infektionen mit Parasiten und Testmethoden durchgeführt: Vier Wochen vor dem Beginn des Tests werden die Mäuse intraperitoneal mit 100 bis 150 Schwanzlarven (unfertige S. mansoni-Larven) gespritzt. Eine Woche vor dem Test werden die Mäuse einer natürlichen Infektion von Madenwürmern ausgesetzt· Eine Diät aus den Testverbindungen, die homogen in vermahlenem Fleisch (Lab-Blox) verteilt ist, wird hergestellt und in Futterbehälter gegeben, aus denen sich die Mäuse ad libitum während einer Zeitspanne von 13 Tagen ernähren können. Ein Tag nach dem Verabreichen der Diät an die Mäuse werden sie mit Bandwurmeiern und Trichostrongyloidlarben (Hakenwurm) durch orale Intubation in den Esophagus (Magensonde) infiziert. Am sechsten Tag nach dem Testdatum werden sie mit Akarideiern durch eine Magensonde infiziert. Am elften, zwölften und dreizehnten Tag nach Verabreichung der Testdiät wird an die Mäuse durch eine Magensonde eine 0,2 ml orale Dosis
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verabreicht, welche die zu testende Verbindung enthält, ferner halbprozentige Suspensionen von Methylcellulose in Wasser einmal täglich während einer Zeitspanne von 3 Tagen. Der Test wird am 14. Tag beendet. Die Mäuse werden getötet. Die Wirksamkeit der Testverbindungen, aufgezeichnet als Prozentsatz der Verminderung, wird aus Ergebnissen bestimmt, die auf Vergleichen von Infektionen von behandelten experimentellen Gruppen (4 Mäuse pro Gruppe) und nicht behandelten Vergleichsgruppen basieren.
Die Verbindungen lassen sich leicht zu einer Vielzahl von geeigneten pharmazeutischen Dosierungsformen formulieren, beispielsweise zu großen Pillen, Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Flüssigkeiten, Suspensionen, Pasten und Gelen. Die Dosierungsformen werden unter Einsatz pharmazeutisch verträglicher Träger und bekannter Methoden der Formulierung und Herstellung hergestellt. Auf dem Verterinärgebiet können derartige Formulierungen in dem Tierfutter verabreicht werden.
Anthelmintische Medikamente in Einheitsdosierungsform enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Es handelt sich um Medikamente in Form von diskreten Portionen, von denen jede eine Eiriheitsdosis oder ein Vielfaches oder einen Bruchteil einer Einheitsdosis der Wirkstoffe enthält. Derartige Portionen können beispielsweise in zusammenhängender Form vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Dragees, sie können auch in eingehüllter oder eingeschlossener Form vorliegen, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise in Form von löslichen Kapseln.
Repräsentative feste Träger, die leicht verfügbar sind und für pharmazeutisch verträgliche Einheitsdosierungsformulierungen geeignet sind, sind beispielsweise Maisstärke, pulverisierte Lactose, pulverisierter Rohrzucker, Talk, Stearin-
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säure, Magnesiumstearat, feinteiliger Bentonit oder dgl. Der Wirkstoff kann mit einem Träger in wechselnden Mengen von beispielsweise ungefähr 0,001 Gew.-% in Tierfutter bis ungefähr 90 oder 95 % oder mehr in Pillen oder Kapseln vermischt werden. In der letzteren Form kann man mehr Träger verwenden als notwendig ist, um die Teilchen des Wirkstoffs miteinander zu verbinden.
Die Verbindungen lassen sich mit Tierfuttermitteln in einer solchen Weise vermischen, daß keine Zersetzung eintritt.
Im allgemeinen können die Verbindungen zu stabilen Pulvern oder Granulaten zum Einmischen in eine bestimmte Nahrungsmittelmenge für eine einmalige Fütterung oder zum Einmengen in Futter für einen Tag formuliert werden, ohne daß dabei der therapeutische Wirkungsgrad beeinträchtigt wird. Zur Herstellung von vorbereiteten und gelagerten Futtermitteln oder Futtermittelvormischungen ist es empfehlenswert, eine körnige Formulierung zum Schutz sowie zum Schützen des Wirkstoffs zu überziehen.
Ein fester Verdünnungsmittelträger braucht keine homogene Einheit zu bilden, es kann sich vielmehr um eine Mischung aus verschiedenen Verdünnungsträgern handeln. Darüber hinaus können Formulierungen mit einem festen Träger kleine Mengen an Hilfsmitteln enthalten, beispielsweise Wasser, Alkohole, Proteinlösungen und -suspensionen, genießbare öle, Zuckerlösungen, sowie organische Hilfsmittel, wie Propylenglykole, Sorbit, Glycerin, Diäthylcarbonat oder dgl.
Ferner kann man flüssige Formulierungen verwenden. Repräsentative Beispiele für derartige flüssige Formulierungen sind wäßrige (einschließlich isotoner Salzlösungen) Suspensionen, öllösungen sowie Suspensionen, ferner Öl-inWasser-Emulsionen. Wäßrige Suspensionen werden dadurch
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erhalten, daß der Wirkstoff in Wasser verteilt wird, das vorzugsweise ein geeignetes grenzflächenaktives Dispergiermittel enthält, beispielsweise ein kationisches, anionisches oder nichtionisches grenzflächenaktives Mittel.
Repräsentative geeignete oberflächenaktive Mittel sind Polyoxyalkylenderivate von Fettalkoholen sowie Sorbitanester, ferner Glycerin- und Sorbitanester von Fettsäuren. Verschiedene Dispergier- oder Suspendiermittel können ebenfalls zugemengt werden. Repräsentative Dispergier- oder Suspendiermittel sind synthetische und natürliche Gums, Traganth, Acacia, Alginate, Dextran, Gelatine, Natriuracarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dgl. Die Mengen des Wirkstoffs in den wäßrigen Suspensionen gemäß vorliegender Erfindung kann von ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gew.-% oder darüber schwanken.
öllösungen werden in der Weise hergestellt, daß der Wirkstoff und ein öl, beispielsweise ein genießbares öl, wie Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, modifiziertes Sojabohnenöl oder Sesamöl, vermischt werden. Gewöhnlich ist die Löslichkeit in öl begrenzt, ölsuspensionen können durch Vermischen einer weiteren feinteiligen Verbindung in dem öl hergestellt werden.
Öl-in-Wasser-Emulsionen werden durch Vermischen und Dispergieren einer öllösung oder -suspension des Wirkstoffs in Wasser hergestellt, vorzugsweise unter Einsatz von grenzflächenaktiven Mitteln und Dispergier- oder Suspendiermitteln, wie sie vorstehend erwähnt wurden.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Formulierungen an Tiere zur Einstellung von therapeutischen oder prophylaktischen Gehalten des Wirkstoffes verabreicht. Die genaue Konzentration der verabreichten Verbindung kann von zahlreichen Faktoren abhängen, beispielsweise dem Typ des behandelten Tiers, seinem Alter, Gewicht und seiner Toleranz, der
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Verabreichungszeit sowie dem Typ und der Anzahl der vorhandenen Würmer. Die Dosierungsraten können von ungefähr 1 mg bis ungefähr 800 mg/kg Körpergewicht schwanken. Ein bevorzugter Bereich der Dosierungsraten schwankt von ungefähr 5 mg bis ungefähr 400 mg/kg Körpergewicht. Insbesondere ist bei einer Verwendung gegen Spezies von sowohl Maden- als auch Bandwürmern die Verabreichung eines Wirkstoffs in einer Menge zwischen ungefähr 12 und ungefähr 100 mg/kg empfehlenswert. Falls nur eine Verwendung gegenüber Bandwürmern vorgesehen ist, kann die effektive Dosis etwas niedriger sein und beispielsweise ungefähr 3 bis ungefähr 50 mg/kg betragen.
Die Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung, die für die Verabreichung ausgewählt wird, ist in vielen Fällen nicht kritisch. Man kann eine große Menge einer Formulierung verabreichen, die eine relativ geringe Konzentration aufweist, und die gleiche therapeutische oder prophylaktische Dosierung wie im Falle einer relativ kleinen Menge einer relativ konzentrierteren Formulierung erzielen. Häufiger ergeben kleine Dosierungen Ergebnisse, die denen im Falle einer Verabreichung einer großen Dosis vergleichbar sind. Einheitsdosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung können von weniger als 1 mg bis ungefähr 500 g des Wirkstoffs pro Einheit schwanken.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen festen Einheitsdosierungsformen, einschließlich Pellets und Granulaten, überzogen werden, um eine zeitlich festgelegte Freisetzung in dem Verdauungssystem der Tiere zu erzielen. Derartige laminierte oder enterisch überzogene Formen werden in der Weise erzeugt, daß in entsprechender Weise Pillen mit einer polymeren Säure oder einer Mischung aus einer polymeren Säure mit Shellak, Cetylalkohol, Celluloseacetat oder einem Styrol/ Maleinsäure-Copolymeren überzogen werden.
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Die folgenden Formulierungen I und II sind geeignete Formulierungen für Tabletten bzw. Kautabletten.
Formulierung I
Es wird eine Tablette mit folgender Zusammensetzung formuliert:
Wirkstoff 220 mg
Lactose 53,23 mg
Magnesiumaluminiumsilikatgel 2,24 mg
Stärke 13,13 mg
Calciumstearat 0,65 mg
Mikrokristalline Cellulose 35,75 mg
insgesamt 325 mg
Eine Granulierung, die Wasser durch Verwendung von Magnesiumaluminiumsilikat und Stärke in Form von Pasten enthält, wird unter Bildung von flachen, doppelt oder vierfach gekerbten und nicht überzogenen Tabletten mit einer Härte von 6 bis 9 S.C.A. tablettiert. Die entsprechende Anzahl (und der entsprechende Bruchteil) der Tabletten wird an das Wirtstier verabreicht.
Formulierung II
Eine andere Formulierung in Form einer freßbaren Kautablette wird hergestellt. Jede Kautablette enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff 110 mg
getrocknetes Fischmehl 1027 mg
getrocknetes Leberpulver, Rind 1027 mg
Sojabohnenölmehl 97 mg
Rohrzucker 239 mg
insgesamt 2500 mg
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Die genaue Konzentration der in den Zubereitungen einzusetzenden Verbindungen kann variieren, vorausgesetzt, daß eine ausreichende Menge der Zubereitung von dem Tier aufgenommen wird, um die erforderliche Dosierung des Wirkstoffs zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zum Abtöten und zur Bekämpfung von Wurminfektionen, beispielsweise durch Band- oder Madenwürmer, in nichtmenschlichen Wirtstieren, wie Schafen, Rindern, Pferden, Schweinen, Vögeln, Hunden, Katzen und Fischen.
Die Verbindungen können als einziges Anthelmintikum eingesetzt werden, sie können auch zusammen mit anderen Anthelmintika verwendet werden. Entsprechende Dosierungsformen, die eine Vielzahl von anthelmintisch wirksamen Verbindungen enthalten, fallen daher ebenfalls in den Rahmen der ErfinH-dung.
Die Verbindungen der Formel I sind von besonderer Eignung zur Bekämpfung einer Wurminfektion in nichtmenschlichen Wirtstieren, die von den Menschen gewöhnlich aus Erwerbsgründen in industriellem Maßstabe gehalten werden. Erwähnt seien beispielsweise (a) Tiere zum Schlachten zur Lieferung von Nahrungsmittel für Menschen (oder ihre Jungen) oder zur Lieferung von anderen Produkten für eine menschliche Verwendung, wie beispielsweise Häute, Pelze und Wolle, oder (b) Tiere für kommerzielle Brützwecke zur Erzeugung von Tieren für eine menschliche Verwendung, beispielsweise zur Nahrungsmittelproduktion, zum Treiben von Sport, für experimentelle Zwecke zugunsten des Menschen oder zum Aufziehen von Tieren, die menschlichen Erwerbszwecken dienen.
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Claims (17)

MÜLLER-BORIS · DEUiEi. · SCHÖN · HEIlTEL DR. WOLFGANG MUaER-BORc (PATENTANWAUTVON 1*27-1975) DF». PAUL· DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPU-CHSM. WERNER HERTEU DlPU-PHVS. S/R 14-148 Rohm and Haas Company, Independence Mall West, Philadelphia, Pa. 19105, USA Neue Phosphoramidate Pa tentansprüche
1.!Verbindung der Formel
13 5
R1 R-* X Rb X·
I I " I
HC N C-N P
I \
(CH_)
HC N C N ρ /
2 14 1S \ ns7
R R X RD χ« OR
700881/0959
S StCKOJIi;:.- s,« · St KIIERTSTH. l - LOSTFACH SS0720 · ΙϊΛΗΚΙ,· λγι/ΙΙΙΙΟΙ'ΛΈ.--2"Sl^ (OSJ> i7 40i..-. · TT.LKX .·!-·„· ti'-j.-.
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl, Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen sowie (C.-C1q)-Aryl stehen oder, wenn η 0, 1 oder
1 y
2 ist, R und R miteinander zusammen mit der Alkylenkette, mit welcher sie verknüpft sind, eine Cyclohexylengruppe bilden können, R3 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C^"Cg)-Alkyl, substituiertes Alkyl, das insgesamt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Alkylgruppe 1 oder mehrere der gleichen oder verschiedenen Substituenten enthält, die aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy und Nitro ausgewählt werden, (C3-Cg)-Alkenyl, Alkadienyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (C3-Cg)-Alkinyl, (cq~c-|4)~ Phenylalkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylalkyl mit insgesamt bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Ferrocenmethyl, Aryl mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl oder Aralkenyl mit jeweils bis zu 11 Kohlenstoffatomen und jeweils gegebenenfalls ringsubstituiert mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3J-AIkOXy, (C1-C3)-Alkylthio, Di(C1-C3)-alkylamino, Cyano, Nitro und Halogen, oder heterocyclisches (C1-C4J-AIkYl oder heterocyclisches (C3-Cg)-Alkenyl, wobei jeweils der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder aufweist, die bis zu drei gleiche oder verschiedene Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bedeuten, R Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl, (C1-Cg)-AIkYl, das gemäß der im Zusammenhang mit R für substituiertes Alkyl angegebenen Definition substituiert ist, (C3-Cg)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder (Cg-C10)-Aryl, jeweils gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition im Zusammenhang von R für substituiertes Aralkyl, sowie heterocyclisches (C1-C4)-Alkyl oder heterocyclisches (C3-Cg)-Alkenyl, wobei jeweils der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder enthält, die bis zu drei gleiche oder verschiedene Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, darstellt, R6 (C1-Cg)
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(C0-C0)-Alkoxyalkyl, (C0-C.)-Halogenalkyl oder (Cc-C1_)-Aryl ist, das gegebenenfalls ringsubstituiert ist wie im Zusammenhang mit R für substituiertes Aralkyl angegeben ist, R7 für (C .j-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio oder (Cg-C10)-Aryloxy oder (Cg-C10)-Arylthio steht, jeweils gegebenenfalls ringsubstituiert wie im Zusammenhang mit R für substituiertes Aralkyl angegeben ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, X1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, unter der ersten Voraussetzung, daß dann, wenn R Alkoxy ist und η 0 bedeutet, wenigstens einer der Sub-
12 3 4
stituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und wobei die zweite Voraussetzung gilt, daß dann, wenn η 1 oder mehr ist, die - (CH0) ^Gruppe mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl, (C.-C.)-Alkoxy, Hydroxy sowie (Cg-C10)-Aryl, sowie pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder Metallsalzkomplexe einer Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I.
2. Verbindung der Formel
HC
R' I
Il
X"
(CH.)
i2n
HC
OR
OR
(IA)
N -
i«
,2
worin R' und R" gleich oder verschieden sind und für
(a) Wasserstoff,
(b) (C1-Cg)-AIkYl,
(c) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen sowie
(d) (C,-C,n)-Aryl stehen, oder dann, wenn η O, 1 oder
1 1 2
2 ist, R und R zusammen mit der Alkylenkette,
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mit der sie verknüpft sind, eine Cyclohexylen-
gruppe bilden können,
3 4
R und R gleich oder verschieden sind, und für
(a) Wasserstoff,
(b) (C1-Cg)-AIkYl,
(c) (C3-C6)-Alkenyl,
(d) (C3-C8)-Cycloalkyl,
(e) Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(f) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ringsubstituiert mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus (C1-C3J-AIkYl, (C1-C3J-AIkOXy, (Cj-C3)-Alkylthio, Di(C1-C3)-alkylamino, Cyano,
Nitro und Halogen, und
(g) heterocyclisches (C.-C^)"-Alkyl stehen, wobei der heterocyclische Ring 5 oder 6 Glieder enthält, einschließlich bis zu drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
R5 für
(a) Wasserstoff,
(b) (C1-Cg)-AIkYl,
(c) (C3-C6)-Alkenyl,
(d) (C3-C8)-Cycloalkyl,
(e) Cycloalkylalkyl mit insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(f) Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der im Zusammenhang mit R für substituiertes Aralkyl angegebenen Definitiony
(g) (Cg-C10)-Aryl, gegebenenfalls ringsubstituiert wie im Zusammenhang mit R für substituiertes Aralkyl angegeben und
(h) heterocyclisches (C1-C4J-AIkYl steht, wobei der heterocyclische Ring die im Zusammenhang von R für heterocyclisches Alkyl angegebene Bedeu-
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R6 für
tung besitzt.
(a) (C ^C4)-Alkyl,
(b) (C2-C8)-Alkoxyalkyl,
(c) (C3-C4)-Halogenalkyl und
(d) (Cc-C.Λ)-Aryl steht, gegebenenfalls ringsubsti-
DlU _
R7 für
tuiert wie im Zusammenhang mit R für substituiertes Aralkyl angegeben,
(a) (C1-C5J-AIkOXy,
(b) (C1-C5)-Alkylthio,
(c) (C6-C1Q)-Aryloxy, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition für R für substituiertes Aralkyl, und
(d) (Cg-C10)-Arylthio, gegebenenfalls ringsubstituiert gemäß der Definition von R für substituiertes Aralkyl, steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
XI Sauerstoff oder Schwefel ist, und
η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, wobei die erste Voraussetzung gilt, daß dann, wenn η 0 ist, wenigstens
12 3 4 einer der Substituenten R , R , R und R eine andere
Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wobei ferner die zweite Voraussetzung gilt, daß dann, wenn η 1 oder mehr ist, die - (CH2) n-Gruppe mit bis zu zwei(c -C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie
pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder Metallsalzkomplexe einer Verbindung der Formel (IA) gemäß vorstehender Definition.
3. Verbindung der folgenden Formel oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallsalz oder ein Metallsalzkomplex davon
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R8 R10 S — NH 0 OC2H5 I I • 1 Il HC N - C P \R12 I (CH.) NH OC2H5 I2r HC N - C P \R12 A» i« Il
S Il
0 oder verschieden s: 8 9
worin R und R alei ch
Wasserstoff, (C1-C-J-AlKyI oder Phenyl stehen, oder
8 9 dann, wenn n' 0, 1 oder 2 bedeutet, R und R zusammen mit der Alkylenkette, mit welcher sie verknüpft sind, unter Bildung einer Cyclohexylengruppe verbunden sein können, R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cycloalkylalkyl mit insgesamt 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenäthyl stehen, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy sowie heterocyclischen! Methyl, wobei der heterocyclische Ring 5 bis 12 Glieder und ein einziges Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, R12 Äthoxy oder (C3-C4)-Alkylthio bedeutet, und n1 0, 1 oder 2 ist, wobei die erste Voraussetzung gilt,
-ι ο
daß dann, wenn R für Äthoxy steht und n1 O ist, we-
8 9 10 11
nigstens einer"der Substituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und wobei die zweite Voraussetzung gilt, daß dann, wenn n1 1 oder 2 bedeutet, die Gruppe -(CH2)n~ mit 1 oder 2 (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann.
4. Verbindung gemäß der in Anspruch 3 definierten Formel
(oder ein Metallsalz oder ein Metallsalzkomplex davon), dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn in der Formel des Anspruchs 3 R für Äthoxy steht und n1 0 ist, R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung der gemäß Anspruch 3 angegebenen Formel (oder ein Metallsalz oder ein Metallsalzkomplex davon), dadurch
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gekennzeichnet, daß dann, wenn in der Formel gemäß Anspruch 3 einer oder beide der Substituenten R und R für heterocyclisches Methyl stehen, der heterocyclische Ring 5 oder 6 Glieder enthält.
6. Verbindung (einschließlich der Metallsalze und Metallsalzkomplexe davon) gemäß Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch
8 9
gekennzeichnet, daß R und R gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl ausgewählt
8 9 sind oder dann, wenn η 0 ist, R und R zusammen mit der Alkylengruppe, mit der sie verknüpft sind, unter Bildung einer Cyclohexylengruppe verbunden sein können, R und R gleich sind und aus Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyclohexy!methyl sowie Benzyl oder Phenäthyl bestehen, wobei jeder der zuletzt genannten beiden Gruppen gegebenenfalls mit Chlor, Nitro, Methoxy, Thienylmethyl, Pyridylmethyl oder Chinolylmethyl substituiert ist, und R1
thio steht.
12
ist, und R für Äthoxy, Isopropylthio oder n-Propyl-
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,2-Bis-^l-benzyl-3-(0,O-diäthylphosphoryl)thioureidoJ7äthan besteht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,4-Bis-/"ϊ-benzyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureidq7butan besteht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,2-Bis-/i-benzyl-3-(Ο,Ο-diäthylphosphoryl)thioureido7cyclohexan besteht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,2-Bis-/^-methyl-3-(0,0-diäthylphosphoryl)thioureidg7äthan besteht.
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11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,2-Bis-^i-(2-thienyl)-3-(0,0-diäthylphosphoryl)-thioureido/äthan besteht.
12. Anthelmintische Zubereitung für eine orale Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung (einschließlich der Metallsalze und Metallsalzkomplexe davon) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie an einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine an sich bekannte Methode zur Herstellung analoger Verbindungen angewendet wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Diamin mit (A) einem entsprechenden Phosphorisocyanat oder Phosphor!sothiocyanat oder (B) einem entsprechenden Halogen(thio)carbonylphosphoramxdat zur Umsetzung gebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur zwischen 15 und 12O0C 1 Mol eines Diamins der Formel R1 R3
I I
HC NH
(CH.)
I 2n
HC — NH
12 3 4
worin R , R , R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit wenigstens 2 Mol eines Isocyanate oder Isothiocyanats der Formel
709881/098·
R6O X'
P-N=C=X
worin R , R , X und X' die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur zwischen 15 und 1200C 1 Mol eines Diamins der Formel,
R1 R3 I I
HC NH I
. ι ι
."3Vn J HC NH :
& ι«;
12 3 4
worin R , R , R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit wenigstens 2 Mol eines Chlorcarbonyl- oder Chlorthiocarbonylphosphoramidats der
Formel
R6 X« X
■\ ρ N — C — Cl
worin R , R , R , X und X1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16 zur Herstellung eines Metallsalzes oder Metallsalzkomplexes,
dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer entsprechenden Metallverbindung zur Gewinnung des gewünschten Metallsalzes oder Metallsalzkomplexes zur Umsetzung gebracht wird.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0668854B1 (de) * 1992-11-13 1999-10-13 L'oreal Verwendung von n-arylmethylen ethylendiamintriacetate, n-arylmethylen iminodiacetat oder n,n'-diarylmethylen ethylendiamindiacetat gegen oxidativen stress

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0668854B1 (de) * 1992-11-13 1999-10-13 L'oreal Verwendung von n-arylmethylen ethylendiamintriacetate, n-arylmethylen iminodiacetat oder n,n'-diarylmethylen ethylendiamindiacetat gegen oxidativen stress

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DK282877A (da) 1977-12-26
JPS5323928A (en) 1978-03-06
SE7707198L (sv) 1977-12-26
NL7707127A (nl) 1977-12-28

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